第11章 抗原提呈細(xì)胞與抗原的加工及提呈(臨床12-4-6班)

醫(yī)學(xué)免疫學(xué)Medical

Immunology病原生物學(xué)與免疫學(xué)教研室許禮發(fā)ahhnlfxu@126.com第十一章

抗原提呈細(xì)胞與抗原的處理及提呈第一節(jié)抗原提呈細(xì)胞的種類與特點(diǎn)第二節(jié)抗原的加工和提呈

輔佐細(xì)胞(accessorycells):在胸腺依賴性抗原誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體的過(guò)程中，不僅需要T、B淋巴細(xì)胞的協(xié)同作用，還需要另一類細(xì)胞的協(xié)助，遂將該類細(xì)胞稱為輔佐細(xì)胞。APC：即抗原提呈細(xì)胞，是指能夠加工抗原并以抗原肽－MHC分子復(fù)合物的形式提呈給T淋巴細(xì)胞的一類細(xì)胞，在機(jī)體的免疫識(shí)別、免疫應(yīng)答與免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。基本概念抗原提呈細(xì)胞的分類依據(jù)：表面膜分子表達(dá)的特點(diǎn)與功能差異。專職性APC：樹(shù)突狀細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞，能組成型表達(dá)MHCⅡ類分子、共刺激分子和黏附分子，具有顯著抗原攝取、加工處理與提呈功能。非專職性APC：包括內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及間皮細(xì)胞等，它們通常不表達(dá)或低表達(dá)MHCⅡ類分子，但在炎癥過(guò)程中或IFN-γ等CK作用下，也可表達(dá)MHCⅡ類分子和共刺激分子以及粘附分子，并具有一定的抗原處理和提呈能力。表達(dá)MHCⅠ類分子的靶細(xì)胞屬于一類特殊的非專職性APC，屬?gòu)V義的APC，稱為CD8+T細(xì)胞的靶細(xì)胞。胞吞作用：細(xì)胞膜接觸大分子或顆粒狀物質(zhì)后，將其包圍形成小泡并吞入細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，又稱內(nèi)化。胞吞作用包括吞噬作用、胞飲作用及受體介導(dǎo)的胞吞作用等三種方式。MHCII類小室（MⅡC）：是抗原提呈細(xì)胞內(nèi)的一種富含MHCII類分子的多層膜結(jié)構(gòu)，具有某些溶酶體特性，是抗原肽與MHCII類分子結(jié)合的主要部位。蛋白酶體：通常以20S形式普遍存在于各種生物體細(xì)胞內(nèi)，在內(nèi)源性抗原的降解中發(fā)揮著重要的作用，主要負(fù)責(zé)將溶酶體外的蛋白抗原降解為多肽。TAP：即抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)物，是由TAPl和TAP2組成的一種異二聚體。TAPl和TAP2各跨越內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜6次，共同形成一個(gè)“孔”樣結(jié)構(gòu)，依賴ATP對(duì)多肽進(jìn)行主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。DC：即樹(shù)突狀細(xì)胞，細(xì)胞呈樹(shù)突狀，膜表面高表達(dá)MHCII類分子，能移行至淋巴器官并刺激初始T細(xì)胞活化增殖，有相對(duì)特異性表面標(biāo)志的一類細(xì)胞，是體內(nèi)功能最強(qiáng)的專職性抗原提呈細(xì)胞。主要專職性抗原提呈細(xì)胞第一節(jié)抗原提呈細(xì)胞的種類與特點(diǎn)

一、樹(shù)突狀細(xì)胞（dendriticcell，DC）

DC能夠顯著刺激初始T細(xì)胞增殖，而MΦ、B細(xì)胞僅能刺激已活化的或記憶性T細(xì)胞，故DC是機(jī)體適應(yīng)性T細(xì)胞免疫應(yīng)答的始動(dòng)者；DC還表達(dá)豐富的免疫識(shí)別受體，能敏感地識(shí)別入侵的病原體，通過(guò)快速地釋放大量CK參與固有免疫應(yīng)答，故DC也被視為連接固有免疫和適應(yīng)性免疫的“橋梁”。

