生物大分子模擬

-.z.第一putationalbiology計算機生物學(xué)是利用計算的方法對復(fù)雜生命現(xiàn)象和過程進展研究和預(yù)測的科學(xué)。它是理論與數(shù)據(jù)分析、數(shù)學(xué)建模和計算機模擬在生物學(xué)、行為學(xué)、社會群體系統(tǒng)中的應(yīng)用與研究。它是數(shù)學(xué)、生物、物理、化學(xué)和計算機科學(xué)等高度穿插的學(xué)科，并與人類的生活與安康嚴密結(jié)合。thefourchoices，defineamodelforaputersimulation自由度、力場、外部環(huán)境、運動方程第二分子模型的代表：量子力學(xué)、量子/分子力學(xué)、分子力學(xué)、聯(lián)合原子模型、粗粒化模型分子力學(xué)，又叫力場方法〔forcefieldmethod〕，是基于經(jīng)典牛頓力學(xué)方程的一種計算分子的平衡構(gòu)造和能量的方法。與量子力學(xué)不同，它求解的是Newton方程，而不是薛定諤方程?！灿昧孔恿W(xué)處理分子，計算量特別大，因此量子力學(xué)方法適用于處理小分子體系。分子力學(xué)計算量較小，更適合于大分子體系，可考慮額外效應(yīng)〕簡單分子力場：分子力場是分子力學(xué)的核心；簡單作用模型；力場的可移植性成鍵/非鍵相互作用：鍵長、鍵角、二面角、德華作用、靜電作用、穿插相互作用〔五種類型，教師說一定會考〕Potentialenergyfunctions由于分子力學(xué)是經(jīng)歷的計算方法，不同的分子力學(xué)方法會采用不同的勢能函數(shù)〔PotentialEnergyFunction，PEF〕表達式，而且力場參數(shù)值也會不同。一般將分子的PEF分解成五局部：polarizabilityeffect將電介質(zhì)放入電場，外表出現(xiàn)電荷。這種在外電場作用下電介質(zhì)外表出現(xiàn)電荷的現(xiàn)象叫做電介質(zhì)的極化。帶電的配基會是蛋白質(zhì)局部受到極化。forcefield，twomostpopularforcefield分子力場并不計算電子相互作用，它是對分子構(gòu)造的一種簡化模型。一個分子的能量可以近似看作構(gòu)成分子的各個原子的空間坐標的函數(shù)，簡單地講就是分子的能量隨分子構(gòu)型的變化而變化，而描述這種分子能量和分子構(gòu)造之間關(guān)系的就是分子力場函數(shù)。傳統(tǒng)力場、第二代力場、通用力場比較不同程序計算得到的能量值無意義AMBER力場：由Kollman課題組開發(fā)的力場，是目前使用比較廣泛的一種力場，適合處理生物大分子。AMBER力場的勢能函數(shù)形勢較為簡單，所需參數(shù)不多，計算量也比較小，這是這個力場的一大特色，但也在一定程度上限制了這個力場的擴展性。本力場用諧振子模型計算鍵長伸縮能和鍵角彎轉(zhuǎn)能，用傅立葉級數(shù)的形式來描述二面角扭轉(zhuǎn)能，選用Lennard-Jones勢來模擬德華力；用庫侖公式來描述靜電相互作用。CHARMM力場：由Karplus課題組開發(fā)，對小分子體系到溶劑化的大分子體系都有很好的擬合。第三localminimum能量優(yōu)化，尋找研究體系能量極小的狀態(tài)，從數(shù)學(xué)角度看是處理多維函數(shù)的優(yōu)化問題。優(yōu)化的方法，降低體系能量到最靠近的一個最小。窄而深的最小值的統(tǒng)計學(xué)大小可能比高能下寬的最小值要少。