環(huán)境毒理學03-3 環(huán)境污染物在體內的生物轉運和生物轉化

環(huán)境毒理學

整理ppt第三章污染物在生物體內的生物轉運和生物轉化整理ppt污染物生物轉運生物轉化代謝動力學生物膜的結構和功能化學物質通過生物膜的方式化學物的排泄吸收污染物分布生物轉化的反應機理生物轉化的復雜性影響生物轉化的因素基本概念一室模型整理ppt第一節(jié)生物轉運生物膜的結構和功能生物膜是細胞或細胞器與周圍環(huán)境分隔的一層半滲透性薄膜。結構：由類脂質雙分子層和蛋白質組成。各種蛋白質嵌在類脂層內或附在膜表面。功能：1）保持細胞和細胞器內部理化性質的穩(wěn)定；

2）選擇性地允許或不允許某些物質通過，以便吸收和排出一些物質；

3）生物膜上的酶類還對化學物質的生物轉化過程起催化作用；

4）傳遞信息。整理ppt二.化學物質通過生物膜的方式

被動轉運特殊轉運簡單擴散吞噬和胞飲濾過作用被動轉運易化擴散化學物質通過生物膜的方式整理ppt被動轉運（生物膜對物質的轉運不起主動作用）簡單擴散（simplediffusion） 擴散過程過程中，膜兩側的化學物質從高濃度向低濃度擴散，化學物質不與膜起反應，不消耗能量。

整理ppt影響因素：1）膜兩側毒物的濃度梯度。

R=K·[A·(c1-c2)/D]式中R為擴散速率，K為常數，A為膜面積，c-c為膜內、膜外濃度，D為膜厚度。2）毒物在脂質中的溶解度，以脂/水分配系數表示。脂/水分配系數越大就越易通過細胞膜。但由于毒物在生物體內的擴散除需要通過脂相外還要通過水相，因而如果一種毒物如果在水中的溶解度極低，其簡單擴散過程也會受影響。整理ppt3）化學物質的解離度和體液的pH質。①解離狀態(tài)毒物在脂質中溶解度低，不易通過細胞膜；非解離狀態(tài)在脂質中溶解度高，易通過細胞膜擴散。

②體液pH質下降時，弱酸性物質的解離度降低，以不帶電的分子存在，脂溶性強，易通過細胞膜擴散；體液pH質上升時，弱堿性性物質的解離度降低，易通過細胞膜擴散；4）毒物與蛋白質的親和力，以及膜兩側體液中的蛋白濃度。親和力大，兩側蛋白濃度高，則易擴散。整理pptb.濾過濾過是化學物質通過細胞膜上的親水性孔道的過程。生物膜具有充滿水分的小孔道和間隙，它是由嵌入類脂質雙分子層的蛋白質的親水性氨基酸構成。由于流體靜力和滲透壓的作用，水能攜帶小分子溶質經親水性孔道順壓差透過生物膜。整理ppt2.特殊轉運（生物膜對物質的轉運起主動作用）

對于某些分子量較大的化學物質，不能通過上述方式轉運，需通過生物膜上的特殊轉運系統。主動轉運（activetransportation）易化擴散（facilitateddiffusion）吞噬和胞飲（endocytosis）整理ppta.主動轉運（activetransportation） 指化學物質伴隨著能量的消耗由低濃度向高濃度處轉運以透過生物膜的過程。特點： ①需要載體（生物膜上的蛋白質）； ②消耗能量，因而代謝抑制劑可阻止該過程； ③對被轉運物質有選擇性（主要是化學物的結構）； ④載體有一定容量，當化學物質達到一定濃度時，載體會飽和，轉運達極限； ⑤不同的化學物質之間會出現競爭性抑制。整理pptb.易化擴散（facilitateddiffusion） 指不溶于脂質的化學物質，利用載體由高濃度向低濃度處移動的過程。特點： ①需要載體； ②不消耗能量。

整理pptc.吞噬和胞飲（endocytosis）

吞噬作用（phagocytosisi）：指一些固態(tài)顆粒物質與某種蛋白于有特殊親和力，當其與細胞膜接觸后，可以改變這部分細胞膜的張力，引起外包或內凹，將異物包圍進入細胞。

