特殊醫(yī)學用途配方食品炎性腸病臨床試驗指導原則(征求意見稿)

--1-1特別醫(yī)學用途配方食品臨床試驗指導原則〔炎性腸病全養(yǎng)分配方〕使用原則本指導原則適用于 10歲以上炎性腸病中的克羅恩病〔Crohn’sdisease,〕CD潰瘍性結(jié)腸炎〔Ulcerativecolitis,UC〕人群患者特定全養(yǎng)分配方食品臨床試驗，不適用于其他炎性腸病特定全養(yǎng)分配方食品臨床試驗。本指導原則主要包括臨床試驗的試驗目的、受試者選擇、退出和終止標準、試驗樣品要求、試驗方案設計、觀看指標、結(jié)果判定、數(shù)據(jù)統(tǒng)計與治理等，為炎性腸病全養(yǎng)分配方食品的臨床試驗設計、實施、評價供給指導。本指導原則是炎性腸病全養(yǎng)分配方食品臨床試驗爭論時需要考慮的一般性原則，供各方參考。一、試驗目的炎性腸病全養(yǎng)分配方食品是為滿足炎性腸病患者對養(yǎng)分素或膳食的特別需要，特地加工配制而成的食品。產(chǎn)品配方特點是在相應年齡段全養(yǎng)分配方食品根底上，依據(jù)炎性腸病病理生理特點，對局部養(yǎng)分素進展適當?shù)恼{(diào)整，可以作為單一養(yǎng)分來源滿足炎性腸病患者的養(yǎng)分需求。試驗目的主要是：〔一〕安全性爭論主要識別產(chǎn)品在使用過程中是否存在由產(chǎn)品本身及臵養(yǎng)分管等造成的不良反響，以及與產(chǎn)品相關(guān)和〔或〕可能相關(guān)的其他不良大事或嚴峻不良大事?！捕仇B(yǎng)分充分性爭論維持良好的代謝狀況及人體所需各種養(yǎng)分成分的平衡，改善炎血液學養(yǎng)分指標或機體成分的改善。〔三〕特別醫(yī)學用途臨床效果爭論重點觀看疾病活動度變化、內(nèi)鏡下腸黏膜表現(xiàn)，對于兒童患者，還應觀看追趕性生長的效果。二、受試者選擇〔一〕入選標準炎性腸病全養(yǎng)分配方食品對不同疾病類型、不同疾病時期炎性腸病患者的作用可能不同。應依據(jù)臨床爭論目的選擇適宜的受試人群。單一腸內(nèi)養(yǎng)分〔EEN〕對克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎患者、能夠有效誘導克羅恩病緩解而對潰瘍性結(jié)腸炎誘導緩解效果不佳。因此，為更好明確試驗用樣品的養(yǎng)分作用和特別醫(yī)學用途臨爭論目的是考察炎性腸病全養(yǎng)分配方食品改善或維持營養(yǎng)狀況、維持疾病緩解的作用，建議受試者的入選標準為：〔1〕10〔2〕經(jīng)臨床和病理診斷確診為腸腔克羅恩病的患者，或確診為潰瘍性結(jié)腸炎的〔3〕處于疾病緩解期的克羅恩病患者，同時滿足以下兩點：克羅恩病疾病活動度評分〔CDAI〕150分；超敏C反響者，同時滿足以下兩點：完全無臨床病癥；結(jié)腸鏡檢查見黏膜大致正?；驘o活動性炎癥。疾病活動度的評估可以承受其他國際公認的評重量表和指標，如兒童患者參照PCDAI評分、克羅恩病的Harvey-BradshawMayo〔4〕簽署知情同意書。爭論目的是考察炎性腸病全養(yǎng)分配方食品誘導患者疾病緩解的作用，建議受試者的入選標準為〔〕年齡10歲以上男女及民族不限〔2〕經(jīng)臨床和病理診斷確診為腸腔克羅恩病的患者或確診為潰瘍性結(jié)腸炎的患者〔3〕處于疾病活動期，同時滿足以下兩點的克羅恩病患者：CDAI大于等于150分小于450分；hs-CRP大于3mg/L；依據(jù)Truelove評分處于輕中度活動期的潰瘍性結(jié)腸炎患者。疾病活動度的評估可以承受其他國際公認的評重量表和指標，如兒童患者參照兒童 CDAI〔PCDAI〕評分、克羅恩病的Harvey-Bradshaw腸炎的Mayo〔4〕簽署知情同意書?！捕撑沤鈽藴省?〕不能耐〔2〕〔3〕〔4〕曾因疾病活動使EEN誘導緩解治療無效或正在使用EEN〔5〕其他手術(shù)適應癥〔合并簡單瘺、纖維性狹窄致腸梗阻等〔6〕2月內(nèi)使用過生物制劑，或正在使用其他可能影響試驗效〔7〕〔8〕未簽署知情同意書。三、退出和中止標準〔一〕退出標準〔1〕試驗前大事或不良大事〔A〔〕〔3〕〔4〕受試者或其法律代表人〔諸如父母或法律監(jiān)護人〕〔5〕〔6〕爭論者認為受試者未能從爭論中獲益；以及連續(xù)參與爭論將導致受試者面臨〔7〕其他需要退出的情形。〔二〕中止標準試驗過程中消滅嚴峻不良大事〔2〕試驗中覺察試驗〔3〕試驗中設計好的方案，在實施中發(fā)生了重大偏差，再連續(xù)下去，難以評價爭論效〔4〕試驗中爭論者覺察效果太差，甚至無效，不具有臨床〔5〕申辦者要求中止〔如經(jīng)費緣由、治理緣由等〔6〕其他需要中止的情形。