流行病課件：實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)-1完整版

實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)-1ExperimentalEpidemiology12內(nèi)容提要：第一節(jié)概述

第二節(jié)臨床試驗(yàn)

第三節(jié)現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)和社區(qū)試驗(yàn)

第四節(jié)優(yōu)缺點(diǎn)和注意的問(wèn)題授課對(duì)象：14級(jí)公共管理、信息管理四年制學(xué)時(shí)：4學(xué)時(shí)33表1－1按設(shè)計(jì)分類(lèi)的流行病學(xué)研究方法知識(shí)點(diǎn)回顧引言實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)（experimentalepidemiology）是在20世紀(jì)發(fā)展起來(lái)的，早期的實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)主要是用于動(dòng)物在實(shí)驗(yàn)室模擬傳染病的流行規(guī)律。在英國(guó)的流行病學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)家BradfordHill等大力推動(dòng)下，實(shí)驗(yàn)性研究逐漸走出實(shí)驗(yàn)室，以人群為對(duì)象，以工廠、學(xué)校、醫(yī)院或社區(qū)作為研究現(xiàn)場(chǎng)開(kāi)展不同內(nèi)容的研究活動(dòng)。4551919年實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)方法英國(guó)Topley

動(dòng)物群感染模型英國(guó)的Wilson和Greenwood

德國(guó)的Neufeld

美國(guó)的Webster

引言6HistoryandSituationofClinicalEpidemiology20世紀(jì)30年代20世紀(jì)70年代20世紀(jì)80年代20世紀(jì)90年代DavidL.SackettAlvanR.FeinsteinRobertH.Fletcher美國(guó)耶魯大學(xué)JohnR.Paul教授KerrL.WhiteScottHalstead建立INCLENINCLEN第二期培訓(xùn)項(xiàng)目美國(guó)耶魯大學(xué)教授JohnRodmanPaul(1893-1971)ClinicalEpidemiology1938年首次提出臨床流行病學(xué)的概念。7HistoryandSituationofClinicalEpidemiology

第一節(jié)概述簡(jiǎn)史實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)的概念實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的基本特點(diǎn)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)的主要類(lèi)型實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研的主要用途89918世紀(jì)經(jīng)典的人群流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究

JamesLindvitC與壞血病

GeorgeBaker鉛與腹絞痛

GoldergervitB與糙皮病10101955年

Francis進(jìn)行的疫苗現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)是迄今規(guī)模最大的人群實(shí)驗(yàn)

1979年前后

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院衛(wèi)生研究所在東北某地區(qū)開(kāi)展向人群投硒制劑以預(yù)防克山病的現(xiàn)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)蘇德隆等在啟東進(jìn)行的水源與肝癌發(fā)生關(guān)系的類(lèi)實(shí)驗(yàn)（quasi-experiment）11

觀察：對(duì)自然現(xiàn)象或過(guò)程的“袖手旁觀”。

實(shí)驗(yàn)：對(duì)研究對(duì)象有所“介入”或“安排”；在一定的條件下，研究者有意改變一個(gè)或多個(gè)因素，并前瞻性地觀察其效應(yīng)的研究。11（二）概念12實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)（experimentalepidemiology）亦稱(chēng)流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)（epidemiologicalexperiment）是指研究者根據(jù)研究目的，按照預(yù)先確定的研究方案將研究對(duì)象隨機(jī)分配到試驗(yàn)組和對(duì)照組，對(duì)試驗(yàn)組人為地施加或減少某種因素，然后追蹤觀察該因素的作用結(jié)果，比較和分析兩組或多組人群的結(jié)局，從而判斷處理因素的效果。實(shí)驗(yàn)流行病—定義1213DesignDrawingof