胞飲作用（piocytosisi）：液滴異物通過上述方式進入細胞稱為胞飲。吞噬和胞飲可以合稱為入胞作用或內吞作用，或膜動轉運。 白細胞整理ppt吸收1.陸生哺乳動物的吸收 消化道吸收 呼吸道吸收 皮膚吸收2.植物的吸收整理ppt1.陸生哺乳動物的吸收消化道吸收 消化道吸收是吸收環(huán)境化學物質的主要形式。主要在小腸內吸收。小腸內的吸收主要是簡單擴散方式。b.呼吸道吸收 空氣中的化學污染物主要從呼吸道侵入機體。肺部是呼吸道中的主要器官。肺部對氣態(tài)物質的吸收主要是簡單擴散的方式。

到達肺部的顆粒物質去向有三種：①直接從肺部進入血液；②隨黏液咳出或咽入胃腸道③游離或被吞噬的顆粒物可透過肺的間質進入淋巴系統。整理ppt皮膚吸收主要是一些有機物如有機磷農藥、四氯化碳吸收途徑：表皮；毛囊、汗腺及皮脂腺表皮吸收的的主要方式是簡單擴散。表皮吸收的影響因素：①脂溶性高、分子量小的透過表皮角質層的速度快；②不同動物種屬表皮通透性不同；③高溫促進皮膚吸收；④角質層損傷因子。整理ppt2.植物的吸收

植物吸收系數＝植物灰分中某元素的含量環(huán)境中某元素的含量整理ppt四.污染物分布1.動物體內的分布2.植物體內的運輸和分布整理ppt動物體內的分布

化學物質被吸收進入體液后，隨血液和淋巴的流動分散到全身各組織的過程，稱為分布（distribution)。 在分布的開始階段，血液供應愈豐富的器官，化學物質的分布愈多，如肝臟； 隨著時間的延長，化學物質在器官和組織的分布，愈來愈收到化學物質與組織器官的親和力的影響而形成化學物質的再分布（reditribution）過程。整理ppt

毒物在體內的貯存

a.血漿蛋白

b.肝和腎

c.脂肪組織

d.骨骼組織整理ppt2.植物體內的運輸和分布

一般：根部>莖葉>種子和果實 凱氏帶（casparianstrip）整理ppt五.化學物的排泄排泄是環(huán)境化學物質及其代謝產物向機體外轉運的過程。1.動物的排泄

2.植物的排泄整理ppt動物的排泄①經過腎隨尿液排出

腎小球濾過、腎小管的主動分泌、腎小管的重吸收②經肝臟排出③經呼吸道排出④其他排出途徑 乳汁；唾液、汗腺；指甲和頭發(fā)植物的排泄

①植物的排泄主要以分泌的形式進行。（如泌鹽植物）

分泌是將物質從原生質分離或將原生質的一部分分開的現象。

②組織器官的脫落整理ppt第二節(jié)生物轉化

一.基本概念生物轉化：化學物質在組織和器官中，經過一系列生物化學變化并形成各種衍生物（即中間代謝產物）的過程，液稱為代謝轉化。代謝失活（biodetoxication）：外源化學物質經生物轉化后其極性及水溶性增加，毒性降低甚至消失的現象?；罨?bioactivation)：外源性化學物質的代謝產物的毒性增高，或水溶性降低的現象。整理ppt二.

生物轉化的反應機理

生物轉化過程主要包括4種反應：氧化、還原、水解、結合。

前三種反應往往使分子上出現一個極性基團，使其易溶于水（并可進行結合反應，這是外源化學物質首先經過的第一階段反應，也稱為I相反應（phaseIreaction)。 然后經過結合反應，即第二階段反應，也稱為II相反應（phaseIreaction）。整理ppt1.I相反應