四、試驗樣品要求〔一〕試驗用樣品：擬申請注冊的炎性腸病全養(yǎng)分配方食品?！捕骋勋@批準注冊的炎性腸病全養(yǎng)分配方食品，或已獲批準注冊的全養(yǎng)分配方食品或相應類別腸內(nèi)養(yǎng)分制劑。五、試驗方案設計〔一〕試驗方法應當承受隨機比照試驗設計，并承受盲法進展試驗。如采用其他試驗設計，需供給無法實施隨機比照試驗的緣由、試驗的科學程度和爭論掌握條件等依據(jù)。〔二〕試驗分組隨機安排入組，將合格的受試者按1∶1的比例安排到試驗組和比照組。100例，且脫失率20%。具體病例數(shù)應依據(jù)臨床爭論的主要爭論終點選擇適宜的統(tǒng)計學方法進展估算?！踩吃囼炛芷谝愿纳起B(yǎng)分狀況或誘導疾病緩解作為首要終點時，試驗周期不少于4周；以促進黏膜愈合為首要終點時，試驗周期為12周。〔四〕給食量和給食途徑改善或維持養(yǎng)分狀況，維持疾病緩解：成人總能量25~30kcal/kg.d；兒童和青少年為推舉攝入量110%~120%，蛋白質(zhì)1.0g/kg.d。承受口服或管飼，每日攝入量應總能量60%，剩余能量應在醫(yī)生或臨床養(yǎng)分師指導下攝入，應具有可比性。誘導緩解：每日總能量100%由試驗樣品供給，成人總能量25~30kcal/kg.d1.2~1.5g/kg.d；推舉承受管飼。計算上述熱卡攝入量時，如患者BMI小于24kg/m2，使用BMI≥24kg/m2，使用標準體重。爭論期間試驗組和比照組用藥應具有可比性。六、觀看指標〔一〕安全性指標〔1〕胃腸道發(fā)生腹脹、腹瀉、惡心、腹痛、嘔吐等病癥的〔2〕發(fā)生感染性并發(fā)癥〔吸入性肺炎、腹膜炎、鼻竇炎等〕以及導管相關(guān)并發(fā)癥〔鼻咽部黏膜損傷、喂養(yǎng)管堵塞等〕〔3〕生命體征、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能等生化指〔4〕發(fā)生其他與產(chǎn)品相關(guān)/可能相關(guān)的不良大事或嚴峻不良大事的次數(shù)?！捕仇B(yǎng)分充分性指標試驗前后BMI、體成分、血清白蛋白、前白蛋白和血紅蛋白等檢測結(jié)果的轉(zhuǎn)變，以及其他國際公認的養(yǎng)分學評價指標?！踩程貏e醫(yī)學用途臨床效果指標〔1〕克羅恩病患者：CDAI或PCDAI、克羅恩病內(nèi)鏡下評分〔SES-C、hs-CRP〔〕潰瘍性結(jié)腸炎患者：Mayo〔UCEI〔3〕生活質(zhì)量：炎癥性腸病〔IBDQ評分〔4〕依從性：MARSscale?；颊呱钯|(zhì)量和依從性的評價可以承受其他國際公認的標準。七、結(jié)果判定如與已經(jīng)批準注冊的全養(yǎng)分配方食品比照，當試驗樣品滿足安全性、養(yǎng)分充分性和特別醫(yī)學用途臨床效果均不劣于全營養(yǎng)配方食品，且養(yǎng)分充分性或特別醫(yī)學用途臨床效果至少有一項指標優(yōu)于全養(yǎng)分配方食品時，考慮此產(chǎn)品可作為炎性腸病全養(yǎng)分配方食品。如與已經(jīng)批準注冊的炎性腸病全養(yǎng)分配方食品比照，當試驗用樣品滿足安全性、養(yǎng)分充分性和特別醫(yī)學用途臨床效果均不劣于比照樣品時，考慮此產(chǎn)品可作為炎性腸病全養(yǎng)分配方食品。〔一〕安全性判定滿足以下全部條件可判定安全：胃腸道反響、感染性并發(fā)癥、導管相關(guān)并發(fā)癥及與產(chǎn)品相關(guān)/可能相關(guān)的不良大事或嚴峻不良大事不高于比照組。〔二〕養(yǎng)分充分性判定試驗組和比照組相比，當試驗前后BMI或體成分維持或改善、試驗前后血清白蛋白、前白蛋白、和血紅蛋白水平提升程度均不劣于比照組時，判定養(yǎng)分充分性不劣于比照組；當以上指標中至少有一項改善程度優(yōu)于比照組而其他指標不劣于比照組時判定養(yǎng)分充分性優(yōu)于比照組。〔三〕特別醫(yī)學用途臨床效果判定特別醫(yī)學用途臨床效果判定主要考慮以下指標：〔1〕臨床〔2〕〔3〕〔4〕內(nèi)鏡〔5〕〔6〕〔7〕依從性。判定原則如下：當以上指標均不劣于比照組時，判定臨床效果不劣于比照組；當1〔〔〔4〔〕于比照組而其他指標不劣于比照組時，判定臨床效果優(yōu)于比照組。八、數(shù)據(jù)治理與統(tǒng)計分析依據(jù)《特別醫(yī)學用途配方食品臨床試驗質(zhì)量治理標準〔試行》相關(guān)規(guī)定執(zhí)行。九、相關(guān)術(shù)語〔一〕相關(guān)克羅恩病臨床緩解：CDAI評分小于150hs-CRP小于等于