globalminimum全局優(yōu)化研究的是多變量非線性函數(shù)在*個約束區(qū)域上的全局最優(yōu)解的特性和構(gòu)造尋求全局最優(yōu)解的計算方法。由于很可能在一個全局優(yōu)化問題里存在多個局部最優(yōu)解，且它們不同于問題的全局最優(yōu)解，因此人們無法借助于經(jīng)典的局部優(yōu)化方法求解這些問題。steepestdescents最速下降法又稱為梯度法，是1847年由著名數(shù)學(xué)家Cauchy給出的。其優(yōu)點是工作量少，存儲變量較少，初始點要求不高；缺點是收斂慢，效率不高，有時達不到最優(yōu)解。最速下降法從目標函數(shù)的負梯度方向一直前進，直到到達目標函數(shù)的最低點。梯度下降法的計算過程就是沿梯度下降的方向求解極小值。conjugategradientsmethods，pare共軛梯度法是求解特定線性系統(tǒng)的數(shù)值解的方法，其中那些矩陣為對稱和正定。共軛梯度法是一個迭代方法，所以它適用于稀疏矩陣系統(tǒng)，因為這些系統(tǒng)對于像喬萊斯基分解這樣的直接方法太大了。這種系統(tǒng)在數(shù)值求解偏微分方程時相當常見。共軛梯度法是介于最速下降法與牛頓法之間的一個方法，它僅需利用一階導(dǎo)數(shù)信息，但克制了最速下降法收斂慢的缺點，又防止了牛頓法需要存儲和計算Hesse矩陣并求逆的缺點，共軛梯度法不僅是解決大型線性方程組最有用的方法之一，也是解大型非線性最優(yōu)化最有效的算法之一。共軛梯度法是一個典型的共軛方向法，它的每一個搜索方向是互相共軛的，而這些搜索方向d僅僅是負梯度方向與上一次迭代的搜索方向的組合，因此，存儲量少，計算方便。10、twomethodsforglobalenergyminimization模擬退火是受金屬熱加工技術(shù)的啟迪而開展起來的一種隨機搜索算法。將一個優(yōu)化問題比較成一個金屬物體，將優(yōu)化問題的目標函數(shù)比較成物體的能量，問題的解比較成物體的狀態(tài)，問題的最優(yōu)解比較成能量最低的狀態(tài)，然后模擬金屬物體的退火過程，從一個足夠高的溫度開場，逐漸降低溫度，使物體分子從高能量狀態(tài)緩慢的過渡到低能量狀態(tài)，直至獲得能量最小的理想狀態(tài)為止，從而得到優(yōu)化問題的全局最優(yōu)解。新狀態(tài)承受概率僅依賴于新狀態(tài)和當前狀態(tài)，并由溫度加以控制。質(zhì)量高；簡單、通用、易實現(xiàn)。由于要求較高的初始溫度、較慢的降溫速率、較低的終止溫度，以及各溫度下足夠?qū)掖蔚某闃?，因此?yōu)化過程較長。遺傳算法是一種以自然選擇和遺傳理論為根底，將生物進化過程中適者生存規(guī)則與種群部染色體的隨機交換機制相結(jié)合的隨機化搜索算法。第四相空間，時間平均，系統(tǒng)平均ErgodicHypothesis遍歷性假設(shè)是一個分子系統(tǒng)的足夠長時間的演化〔保持能量守恒〕可遍歷〔或無限接近〕任何微觀狀態(tài)?！步^大多數(shù)情況下不成立〕不是真實的，因為采樣時間非常短。但在一些特殊性情況是真實的。Metropolisapproachmetropolis是一種采樣方法，一般用于獲取*些擁有*些比較復(fù)雜的概率分布的樣本。采樣最根本的是隨機數(shù)的生成，一般是生成具有均勻分布的隨機數(shù)。GeneralstepsofaMonteCarlosimulation蒙特卡洛方法〔MonteCarlomethod〕，也稱統(tǒng)計模擬方法，是20世紀40年代中期由于科學(xué)技術(shù)的開展和電子計算機的創(chuàng)造，而被提出的一種以概率統(tǒng)計理論為指導(dǎo)的一類非常重要的數(shù)值計算方法。