（1）氧化反應

氧化反應是在混合功能氧化酶系（mixedfunctionoxidases，MFOs）的催化下進行的。 這些氧化酶位于內質網，內質網的碎片稱為微粒體（microsome）。RH(毒物）混合功能氧化酶系ROH(氧化產物）O212H2O1—NADPH2(還原輔酶II）；2—NADP（氧化輔酶II）整理ppt細胞色素P450酶（cytP450）細胞細胞色素P450酶是一種以鐵原子為輔基的卟啉蛋白。鐵原子可以在二價和三價之間來回轉換。該酶能與CO結合，其復合物在波長450nm處有特征吸收峰，故稱為細胞色素P450。整理ppt（a）微粒體氧化指內質網碎片上的酶系統所催化的氧化反應。主要發(fā)生單加氧酶催化的一些氧化反應。①脂肪族的氧化RCH3[O]RCH2OH②芳香族羥化[O]OOH整理ppt③環(huán)氧化脂肪族烯烴類化合物的環(huán)氧化CHCl=CH2[O]HClCCH2O芳香族環(huán)氧化反應[O]OHHOHOH整理ppt④N-脫烷基反應⑤O-脫烷基反應和S-脫烷基反應RN(CH3)2RNCH3

CH2OHRNCH3

H+HCHORO－CH3RO－CH2OHROH+HCHO[O][O]RS－CH3[O]RS－CH2OHRSH+HCHO整理ppt⑥脫氨基反應⑦N-羥化反應⑧烷基金屬脫烷基反應R－CH2－NH2[O]RCHO+NH3R－NH2[O]RNH－OHPb(C2H5)4Pb(C2H5)3整理ppt⑨S－氧化反應⑩氧化脫鹵反應R－S－R’[O]R－SO－R’R－SO2－R’R－CH2X[O]R－CHOHR－CH2XX-整理ppt（b）非微粒體氧化這類酶主要催化具有醇、醛、酮功能基的外源化學物質的氧化反應。主要包括醇脫氫酶、醛脫氫酶和胺氧化酶類。①醇脫氫酶催化伯醇類形成醛類，仲醇類形成酮。R－CH2OHNADRCHO+NADH+H+R－CHOHR’NADRC=O+NADH+H+整理ppt②醛脫氫酶催化醛類形成相應的羧酸類。RCHONADRCOOHRCH2NH2MAORCHO+NH3+H2O③胺氧化酶(單胺氧化酶MAO、二胺氧化酶DAO)[O]H2N(CH2)nNH2[O]DAOH2N(CH2)n-1CHO+NH3+H2O整理ppt（2）還原反應 催化還原反應的酶主要存在于肝、腎和肺的微粒體和胞液中。 此外體內還存在一些非酶促反應。（a）微粒體還原

①羰基還原反應 醛→伯醇 酮→仲醇

整理ppt②含氮基團還原反應

硝基還原反應

R－NO2→R－NO

→R－NHOH

→R－NH2

偶氮還原反應

R-N=N-R→R-NH－HN-R→2R-NH2③含硫基團還原反應

R-S-R’→R-S-R’O整理ppt②含鹵素基團的還原反應

CHCl3、CCl4、六氯代苯等在微粒體的催化下發(fā)生還原性脫鹵反應。如CHCl3脫鹵加氫。（b）非微粒體還原包括醇、醛、酮、有機二硫化物、硫氧化物和氮氧化物等的還原反應。如R-C-R’OR-CH-R’OH整理ppt（3）水解反應

①脂類水解反應

RCOOR’

→

RCOOH+R’OH②酰胺類水解反應

RCONHR’

→RCOOH+R’NH2③水解脫鹵反應

整理ppt2.II相反應 亦稱為結合反應（conjugation）。經過I相反應，讀物可能帶有一些急性基團，如-OH、-SH、-COOH、-NH2等。結合反應是在此基礎上再引入一個強酸性基團，如葡萄糖醛酸、硫酸等。結合反應一方面可以使有毒化合物某些功能基團失活；另一方面大多數化合物通過結合反應，水溶性增加，很快由腎臟排出，因此，結合反應是一種解毒反應。

結合反應分為兩個階段：首先是形成一個活化的中間體，此過程一般需要ATP；繼而由多種轉移酶將活化的中間體的一個化學基團，作為供體轉移到另一個化合物（受體）上，形成結合物。毒物及其代謝產物一般為受體，而內源性結合基團為供體。整理ppt