Dendriticcell，DC

Dendritic

cellcanactivatenaiveTcells

（一）類型與特點(diǎn)1.根據(jù)來(lái)源的分類將DC分為經(jīng)典DC(conventionalDC,cDC)和漿細(xì)胞樣DC(plasmacytoidDC,pDC)。cDC主要參與免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)和啟動(dòng)；pDC活化后可快速產(chǎn)生大量的Ⅰ型干擾素，參與抗病毒免疫應(yīng)答，在某些情況下也參與自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展。2.根據(jù)分化成熟狀態(tài)的分類髓系DC從其前體細(xì)胞分化為具有顯著免疫活化功能的DC，需經(jīng)一個(gè)從未成熟到成熟階段的發(fā)育過(guò)程，對(duì)于DC的功能特點(diǎn)至關(guān)重要。DC在成熟過(guò)程中同時(shí)發(fā)生遷移，由外周組織（獲取抗原信號(hào)）通過(guò)輸入淋巴管和/或血循環(huán)進(jìn)入次級(jí)淋巴器官，然后完成其激發(fā)T細(xì)胞應(yīng)答的任務(wù)。

經(jīng)典DC的成熟過(guò)程：未成熟DC（LC及分布于心、肝、腎、肺等實(shí)質(zhì)器官間毛細(xì)血管附近的間質(zhì)性DC）→遷移期DC[隱蔽細(xì)胞（veiledcell）：指在輸入淋巴管和淋巴液中遷移的DC]→成熟DC（外周免疫器官T細(xì)胞區(qū)的IDC）（一）類型與特點(diǎn)3.根據(jù)組織分布的分類淋巴樣組織中的DC：包括IDC、FDC。IDC在啟動(dòng)和激發(fā)初次免疫應(yīng)答中起主要作用；FDC參與體液免疫應(yīng)答的激活過(guò)程和誘導(dǎo)、維持免疫記憶。

FDC：形態(tài)與DC相似，但并非來(lái)源于骨髓，與不表達(dá)MHCII類分子，因此不具備抗原提呈能力。但FDC高表達(dá)Fc受體和補(bǔ)體受體，結(jié)合抗原-抗體復(fù)合物或抗原-抗體-補(bǔ)體復(fù)合物后可形成串珠狀小體供B細(xì)胞識(shí)別和內(nèi)吞。②非淋巴樣組織中的DC：間質(zhì)性DC和LC。③體液中的DC：包括存在于輸入淋巴管和淋巴液中的隱蔽細(xì)胞和血液DC。非成熟DC與成熟DC的特點(diǎn)比較

非成熟DC

成熟DCFc受體表達(dá)++-/+甘露糖受體的表達(dá)++-/+MHCⅡ類分子的表達(dá)

半衰期約10小時(shí)大于100小時(shí)

細(xì)胞膜表面數(shù)目～106

～7×106共刺激分子的表達(dá)-/+++抗原攝取、加工和處理的能力++-/+抗原提呈的能力-/+++遷移的傾向性炎癥組織外周淋巴組織主要功能攝取、加工和處理抗原提呈抗原分布☆體液☆非淋巴樣組織☆淋巴樣組織（淋巴DC）朗格漢斯細(xì)胞隱蔽細(xì)胞MφFDC并指狀DC胸腺細(xì)胞上皮細(xì)胞Mφ并指狀DC（二）功能1.識(shí)別、攝取和加工抗原，參與固有免疫應(yīng)答2.抗原提呈與免疫激活作用DC是專職性APC中唯一能直接激活初始T細(xì)胞的APC；DC還能誘導(dǎo)Ig的類別轉(zhuǎn)換和釋放某些可溶性因子等促進(jìn)B細(xì)胞的增殖與分化。3.免疫調(diào)節(jié)作用DC能夠分泌多種細(xì)胞因子和趨化因子調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞的功能。4.免疫耐受的維持與誘導(dǎo)非成熟DC參與外周免疫耐受的誘導(dǎo)；胸腺DC參與種屬免疫耐受的誘導(dǎo)。各類DC的特點(diǎn)：