是指使用隨機數(shù)〔或更常見的偽隨機數(shù)〕來解決很多計算問題的方法。MC方法的起源于布豐投針實驗。針對待求問題，根據(jù)物理現(xiàn)象本身的統(tǒng)計規(guī)律，或人為構(gòu)造一適宜的依賴隨機變量的概率模型，使*些隨機變量的統(tǒng)計量為待求問題的解，進展大統(tǒng)計量〔N→∞〕的統(tǒng)計實驗方法或計算機隨機模擬方法。〔大數(shù)定理，中心極限定理〕(1)選取所要研究的系統(tǒng)并建立適當?shù)哪M模型。(2)設(shè)定模擬區(qū)域的邊界條件,選取粒子間作用勢模型。(3)設(shè)定系統(tǒng)所有粒子的初始位置和初始速度。(4)計算粒子間的相互作用力和勢能,以及各個粒子的位置和速度。(5)待體系到達平衡,統(tǒng)計獲得體系的宏觀特性。大數(shù)定理與中心極限定理與模擬退火的區(qū)別：模擬退火：先升溫，再降溫，不關(guān)心過程MC模擬：溫度不變，關(guān)心過程，溫度等于生理溫度隨機數(shù)，各種隨機數(shù)隨機數(shù)必備的兩個特點：獨立性和均勻性偽隨機數(shù)的統(tǒng)計檢驗：均勻性，在【0,1】等長度子區(qū)間中隨機數(shù)的數(shù)量是一樣的第五thetypicaltimestepinaMDsimulation時間步長是根據(jù)分子振動或轉(zhuǎn)動頻率來確定的，太長的時間步長會造成分子間的劇烈碰撞，體系數(shù)據(jù)溢出；太短的時間步長會降低模擬過程搜索相空間的能力，因此一般選取的時間步長為體系各個自由度中最短運動周期的十分之一。設(shè)為分子中最小伸縮振動周期的十分之一，一般碳氫的伸縮振動周期最短，是10fs。所以速度限制在1fs。why,choosingsuchatimestepTheLeap-frogmethod蛙跳算法是一種全新的啟發(fā)式群體進化算法，具有高效的計算性能和優(yōu)良的全局搜索能力。作為一種新型的仿生物學(xué)智能優(yōu)化算法，結(jié)合了基于模因進化的模因演算法和基于群體行為的粒子群算法。該算法具有概念簡單，調(diào)整的參數(shù)少，計算速度快，全局搜索尋優(yōu)能力強，易于實現(xiàn)的特點。蛙跳算法的思想是：在一片濕地中生活著一群青蛙。濕地離散的分布著許多石頭，青蛙通過尋找不同的石頭進展跳躍去找到食物較多的地方。每只青蛙個體之間通過文化的交流實現(xiàn)信息的交換。每只青蛙都具有自己的文化。每只青蛙的文化被定義為問題的一個解。濕地的整個青蛙群體被分為不同的子群體，每個子群體有著自己的文化，執(zhí)行局部搜索策略。在子群體中的每個個體有著自己的文化，并且影響著其他個體，也受其他個體的影響，并隨著子群體的進化而進化。當子群體進化到一定階段以后，各個子群體之間再進展思想的交流〔全局信息交換〕實現(xiàn)子群體間的混合運算，一直到所設(shè)置的條件滿足為止。邊界條件，真空邊界條件，周期邊界條件，截斷半徑的邊界條件Bo*typesinPBC立方體、十二面體、六方柱、截斷正八面體，格子的選取必須足夠大，考慮分子的旋轉(zhuǎn)。正十二面體和截斷正八面體用得比較多why,electrostaticinteractionsareproblematicinMD長程力：隨距離的增加而緩慢減少。如靜電力。這種靜電想回作用會消退的。themostefficientalgorithmtoputeelectrostaticinteractionssofarEwald求和在k空間求和那一局部的級數(shù)會發(fā)散。