藥理學(xué) 35腎上腺皮質(zhì)激素類藥

陳冰冰

第三十五章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物腎上腺皮質(zhì)激素

（adrenocorticalhormones）是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱，屬甾體類化合物。鹽皮質(zhì)激素：

（球狀帶）

醛固酮(aldosterone）去氧皮質(zhì)酮

糖皮質(zhì)激素：

（束狀帶）

氫化可的松（hydrocortisone)

可的松（cortisone）

性激素：

（網(wǎng)狀帶）

腎上腺皮質(zhì)激素分類

甾核C3酮基,C4-5雙鍵,C20羰基是保持生理功能所必需

糖皮質(zhì)激素：C17-OH，C11=O或-OH

鹽皮質(zhì)激素：C17無(wú)-OH

C11無(wú)=O或有O與C18相連【構(gòu)效關(guān)系】

人工合成的皮質(zhì)激素：

①C1=C2(潑尼松，潑尼松龍)，或C6引入-CH3（6

甲基潑尼松）抗炎作用↑，水鹽代謝作用↓

②C9-F，C16-CH3(地塞米松)或C16-OH(曲安西龍)，抗炎作用↑↑,水鹽代謝作用↓↓

概況糖皮質(zhì)激素作用廣泛，隨劑量不同發(fā)生變化生理情況：主要影響正常的物質(zhì)代謝應(yīng)激狀態(tài)：機(jī)體產(chǎn)生大量糖皮質(zhì)激素允許作用

副反應(yīng)：T藥理劑量：抗感染、抗過(guò)敏、免疫抑制濫用：副作用大第一節(jié)糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoids,GCs)【體內(nèi)過(guò)程】吸收：口服、注射均可吸收分布：全身分布，肝中含量最高消除：主要在肝中代謝，大部分與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，與未結(jié)合部分一起由尿排出肝、腎功能不全者,t?↑，甲亢，肝滅活↑，t?↓?？傻乃?/p>

和潑尼松需在肝轉(zhuǎn)化成氫化可的松

和潑尼松龍才有活性第一節(jié)糖皮質(zhì)激素

(Glucocorticoids,GCs)根據(jù)糖皮質(zhì)激素t?的長(zhǎng)短分為：

短效：t?90分鐘，如氫化可的松

中效：t?>200分鐘,潑尼松、潑尼松龍

長(zhǎng)效：t?>300分鐘，地塞米松、倍他米松

一、糖皮質(zhì)激素類藥

(Glucocorticoids,GCs)【藥理作用和機(jī)制】

1.對(duì)代謝的影響

相當(dāng)于腎上腺皮質(zhì)日分泌量的GCs（生理劑量）所起的作用，主要影響物質(zhì)代謝過(guò)程。

⑴糖代謝

增加肝、肌糖原含量并升高血糖。

機(jī)制：①促進(jìn)糖原異生;②減慢葡萄糖分解為CO2;③減少葡萄糖的攝取和利用;④允許作用：增強(qiáng)胰高血糖素作用

⑵蛋白質(zhì)代謝

促進(jìn)分解；抑制合成；導(dǎo)致

“負(fù)氮平衡”。

--出現(xiàn)肌肉消瘦，骨質(zhì)疏松，皮膚變薄，淋巴組織萎縮

⑶脂肪代謝：升高血膽固醇

激活四肢皮下脂酶，脂肪重新分布于面、頸和軀干部。1.對(duì)代謝的影響⑷核酸代謝：對(duì)各種代謝的影響是通過(guò)核酸代謝實(shí)現(xiàn)的。

⑸水鹽代謝

弱醛固酮（ADS）樣作用，潴鈉排鉀；

利尿；-水中毒

引起低血鈣、低血磷。

⑹雄激素樣作用：

痤瘡、多毛等。1.對(duì)代謝的影響⒉允許作用:(permissiveaction)

對(duì)有些組織細(xì)胞無(wú)直接活性，但可促進(jìn)其他激素的效應(yīng)，稱允許作用。

例如:

增強(qiáng)兒茶酚胺的血管收縮作用，增強(qiáng)胰高血糖素的血糖升高作用等。

⒊抗炎作用抗炎特點(diǎn):