FieldInterventionStudytargetpopulationexperimentalgroupcontrolgroupOutcomeDirectionofinquiryfutureNowNooutcomeOutcomeNooutcomesampleRandomAllocationfollow-upobservationIntervention14與隊(duì)列研究的比較：相同之處是：兩者都要對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行跟蹤隨訪以確定結(jié)局，都有要比較結(jié)局的兩個(gè)組；不同之處在于：前者需要對(duì)研究對(duì)象隨機(jī)分組并對(duì)實(shí)驗(yàn)組人群施加人為的措施以影響結(jié)局，而隊(duì)列研究是根據(jù)人群的自然暴露狀況進(jìn)行的分組，且不施加任何人為的措施來(lái)干擾結(jié)局。屬于前瞻性研究隨機(jī)分組有均衡可比的對(duì)照組有人為施加的干預(yù)措施或研究因素15（三）基本特點(diǎn)16按研究場(chǎng)所劃分臨床試驗(yàn)（clinicaltrial）現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)（fieldtrial）社區(qū)試驗(yàn)（

communitytrial）按所具備設(shè)計(jì)的基本特征劃分真實(shí)驗(yàn)（trueexperiment）

類(lèi)實(shí)驗(yàn)（quasi-experiment）即半實(shí)驗(yàn)（semi-experiment）（四）主要研究類(lèi)型

臨床試驗(yàn)研究的結(jié)構(gòu)示意圖臨床試驗(yàn)（clinicaltrial）

研究對(duì)象（病人）實(shí)驗(yàn)組

(干預(yù)組）無(wú)效無(wú)效有效對(duì)照組

有效17現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)（fieldtrial）

個(gè)體試驗(yàn)社區(qū)試驗(yàn)18

真實(shí)驗(yàn)（trueexperiment）

具備這四個(gè)基本特征的實(shí)驗(yàn)稱(chēng)為真實(shí)驗(yàn)前瞻性研究施加一種或多種干預(yù)措施對(duì)象必須是來(lái)自一個(gè)總體的隨機(jī)抽樣人群平行的實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組191.驗(yàn)證假設(shè)

通過(guò)干預(yù)試驗(yàn)減少危險(xiǎn)因素的暴露水平，驗(yàn)證危險(xiǎn)因素或疾病流行因素的致病作用，或用于鑒定暴露因素，如粉塵、化學(xué)物質(zhì)、放射線等的有害作用。五.主要用途202.評(píng)價(jià)疾病防治效果

用于評(píng)價(jià)預(yù)防性措施，如疫苗接種預(yù)防傳染病，飲食調(diào)節(jié)、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)等綜合措施預(yù)防心血管疾病的效果；也可用于評(píng)價(jià)治療措施的效果。此外，在外傷或慢性病康復(fù)過(guò)程中可以評(píng)價(jià)某種康復(fù)措施或綜合康復(fù)措施的效果。

主要用途211.下列哪一點(diǎn)是流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究不具備的（）A需隨機(jī)化分組B必須有干預(yù)措施C實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組是自然形成的D是前瞻性研究，必須隨訪觀察實(shí)驗(yàn)結(jié)果2.下列哪項(xiàng)實(shí)驗(yàn)不屬于實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究（）A觀察性實(shí)驗(yàn)B社區(qū)試驗(yàn)C現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)D臨床試驗(yàn)CA思考題22第二節(jié)臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的概念和目的

臨床試驗(yàn)（clinicaltrial）是按實(shí)驗(yàn)法的原理，將臨床病人隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，給予治療組某種藥物干預(yù)措施，不給后者這個(gè)措施或給予安慰劑，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間同等的觀察后評(píng)價(jià)該措施產(chǎn)生的效應(yīng)，其目的是評(píng)價(jià)臨床治療和預(yù)防措施的效果的一種前瞻性研究。通常意義的臨床試驗(yàn)是指隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（randomizedclinicaltrial，RCT）。23對(duì)新藥進(jìn)行研究；對(duì)目前臨床上應(yīng)用的藥物或治療方案進(jìn)行評(píng)價(jià)，從中找出一種最有效的藥物或治療方案。24臨床試驗(yàn)的目的臨床試驗(yàn)的分期Ⅰ期臨床正常成年自愿者，無(wú)對(duì)照開(kāi)放試驗(yàn)。

10~30例，藥物生物利用度實(shí)驗(yàn)和人體藥物耐受性實(shí)驗(yàn)。

Ⅱ期臨床病人，隨機(jī)雙盲法對(duì)照，100~300例，選定最佳臨床應(yīng)用方案。Ⅲ期臨床病人，多中心（＞3），1000~3000例，對(duì)新藥的安全性、有效性進(jìn)行社會(huì)性考察。Ⅳ期臨床病人，無(wú)對(duì)照開(kāi)放試驗(yàn)或隊(duì)列研究。

