第27章 降血脂藥

第二十七章調(diào)血脂藥與

抗動(dòng)脈粥樣硬化藥

AntiatherosclerosicsDrugs動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是心腦血管疾病的主要病理學(xué)基礎(chǔ)，防治動(dòng)脈粥樣硬化則是防治心腦血管病的重要措施高血脂、高血壓、吸煙等內(nèi)皮損傷Pt聚集、血栓形成血漿成分通透性增加單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞激活平滑肌細(xì)胞移行增生淋巴循環(huán)泡沫細(xì)胞脂蛋白變性HDL異常纖維肌性內(nèi)膜增生粥樣硬化灶動(dòng)脈狹窄、阻塞、痙攣冠心病、腦梗死【AS的發(fā)病機(jī)制】動(dòng)脈粥樣硬化的臨床后果心絞痛心肌梗死缺血性心肌病猝死冠心病CHD腦血管病CVA外周血管病PAD卒中短暫性腦缺血發(fā)作TIA間歇性跛行PeripheralArterialDisease

動(dòng)脈粥樣硬化的臨床后果

血脂

膽固醇（Ch）三酰甘油（TG）磷脂（PL）游離脂肪酸（FFA）膽固醇酯（CE）游離膽固醇（FC）

總膽固醇（TC）血脂是血漿或血清所含脂類的總稱

脂蛋白（LP）血脂與載脂蛋白結(jié)合形成脂蛋白進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝乳糜微粒（CM）：轉(zhuǎn)運(yùn)外源性TG及TC極低密度脂蛋白（VLDL）：轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性TG和TC低密度脂蛋白（LDL）：將肝內(nèi)合成的內(nèi)源性TC轉(zhuǎn)運(yùn)到肝外組織高密度脂蛋白（HDL）：參與TC的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)血漿中VLDL、LDL、IDL的濃度高出正?；騂DL濃度低于正常，膽固醇沉積在動(dòng)脈壁導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，增加心血管事件和死亡率高脂血癥分類（WHO）類別血漿中脂蛋白膽固醇甘油三酯動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率ⅠCM↑

↑↑↑無少見Ⅱa型LDL↑

↑

很高常見Ⅱb型LDL+VLDL↑

↑

↑↑高度常見ⅢIDL↑

↑

↑↑中度不常見ⅣVLDL↑↑中度常見ⅤCM+VLDL↑↑↑↑無少見

按病因分型原發(fā)性高脂血癥：與環(huán)境及遺傳有關(guān)繼發(fā)性高脂血癥：繼發(fā)于其他疾病所致的代謝紊亂（糖尿病、腎病綜合征等）

臨床簡(jiǎn)單分為四型1、高膽固醇血癥：血清TC水平

2、混合性高脂血癥：血清TC與TG水平均

3、高甘油三酯血癥：血清TG水平

4、低高密度脂蛋白血癥：血清HDL-C水平

凡能使LDL、VLDL、TC、TG降低，或使HDL升高的藥物，都有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，統(tǒng)稱為調(diào)節(jié)血脂藥一、調(diào)血脂藥

（一）他汀類（statins）---HMG-CoA還原酶抑制劑一、降低TC和LDL的藥物

洛伐他汀（lovastatin，美降脂）普伐他?。╬ravastatin，普拉固）辛伐他汀（simvastatin，舒降脂）氟伐他汀（fluvastatin，來適可）新型的治療高膽固醇血癥藥物乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMG-CoA甲羥戊酸鯊烯HMG-CoA還原酶膽固醇STATINS【他汀類】1、降低血漿膽固醇：是目前最強(qiáng)的降膽固醇藥

抑制HMG－CoA還原酶

肝內(nèi)膽固醇合成

（肝合成膽固醇的限速酶）

刺激LDL的肝攝取LDL、VLDL，可使HDL一C上升

2、非降脂作用：

藥理作用

恢復(fù)內(nèi)皮功能維持平滑肌功能

抗炎作用減少血栓形成LDL-C下降乳糜微粒和VLDL殘粒,IDL,LDL-C減少非降脂作用恢復(fù)內(nèi)皮功能維持平滑肌功能

抗炎作用減少血栓形成內(nèi)腔脂質(zhì)核心巨噬細(xì)胞平滑肌細(xì)胞

他汀藥物臨床益處的可能機(jī)制他汀類藥物脂核外膜外膜脂核他汀類穩(wěn)定斑塊他汀類治療臨床用途調(diào)節(jié)血脂：原發(fā)性高膽固醇血癥（Ⅱ、Ⅲ型）雜合子家族性高膽固醇血癥、糖尿病性和腎性高脂血癥的首選腎病綜合癥：預(yù)防心腦血管急性事件：不良反應(yīng)肝臟和肌肉的毒性血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和肌酸磷酸激酶升高

活動(dòng)性肝病，肝功能不全者禁用西立伐他汀和橫紋肌溶解美國(guó)FDA：“...已收到美國(guó)人中31例死亡報(bào)道，均由應(yīng)用拜斯亭?相關(guān)的嚴(yán)重橫紋肌溶解引起，其中12例同時(shí)應(yīng)用了吉非羅齊。...”歐洲EMEA*：“...在全球范圍內(nèi)應(yīng)用拜斯亭?的患者中有480例報(bào)道一種有時(shí)可致命的骨骼肌不良反應(yīng)稱為橫紋肌溶解...”考來烯胺（cholestyramine，消膽胺）考來替泊（colestipol，降膽寧）

均為陰離子交換樹脂，統(tǒng)稱為膽汁酸結(jié)合樹脂，不溶于水，不易被消化酶破壞

（二）膽汁酸結(jié)合樹脂

顯著降低血漿TC和LDL一C濃度輕度增高HDL濃度

藥理作用作用機(jī)制阻斷膽汁酸肝腸循環(huán)

膽汁酸返回肝臟刺激肝膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸

肝中膽固醇

促使肝細(xì)胞表面LDL受體

血漿LDL-C、TC下降HMG－CoA還原酶繼發(fā)性活性

肝中膽固醇合成

適用于膽固醇升高的Ⅱa、Ⅱb型，雜合子家族性高膽固醇血癥對(duì)純合子家族性高脂血癥無效

不良反應(yīng)

臨床用途本品可妨礙噻嗪類、香豆素類、洋地黃類藥物吸收，應(yīng)避免同時(shí)內(nèi)服本品有令人不愉快的氣味，常致惡心、腹脹、便秘等胃腸癥狀（三）?；o酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制藥

作用機(jī)制：

抑制ACAT

阻斷細(xì)胞內(nèi)ChCE外源性Ch吸收

阻止Ch在肝內(nèi)形成VLDL和外周組織CE蓄積

有利于Ch逆向轉(zhuǎn)化組織和血漿Ch

甲亞油酰胺(melinamide)用于Ⅱ型高脂血癥

（一）貝特類

最早應(yīng)用是氯貝丁酯（安妥明），不良反應(yīng)多而嚴(yán)重新的苯氧酸類藥效強(qiáng)且毒性低

二、降低TG及VLDL的藥物吉非貝齊（gemfibro，諾衡）苯扎貝特（bezafibrate，必降脂）非諾貝特（fenofibrate，力平脂）環(huán)丙貝特（ciprofibrat）1、降低血漿TG、VLDL、IDL含量

主要是激活脂蛋白脂肪酶2、升高HDL：此作用是降低VLDL的結(jié)果3、抗血小板聚集、抗凝血和降低血漿