強(qiáng)大；各種炎癥；各個(gè)時(shí)期利:炎癥早期：緩解紅、腫、熱、痛等癥狀炎癥后期：抑制肉芽組織，防止粘連及瘢痕，減輕后遺癥弊：降低機(jī)體防御功能，致感染擴(kuò)散，阻礙創(chuàng)口愈合抗炎機(jī)制：基因效應(yīng)（基本機(jī)制）GRα,β

GRα—

Hsp90（胞漿、無(wú)活性）

GCs

↘

↘Hsp90（可重新利用）

GCs—GR

（活化型）進(jìn)入胞核－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－與靶基因啟動(dòng)子（promoter）序列的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（GRE）結(jié)合，或與負(fù)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（nGRE）結(jié)合。

mRNA轉(zhuǎn)錄↑或↓,

↓影響介質(zhì)蛋白合成

（細(xì)胞因子，炎癥介質(zhì)及一氧化氮合酶）抗炎機(jī)制基因效應(yīng)：(l)對(duì)炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響:

①誘導(dǎo)脂皮素1(lipocortin1)的生成;介質(zhì)→→PG和白三烯減少↓②抑制誘導(dǎo)型NO合酶和COX-2等的表達(dá).酶(2)對(duì)細(xì)胞因子及粘附分子的影響:因子抑制IL-1、IL-2、IL-6、IL-8及粘附分子的合成(3)促進(jìn)炎性細(xì)胞凋亡:收縮血管、穩(wěn)定溶酶體膜、抑炎細(xì)胞聚集和吞噬快速效應(yīng):與ACTH之間的負(fù)反饋機(jī)制;大劑量激素的抗過(guò)敏。主要包括非基因的受體介導(dǎo)效應(yīng)和生化效應(yīng)兩類。4.免疫抑制與抗過(guò)敏作用

（1）免疫抑制

抑制免疫反應(yīng)多個(gè)環(huán)節(jié):

1)抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理

2)破壞淋巴細(xì)胞3)小劑量時(shí)抑制細(xì)胞免疫

4)大劑量時(shí)抑制體液免疫5)抑制炎癥反應(yīng)

抑制免疫的機(jī)制:

①誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞DNA降解

②影響淋巴細(xì)胞的物質(zhì)代謝

③誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡

④抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-KB活性

（2）抗過(guò)敏作用：

能減少過(guò)敏介質(zhì)的產(chǎn)生，因而減輕過(guò)敏性癥狀5.抗休克作用

超大劑量GCs用于各種休克,尤感染中毒性休克

機(jī)制：三抗+強(qiáng)心+改善微循環(huán)

(1)抗炎，抗過(guò)敏是抗休克的基礎(chǔ)

(2)舒張痙攣血管，增強(qiáng)心肌收縮力

(3)穩(wěn)定溶酶體，減少心肌抑制因子(MDF)的形成

(4)提高對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力，但不中和外毒素

6.其他(1)退熱作用：用于嚴(yán)重的中毒型感染，不可濫用(2)血液與造血系統(tǒng)：三多

1)紅細(xì)胞、血紅蛋白含量增加

2)大劑量GCs使血小板含量增加

3)中性粒細(xì)胞含量增加，但降低其功能二少1)大劑量外源性GCs使淋巴細(xì)胞含量減少2)嗜酸，嗜堿細(xì)胞含量減少（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：

減少γ-GABA濃度，增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，出現(xiàn)欣快、激動(dòng)、失眠等。

偶可誘發(fā)精神失常。

（4）骨骼：大劑量長(zhǎng)期應(yīng)用可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，尤其是脊椎骨，甚至發(fā)生壓縮性骨折、楔形及魚(yú)骨樣畸形。抑制成骨細(xì)胞活力，減少骨膠原合成，促進(jìn)膠原和骨基質(zhì)分解，骨質(zhì)形成發(fā)生障礙。6.其他6.其他

（5）心血管:Cushing綜合征和高血壓

增加血管壁腎上腺受體的表達(dá)