IDC：高表達(dá)MHCI/II類分子，缺乏FcR及補(bǔ)體受體，主要發(fā)揮免疫激活作用。

FDC：不表達(dá)MHCII類分子，高表達(dá)FcR及

C3bR，激發(fā)免疫應(yīng)答和產(chǎn)生免疫記憶。

LC：分布于表皮及胃腸道黏膜上皮中。高表達(dá)FcR、補(bǔ)體受體、MHCI/II類分子，有較強(qiáng)的攝取和加工處理抗原的功能，免疫激活能力弱。Langerhan’scells郎格漢斯細(xì)胞并指狀樹(shù)突細(xì)胞interdigitatingDC濾泡樹(shù)突細(xì)胞FDC吞噬加工抗原能力強(qiáng),提呈抗原能力弱提呈抗原能力極強(qiáng)刺激B細(xì)胞增殖二、單核/巨噬細(xì)胞M表達(dá)多種受體介導(dǎo)M內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)或介導(dǎo)M對(duì)顆粒狀物質(zhì)或細(xì)胞的攝取與加工處理。M產(chǎn)生多種胞內(nèi)酶和胞外酶能殺滅和消化異物。M產(chǎn)生多種生物活性產(chǎn)物可發(fā)揮相應(yīng)的作用。M表達(dá)豐富的MHCI和MHCII類分子起到抗原處理和提呈作用。rested

Mresponsive

Mstimulated

MactivatedMsuppressorM病原體signalLFA-1MHC-II細(xì)胞增生趨化，殺菌提呈Ag，激活LC，結(jié)合TC，過(guò)度活化適度活化PGE抑制免疫功能殺瘤，殺菌Firstsignal:MAF/IFN-,MSFsecondsignal:LPS/IFN-,MSF,CK,123TheprocessofM

activationBiologiceffectsofM

三、B淋巴細(xì)胞（bonemarrow-dependentlymphocyte）攝取抗原非特異胞飲受體介導(dǎo):BCR特異性識(shí)別、結(jié)合抗原內(nèi)化。特點(diǎn)對(duì)低濃度的抗原，B細(xì)胞是一類有效的APC。B細(xì)胞的抗原提呈功能對(duì)于Th的活化及B細(xì)胞對(duì)TD-Ag應(yīng)答產(chǎn)生抗體，具有重要的作用。

B淋巴細(xì)胞（光鏡）B淋巴細(xì)胞（電鏡）

MarkersofBcells

第二節(jié)抗原的處理和提呈基本概念抗原加工或抗原處理（antigenprocisssing）:APC將胞質(zhì)內(nèi)自身產(chǎn)生或攝取入胞內(nèi)的抗原分子降解并加工處理成一定大小的多肽片段，使多肽適合與MHC分子結(jié)合，然后以抗原肽-MHC復(fù)合物的形式表達(dá)于APC表面?？乖岢剩╝ntigenpresentation）:在APC與T細(xì)胞接觸的過(guò)程中，表達(dá)于APC表面的抗原肽-MHC復(fù)合物被T細(xì)胞所識(shí)別，從而將抗原信息提呈給T細(xì)胞。其實(shí)質(zhì)是APC表面的抗原肽與MHC分子結(jié)合的復(fù)合物與T細(xì)胞表面的TCR結(jié)合為T(mén)CR-抗原肽-MHC三元體，從而活化T細(xì)胞的全過(guò)程。抗原攝取-處理

表達(dá)

提呈

（二元體）（三元體）

抗原肽-MHC

TCR∥抗原肽-MHC外源