廣泛長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)考察藥物的療效和不良反應(yīng)。25一、具有實(shí)驗(yàn)性研究的特性對(duì)照隨機(jī)化盲法重復(fù)26臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)具有實(shí)驗(yàn)性研究的特性研究對(duì)象具有特殊性要考慮醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問(wèn)題要科學(xué)評(píng)價(jià)臨床療效27二、臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomizedcontrolledtrial，RCT）是將研究人群隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，將研究者所控制的措施施加給試驗(yàn)人群后，隨訪觀察并比較兩組人群的結(jié)局，以判斷干預(yù)措施的效果。28臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)有以下幾個(gè)特點(diǎn)：研究對(duì)象分組時(shí)必須采取隨機(jī)原則必須設(shè)立對(duì)照，并做可比性檢驗(yàn)試驗(yàn)的方向是前瞻性的最好使用盲法觀察結(jié)果29制訂試驗(yàn)計(jì)劃：明確試驗(yàn)的目的明確試驗(yàn)對(duì)象的具體要求和來(lái)源明確規(guī)定研究因素確定觀察指標(biāo)確定隨訪觀察時(shí)間及如何進(jìn)行資料的收集資料的整理和分析30RCT的試驗(yàn)步驟必須使用統(tǒng)一的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，以確保試驗(yàn)組和對(duì)照組的可比性。入選的研究對(duì)象應(yīng)能從試驗(yàn)中受益。盡可能選擇已確診的或癥狀和體征明顯的病人做研究對(duì)象。盡可能不用孕婦作為研究對(duì)象。盡量選擇依從者作研究對(duì)象。

31二.確定研究人群決定樣本量大小的因素：計(jì)數(shù)資料計(jì)量資料檢驗(yàn)的顯著水平α和檢驗(yàn)效能1-β單側(cè)檢驗(yàn)或雙側(cè)檢驗(yàn)32三.樣本含量的確定α水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差N：為計(jì)算所得一個(gè)組的樣本大小對(duì)照組發(fā)生率試驗(yàn)組發(fā)生率為1-β水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差樣本量的計(jì)算公式

計(jì)數(shù)資料

公式適用于N≥30時(shí)估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)差兩組連續(xù)變量均值之差α水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差為1-β水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差計(jì)量資料α或β單側(cè)檢驗(yàn)時(shí)Zα或Zβ*雙側(cè)檢驗(yàn)Zα0.0010.0020.0053.0902.8782.5763.2903.0902.8070.0102.3262.5780.0251.9602.3260.0501.6451.9600.1001.2821.6450.2000.8421.282表6-1標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差分布的分位數(shù)表*雙側(cè)檢驗(yàn)時(shí)Zβ與單側(cè)檢驗(yàn)時(shí)相同

影響研究效應(yīng)的主要因素：不能預(yù)知的結(jié)局疾病的自然史霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect）安慰劑效應(yīng)（Placeboeffect）潛在的未知因素的影響36四.設(shè)立嚴(yán)格的對(duì)照3737不能預(yù)知的結(jié)局（unpredictableoutcome）

影響因素：

1.一般特征：年齡、性別、種族等2.免疫狀態(tài)

3.遺傳因素4.精神心理狀態(tài)對(duì)于一些自然史不清楚的疾病，其效應(yīng)可能是疾病發(fā)展的自然結(jié)果，不設(shè)立可比的對(duì)照組，則很難與預(yù)防措施的真實(shí)效果區(qū)分開(kāi)來(lái)?；羯Ｐ?yīng)（Hawthorneeffect

）

指人們因?yàn)槌闪搜芯恐刑貏e感興趣和受注意的目標(biāo)而改變了其行為的一種趨向，與他們接受的干預(yù)措施的特異性作用無(wú)關(guān)。某些研究對(duì)象因迷信有名望的醫(yī)生和醫(yī)療單位，而產(chǎn)生的一種心理、生理效應(yīng)，對(duì)干預(yù)措施產(chǎn)生正面效應(yīng)的影響。當(dāng)然，有時(shí)因?yàn)閰拹耗翅t(yī)生或不信任某醫(yī)療單位而產(chǎn)生負(fù)面效應(yīng)。3838安慰劑效應(yīng)（placeboeffects）