（6）消化系統(tǒng)：活動(dòng)性潰瘍不能用

胃酸、胃蛋白酶分泌增加

胃粘膜粘液分泌減少，上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)換率減低

胃粘膜自我保護(hù)與修復(fù)能力減弱

利：提高食欲，促進(jìn)消化

弊：誘發(fā)、加重潰瘍，潰瘍出血、穿孔

【臨床應(yīng)用】

1.嚴(yán)重感染及炎癥

（1）嚴(yán)重急性感染如：中毒性菌痢、爆發(fā)性流腦、中毒性肺炎、重癥傷寒、敗血癥等。對(duì)嚴(yán)重感染治療應(yīng)遵循的用藥原則：

①與足量有效的抗感染藥物合用。②早期應(yīng)用、足量、短療程。③病毒、真菌性炎癥不用。1.嚴(yán)重感染及炎癥

（2）防止某些炎癥后遺癥：角膜潰瘍禁用

GCs減少炎性滲出,防止組織過(guò)度破壞,抑制粘連及瘢痕形成如：

腦炎、結(jié)核性腦膜炎、心包炎、風(fēng)濕性心瓣膜炎，損傷性關(guān)節(jié)炎以及燒傷后疤痕攣縮等。

眼科炎癥如：虹膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜炎、視神經(jīng)炎等非特異性炎癥。

2.自身免疫性和過(guò)敏性疾病

（1）自身免疫性疾病風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、自身免疫性貧血和腎病綜合征。（2）過(guò)敏性疾病蕁麻疹、枯草熱、血清病、血管神經(jīng)性水腫、過(guò)敏性鼻炎、支氣管哮喘，GCs可作為輔助用藥。（3）異體組織、器官移植足量長(zhǎng)期應(yīng)用后，抑制對(duì)移植組織器官的排斥反應(yīng)。

3.抗休克治療

適用于各種病因引起的休克，在與針對(duì)休克病因的治療措施聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，能幫助病人度過(guò)危險(xiǎn)期。1）感染中毒性休克多選用，在有效抗菌藥物治療下，及早、短時(shí)間突擊使用大劑量GCs療效好。2）過(guò)敏性休克次選，可與首選藥腎上腺素合用。3）心源性、低血容量性休克，一般對(duì)因?qū)ΠY治療后，可用。4.血液病

再生障礙性貧血、溶血性貧血、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、紫癜、急性淋巴細(xì)胞性白血病等。

5.局部應(yīng)用

對(duì)接觸性皮炎，濕疹、牛皮癬、眼前部炎癥等有效，不宜用于真菌感染。

6.替代療法(1)慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全原發(fā)性：腎上腺次全切除術(shù)后及腎上腺感染性、自身免疫性或出血?jiǎng)?chuàng)傷等疾病之后。繼發(fā)性：多為垂體病變引起。(2)急性腎上腺皮質(zhì)功能不全（腎上腺危象）

【不良反應(yīng)】

1.長(zhǎng)期大量應(yīng)用不良反應(yīng)（1）類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合癥滿月臉，水牛背，向心性肥胖（脂代謝及分布異常）皮膚變薄、肌肉萎縮痤瘡、多毛浮腫，低血鉀，高血壓等高血糖，糖尿處理：停藥后可自行消退，必要時(shí)對(duì)癥處理，降壓，降糖，補(bǔ)鉀，低鹽高蛋白等。

1.長(zhǎng)期大劑量用藥后的不良反應(yīng)

(2)誘發(fā)或加重感染

GCs抑制機(jī)體防御功能,長(zhǎng)期應(yīng)用?？烧T發(fā)感染,或使?jié)撛诓≡顢U(kuò)散，尤其在機(jī)體抵抗力下降時(shí)。

(3)消化系統(tǒng)并發(fā)癥

可誘發(fā)或加劇胃、十二指腸潰瘍，甚至消化道出血或穿孔（胃酸、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃粘液分泌，降低胃腸粘膜的抵抗力）。

（4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥引發(fā)高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化。（5）骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩、股骨頭缺血壞死（膽固醇增加，血脂阻塞骨終末動(dòng)脈）等（6）糖尿病