常見的結合反應1）葡萄糖醛酸結合2）硫酸結合3）乙?；?）氨基酸結合5）谷光甘肽結合6）甲基化整理ppt1）葡萄糖醛酸結合 這是最常見也是最重要的一種結合反應。葡萄糖醛酸是體內的正常代謝產物，凡是有羥基、氨基、羧基和某些帶巰基的外來化學物質，都能在肝臟與葡萄糖醛酸結合。α-葡萄糖-1-磷酸尿苷三磷酸（UTP）尿苷二磷酸葡萄糖（UDPG）UDPG脫氫酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）底物葡萄糖醛酸結合產物UDPGA轉葡萄糖醛酸酶整理ppt①形成O-葡萄糖醛酸化物OHO-C6H906COOHCOO-C6H906整理ppt③形成S-葡萄糖醛酸化物②形成N-葡萄糖醛酸化物NH2NH-C6H906SHS-C6H906整理ppt2）硫酸結合 毒物的醇類、酚類和胺類的代謝物都可以與硫酸結合成硫酸酯。硫酸來源于含硫氨基酸的代謝產物。這一反應過程多在肝、腎、胃和腸中進行。硫酸根ATPAMP-O-SO3H（APS）ATP激酶3-磷酸腺苷-5‘磷酰硫酸（PAPS）底物硫酸酸結合產物UDPGA轉葡萄糖醛酸酶ATP3‘-磷酸腺苷ATP硫化酶整理ppt3）乙酰化 乙?；歉鞣N芳香類、酰肼類等外源化合物的重要轉化途徑。外源化合物乙酰輔酶A乙酰化產物N乙?；D移酶整理ppt4）氨基酸結合 許多具有羥基的毒物（如苯乙酸、取代苯甲酸和雜環(huán)羧酸等，可以與乙酰輔酶A在?；o酶A合成酶的作用下，形成?；o酶A作為供體，然后在N乙?；D移酶的作用下，與甘氨酸等α-氨基酸受體結合。毒物乙酰輔酶A?；o酶AN-乙酰基轉移酶?；o酶A合成酶α氨基酸氨基酸結合產物整理ppt5）谷光甘肽結合

谷光甘肽分子中的巰基，在谷光甘肽-S-轉移酶的作用下，可與鹵代芳香烴、鹵代硝基苯、環(huán)氧化物以及少數的芳香烴結合。產生的谷光甘肽結合產物經γ-谷胺酰轉肽酶和甘氨酰氨基轉移酶的作用下，依次脫去谷光甘肽上的谷胺酰和甘氨酸，經N-乙酰化生成硫醚氨酸衍生物排出體外。毒物谷光甘肽γ-谷胺酰轉肽酶谷光甘肽-S-轉移酶谷光甘肽結合產物甘氨酰氨基轉移酶N-乙酰基轉移酶硫醚氨酸衍生物整理ppt6）甲基化 該反應由甲基轉移酶所催化，其輔酶為S-酰苷蛋氨酸。甲基化不是毒物進行生物氧化的主要途徑，一般甲基化產物的水溶性也不增加。各種酚類（特別是多羥基酚）、硫醇類、胺類及氮雜環(huán)化合物都可以進行甲基化反應。整理ppt-OH

O-甲基化S-甲基化N-甲基化O-甲基轉移酶-OCH3

酚羥基-OH

巰基S-甲基轉移酶-SCH3

NN-甲基轉移酶NCH3

+吡啶N-甲基吡啶陽離子整理ppt總結高度親脂且代謝穩(wěn)定細胞外轉移、排出第II相：結合親水性的

極性的親脂性的I相氧化、還原、水解蓄積于脂肪組織中極性水溶性整理ppt三.生物轉化的復雜性（了解性內容）

1.生物轉化的多樣性

2.生物轉化的連續(xù)性

3.代謝轉化的兩重性

4.代謝飽和狀態(tài)

整理ppt生物轉化的多樣性

毒物通常都經過多種形式的生物轉化，形成各種不同的代謝產物。不同的轉化方式所產生的代謝產物其毒性作用往往極不相同，因而化學物質的毒性可能在很大程度上受到這些因素的影響。