某些研究對(duì)象，由于依賴醫(yī)藥而表現(xiàn)的一種正向心理效應(yīng)，因此，當(dāng)以主觀感覺(jué)的改善情況作為干預(yù)措施效果評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，其“效應(yīng)”中可能包括有安慰劑效應(yīng)在內(nèi)。潛在的未知因素的影響

人類(lèi)的知識(shí)總是有局限性的，很可能還有一些影響干預(yù)效應(yīng)的因素，但目前尚未被我們所認(rèn)識(shí)。

常用的對(duì)照方法：標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照或稱(chēng)陽(yáng)性對(duì)照安慰劑對(duì)照或稱(chēng)陰性對(duì)照交叉對(duì)照互相對(duì)照自身對(duì)照39四.設(shè)立嚴(yán)格的對(duì)照2、安慰劑對(duì)照（placebo

control）或陰性對(duì)照考慮到某些藥物既有特異的藥理作用，也有非特異的安慰劑作用。當(dāng)研究對(duì)象使用安慰劑后，雖然沒(méi)有真正的藥理作用，但由于心理暗示作用有時(shí)會(huì)使機(jī)體產(chǎn)生一些積極的反應(yīng)，可能有利于疾病癥狀的緩解，稱(chēng)為安慰劑效應(yīng)（placeboeffect）。設(shè)置安慰劑對(duì)照的意義：不僅可以確定一項(xiàng)措施有無(wú)臨床效果，更重要的是判斷該項(xiàng)措施的效應(yīng)是否超過(guò)安慰劑所能達(dá)到的效果。40

3．交叉設(shè)計(jì)對(duì)照（crossoverdesign）將研究對(duì)象隨機(jī)分為研究組（A組）和對(duì)照組（B組）。試驗(yàn)原理如圖所示：41

交叉設(shè)計(jì)的嚴(yán)格前提是進(jìn)入第二階段之前，兩組患者的病情均與進(jìn)入第一階段時(shí)相同。這對(duì)許多臨床試驗(yàn)來(lái)說(shuō)是難以做到的。

（一）目的

是保證治療組和對(duì)照組具有相似的臨床特征和預(yù)后因素（包括已知的和未知的）即以平衡兩組已知和未知的混雜因素，提高兩組的可比性，從而減少偏倚，增加試驗(yàn)結(jié)果的可靠性。

（二）隨機(jī)化方法

1.簡(jiǎn)單隨機(jī)分組（simplerandomization

）：

2.區(qū)組隨機(jī)化（blockrandomization）：

3.分層隨機(jī)化（stratifiedrandomization）：42五.隨機(jī)分組：43簡(jiǎn)單隨機(jī)化例將一批受試者隨機(jī)分為兩組受試者編號(hào)123456789…隨機(jī)數(shù)405728193…分配組別AABBABABA…

以上方法很容易推廣到兩組以上的情況分3組1-3A組4-6B組7-9C組0略去分4組1-2A組2-4B組5-6C組7-8D組9和0略------------------------------------------

44

優(yōu)點(diǎn):簡(jiǎn)單

缺點(diǎn):不能保證分組后各組例數(shù)相等

但例數(shù)較多時(shí)(>200)兩組例數(shù)相

差懸殊的機(jī)率很小。

克服方法:試分,發(fā)現(xiàn)相差太懸殊,重新

制定隨機(jī)化分配表。

切記:一旦試驗(yàn)開(kāi)始,即不能變動(dòng)。

45納入研究對(duì)象>50歲年齡分層15~50歲<15歲病情分層輕中重輕中重輕中重試驗(yàn)組對(duì)照組隨機(jī)分組分層隨機(jī)法

46隨機(jī)分組的特點(diǎn)分到哪一組完全由隨機(jī)數(shù)字決定；分組隱匿是隨機(jī)分組不可缺少的組成部分；每人在分組前有同等或特定的機(jī)會(huì)被分到任何一組；隨機(jī)分組無(wú)選擇地平衡所有可能的混雜因子；樣本越大，組間可比性越好；無(wú)需知道混雜因子，無(wú)需收集資料，無(wú)需做統(tǒng)計(jì)調(diào)整。單盲：研究對(duì)象不知分組情況。雙盲：研究對(duì)象、觀察者不知分組情況。三盲：研究對(duì)象、觀察者、資料整理分析者不知分組情況。47六.盲法的應(yīng)用48盲法試驗(yàn)使用條件:

