鈣通道阻滯劑

第二節(jié)鈣通道阻滯劑Calcium

channel

blockers學(xué)習(xí)要求掌握硝苯地平的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝、臨床應(yīng)用及合成路線熟悉鹽酸地爾硫卓、鹽酸維拉帕米的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名、代謝及應(yīng)用。了解尼莫地平、尼群地平、氨氯地平、桂利嗪、普尼拉明的結(jié)構(gòu)及應(yīng)用。了解鈣通道阻滯劑的分類及構(gòu)效關(guān)系。2是一類跨膜糖蛋白，多個亞基構(gòu)成的復(fù)合體，能在細(xì)胞膜上形

成親水性孔道，能轉(zhuǎn)運(yùn)帶電離子。一

、離子通道簡介INTRACELLULAR

LIPID

BILAYER

EXTRACELLULAR通過其開放或關(guān)閉，來控制膜內(nèi)外各種帶電離子的流向和

流量，從而改變膜內(nèi)外電位差，以實(shí)現(xiàn)其產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信

號的生理功能。

4HyperpolarizationCa2+

MobilizationCellProliferation/DifferentiationGene

ExpressionNeural

TransmissionNa+CI-Dopolarization

NatK+lon

ChannelLinked

Receptor+

十-T0mVVoltage-gated十Glycosyla

tionMitochondrial

Activity

Phosphorylationlon

ChannelRepolarizationK+十ATPase-90mV十十4二、

鈣離子通道阻滯劑鈣離子通道存在多個亞型，廣泛分布于多種器官和組織。其中L-亞型鈣通道最為重要，存在于心肌、血管平滑肌和其他組織中。鈣離子是心肌和血管平滑肌興奮-收縮偶聯(lián)中的關(guān)鍵物質(zhì)。鈣拮抗劑抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流。生理意義：心肌收縮力減弱、心率減慢、心輸出減少;血管松弛、血壓下降，心肌作功和耗氧量減少。臨床用途：抗心絞痛、抗心律失常和抗高血壓。5鈣通道阻滯劑類藥物的分類1.選擇性鈣通道阻滯劑①

二氫吡啶類：硝苯地平②苯并硫氮卓類：地爾硫卓③苯烷胺類：維拉帕米2.非選擇性鈣通道阻滯劑①

氟桂利嗪類：桂利嗪②普尼拉明類：普尼拉明61、化學(xué)名稱■

1,4-二氫-2,6-二甲基-4-

(2-硝基苯基)-吡啶-3,5-二羧酸二甲酯2、

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)二氫吡啶類(Dihydropyridines,

DHP)鈣通道阻滯劑X-射線晶體學(xué)研究顯示，苯環(huán)與吡啶環(huán)幾乎相互垂直吡啶環(huán)上3,5-取代基若不同，則C4

為手性碳硝苯地平nifedipine74、

吸收代謝口服1～2h內(nèi)達(dá)到血藥濃度最大峰值有效作用時間持續(xù)12h經(jīng)肝代謝，80%由腎排泄，代謝物均無活性3、

理化性質(zhì)光照和氧化劑存在下分別生成兩種降解氧化產(chǎn)物85、

臨床用途擴(kuò)血管作用強(qiáng)，不抑制心臟，適用于冠脈痙攣(變異型心絞

痛),也用于重癥高血壓，心肌梗死、心動過緩及心力衰竭

等可與β-受體阻滯劑、強(qiáng)心甙合用。本品無抗心律失常作用。HNCH?OH十

NH?OHO

NO20Hantzsch反應(yīng)對稱結(jié)構(gòu)6、合成NO2+

210Hantzsch反應(yīng)兩分子β-羰基酸酯和一分子醛及一分子氨發(fā)生縮合反應(yīng)

,得到二氫吡啶衍生物，再用氧化劑氧化得到吡啶衍生

物。用于用于合成吡啶同系物。反應(yīng)機(jī)理：反應(yīng)過程可能是一分子β-羰基酸酯和醛反應(yīng),另一分子β-羰基酸酯和氨反應(yīng)生成β-氨基烯酸酯，所

生成的這兩個化合物再發(fā)生Micheal加成反應(yīng)，然后失水

關(guān)環(huán)生成二氫吡啶衍生物，它很溶液脫氫而芳構(gòu)化，例

如用亞硝酸或鐵氰化鉀氧化得到吡啶衍生物：1112■

尼群地平：選擇性作用于外周血管，降壓持續(xù)時間長。尼莫地平：選擇性擴(kuò)張腦血管，腦血管擴(kuò)張藥。氨洛地平：苯磺酸鹽為絡(luò)活喜，起效慢、作用時間長。尼群地平

(Nitrendipine)

尼莫地平(Nimodipine)

氨洛地平(Amlodipine)Nifedipine

的類似物13為活性必需，變成吡啶環(huán)或六氫吡啶環(huán)活性消失為活性必需，若為乙?；蚯杌钚越档?，若

為硝基則激活鈣通道鄰、間位有吸電子基團(tuán)時活性較佳，對位取代活性下降3,5

位取代酯基不同，為手性中心，酯基大小

對活性影響不大，但不

對稱酯基影響作用部位取代基與活性關(guān)系依

次

為

(

增

加

)

:

H

<甲基<環(huán)烷基<

苯基或取代苯基二氫吡啶類鈣拮抗劑構(gòu)效關(guān)系NO2H1400激活開放鈣通道的二氫吡啶類化合物BayK8644、PN202791

和CGP28392

等化合物有穩(wěn)定開放

鈣通道的作用誘發(fā)鈣離子流動，增加心臟收縮力BayK8644CGP28392PN20279115DHP

光學(xué)異構(gòu)體的不同作用BayK8644

和PN202791■

S-

體鈣通道的激活劑■R-體

阻滯劑其它結(jié)構(gòu)類型的鈣通道阻滯劑無此現(xiàn)象如苯烷胺類、苯并硫氮卓類PN20279116BayK8644(2S-cis)-3-乙酰氧-2,3-二氫-5-[2-

(二甲氨基)乙基]-2-

(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫雜卓-4-(5H)酮手性藥物：(2S-cis)>(2R-cis)>(2S-trans)>(2R-trans)藥用其順式d異構(gòu)體高選擇性鈣通道阻滯劑，用于包括變異型心絞痛在內(nèi)的多

種缺血性心臟病地爾硫卓

DiltiazemHCI17氟桂利嗪鈣通道、