生物轉化的連續(xù)性

絕大多數毒物在體內的代謝轉化往往不是單一的反應，常常是多個反應連續(xù)進行，表現出代謝轉化的連續(xù)性。當一些具有連續(xù)反應特點的毒物在正常代謝途徑受干擾時，其毒效應可明顯受到影響。

整理ppt代謝轉化的兩重性

從毒作用來看，許多化學物質經代謝后其毒性降低，但代謝轉化導致毒性增強的例子也很多。 從毒物經轉化后是否有利于排出的角度來看，一般情況下，代謝轉化的結果往往是使化學物質的急性增強，成為水溶性更強的衍生物以至影響分布，并更易隨尿液和膽汁排出體外。但也有例外，如磺胺類化合物與?；Y合后，其水溶性反而降低。整理ppt4.代謝飽和狀態(tài) 毒物的濃度或劑量能影響毒物的代謝情況，開始接觸毒物時，隨毒物在體內濃度的增加，單位時間內代謝酶對毒物催化代謝產生的產物量也隨之增加，但當毒物量達到一定濃度時，其代謝過程所需的基質可能被耗盡或者參與代謝酶的催化能力不能滿足其需要，單位時間內代謝產物量不再隨之增加，正常代謝途徑亦可能發(fā)生改變。這種代謝途徑被飽和的狀態(tài)稱為代謝飽和（mentabolicsaturation）整理ppt四.影響生物轉化的因素1.物種差異和個體差異

a）物種差異：代謝酶的種類不同；代謝酶的活力不同。

b）品系差異

c）個體差異

整理ppt2.飲食營養(yǎng)狀況

a）蛋白質營養(yǎng)較差時，對于經生物轉化可達到解毒或降低毒性作用的大多數外源化學物質轉化速度減慢，對機體的毒刑增強。

b）膳食中多不飽和脂肪酸不足或過多，均可引起肝細胞色素P450單加氧酶活力下降。

c）一般，維生素缺乏會使生物轉化速度減慢，但具體情況有所不同。

d）無機鹽營養(yǎng)成分（如鈣、鎂、銅、鐵、鋅等）的缺乏均可影響到細胞色素P450單加氧酶的活力。 整理ppt3.年齡、性別等生理因素

a）年齡：隨著年齡的增加，某些代謝酶的活力在變化。

b）性別：大多數情況下雄性動物在代謝轉化能力和代謝酶活力上均高于雌性，故一般外源化學物質對雄性毒性作用較低。

c）激素：雌雄在生物轉化上的差異主要是由雌、雄激素所決定。

d）晝夜節(jié)律：機體在每日不同時間的生物轉化能力有高低差異，一般認為這與內分泌功能的晝夜節(jié)律有關。

整理ppt代謝飽和狀態(tài)

當代謝途徑被飽和時，正常代謝途徑就可能發(fā)生改變。5.抑制和誘導

a）抑制 特異性抑制：一種外源化學物質對某一種酶有特異性抑制作用，使該酶催化的生物轉化受到抑制。 競爭性抑制：同一酶系統有幾種不同的底物，當一種底物在體內過多時，可抑制該酶系統對另一底物生物轉化的催化作用。整理ppt b）誘導 有些外源化學物質可使某些代謝酶的活力或酶的含量增加，這種現象稱為酶的誘導。凡具有誘導效應的化學物質稱為誘導物。

誘導的結果將對其他外源化學物質的生物轉化產生促進作用。整理ppt第三節(jié)污染物的代謝動力學(了解性內容）整理ppt一.基本概念1.毒物代謝動力學（toxicokinetics）用數學的方法研究毒物的吸收、分布、生物轉化和排泄等隨時間而發(fā)生的量變的動態(tài)規(guī)律。即研究毒物代謝的量變的經時過程。整理ppt2.室（compartment）的概念將機體視作一個系統，按動力學特點分為若干部分，每個部分稱為室。室的劃分取決于毒物運轉速率是否近似。當毒物在體內運轉速率高，在體內分布迅速達到平衡時，可以將機體視為一室模型。如果毒物在體內不同部位或器官的運轉速率不同，則血流豐富的并能迅速與血液中毒