1.某些療法無(wú)法盲手術(shù)、理療、習(xí)慣改變

2.病情嚴(yán)重不能盲隨時(shí)調(diào)整

3.硬指標(biāo)觀察可不盲理化指標(biāo)（最好盲）

4.軟指標(biāo)觀察一定盲

自然史復(fù)雜:高血壓(心理及藥物均有作用)

明顯自愈趨勢(shì):維生素C→感冒

無(wú)特殊治療的慢性病:鎮(zhèn)痛藥、安眠藥等盲法設(shè)盲對(duì)象受試者觀察者結(jié)局評(píng)估或數(shù)據(jù)分析者不盲單盲雙盲三盲×√√√××√√×××√

收集資料前，應(yīng)該根據(jù)研究目的設(shè)計(jì)不同的調(diào)查表，在實(shí)施過(guò)程中仔細(xì)紀(jì)錄調(diào)查表中的各項(xiàng)內(nèi)容。收集資料的過(guò)程，就是填寫(xiě)調(diào)查表、記錄和收集體檢或?qū)嶒?yàn)室檢查結(jié)果的過(guò)程，其方法有訪問(wèn)法、信訪法或電話訪問(wèn)法。50七.資料的收集與分析：資料的收集：收集資料前，應(yīng)該根據(jù)研究目的設(shè)計(jì)不同的調(diào)查表，在實(shí)施過(guò)程中仔細(xì)紀(jì)錄調(diào)查表中的各項(xiàng)內(nèi)容。收集資料的過(guò)程，就是填寫(xiě)調(diào)查表、記錄和收集體檢或?qū)嶒?yàn)室檢查結(jié)果的過(guò)程，其方法有訪問(wèn)法、信訪法或電話訪問(wèn)法。資料的整理：依據(jù)研究目的和設(shè)計(jì)對(duì)研究資料的完整性、規(guī)范性和真實(shí)性進(jìn)行核實(shí)，進(jìn)一步錄入、歸類(lèi)，使其系統(tǒng)化、條理化，便于進(jìn)一步分析。

資料整理時(shí)注意以下對(duì)象的資料：不合格（ineligibility）的研究對(duì)象：不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者、一次也沒(méi)有接受干預(yù)措施或沒(méi)有任何數(shù)據(jù)者，剔除不依從（noncompliance）的研究對(duì)象：研究對(duì)象在隨機(jī)分組后，不遵守試驗(yàn)所規(guī)定的要求失訪（losstofollow-up）的研究對(duì)象：盡量減少，要求失訪率低于10%表6-2隨機(jī)對(duì)照干預(yù)試驗(yàn)實(shí)際依從和分組A治療B治療實(shí)際依從情況未完成A治療或改為B治療完成A治療完成B治療未完成B治療或改為A治療資料整理后分組①②③④1）意向性分析（intention-to-treat(ITT)analysis）：比較①組+②組與③組+④組，它反映了原來(lái)試驗(yàn)意向干預(yù)的效果。如A干預(yù)措施確實(shí)有效，該種分析往往會(huì)低估其效果。2）遵循研究方案分析（per-protocol(PP)analysis）：比較②組和③組，而不分析

①組和④組。它只對(duì)試驗(yàn)依從的人進(jìn)行分析，能反映試驗(yàn)藥物的生物效應(yīng)，但由于提出不依從者，可能高估干預(yù)的效果。3）接受干預(yù)措施的分析：比較①組+④組與②組+③組。它是對(duì)接受了實(shí)際干預(yù)措施者進(jìn)行分析。但因?yàn)楸容^的對(duì)象非隨機(jī)分組