通常為了防止這種問題，分子模擬的程序在處理非電中性系統(tǒng)的Ewald求和是都會給系統(tǒng)加上一個均勻分布的背景電荷密度來中和這局部電荷。如果你的體系凈電荷不大〔比方說只有-2e〕，則這個背景電荷的影響是比較小的，反之，如果你的體系凈電荷很大，則Ewald求和帶來的誤差就會很大。〔使用快速傅里葉變換〕microcanonical,canonical,andisothermal-isobaricensembles微正則系綜〔microcanonicalensemble〕：系綜里的每個體系具有一樣的能量〔通常每個體系的粒子數(shù)和體積也是一樣的〕。正則系綜〔canonicalensemble〕：系綜里的每個體系都可以和其他體系交換能量〔每個體系的粒子數(shù)和體積仍然是固定且一樣的〕，但是系綜里所有體系的能量總和是固定的。系綜各體系有一樣的溫度等溫等壓系綜〔isothermal-isobaricensemble〕：正則系綜的推廣，體系間可交換能量和體積，但能量總和以及體積總和都是固定的?！蚕稻C各體系有一樣的粒子數(shù)。〕正如它的名字，系綜各個體系有一樣的溫度和壓強。how,couplethesystematconstanttemperatureandpressureinMD一個明顯的方式來改變系統(tǒng)的溫度是調(diào)節(jié)速度比例。簡單的速度擴展方法是通過因子λ控制。NVT系綜就是通過控制體積〔密度〕來控制體系的壓力。壓力可以保持在一個常數(shù)值通過簡單地伸縮體積，即改變模擬細胞的體積。模擬盒子的體積被因子λ縮放。ParticledepositionPD是一種簡單的并行算法類型。PD算法比較容易實現(xiàn)，但是由于它需要各處理器不停交換粒子的位置信息，通信開銷相當大，難以實現(xiàn)大規(guī)模MD模擬。同時它對硬件尤其是網(wǎng)絡(luò)性能要求高，否則并行效率會大打折扣。在開場模擬,粒子被分配到處理器。粒子之間的力需要分配給處理器,這樣力負載均衡。這種分解要求每個處理器知道系統(tǒng)中至少一半的粒子坐標,從而到達高N的處理器數(shù)量。因為這，PD沒有很好的伸縮性?，F(xiàn)在采用長程作用才是有用的，尤其NMR距離或方向約束。domaindeposition.DD算法的原理是：模擬盒子被分解為一些一樣大小的區(qū)域小盒子盒子的大小可以根據(jù)截斷半徑得到，一般取邊長等于或者大于截斷半徑。每個處理器分擔一個盒子粒子的作用力、位置和速度等，這樣粒子可以在小盒子之間自由移動。這樣的好處在于一個處理器只要考慮其自身分擔區(qū)域與相鄰區(qū)域的粒子間作用力，從而大大減少處理器之間的通信量。DD通?？梢缘玫胶芨叩牟⑿行剩m用于大量復(fù)雜粒子的模擬。但由于處理器存儲的是特定圍的粒子，在運行過程中難免會發(fā)生有些處理器存儲粒子多，有些存儲少的情況，這樣會造成處理器負載不均。粒子數(shù)目少的處理器早早完成運算，然后等待負荷較重的處理器運算完才能交換信息，這會大大影響并行效率。所以DD算法中負載平衡是關(guān)鍵，其編程相當復(fù)雜。ThetwomajorlimitationsofMD詳細的平衡并不容易。遍歷性并不總是得到保證。第六RMSDandRMSFRMSD表示的是分子構(gòu)造變化的程度。適合同一個蛋白的比照RMSD是計算在*一時刻的構(gòu)象與目標構(gòu)象所有原子偏差的加和，對原子數(shù)的平均。用來表是蛋白質(zhì)構(gòu)造之間差異的參數(shù)是兩個構(gòu)造之間原子位置的RMSD以一個構(gòu)造中的原子與另外一個構(gòu)造中對應(yīng)原子為計算標的，因此，如果兩個分子在座標系統(tǒng)中以不同的位置開場計算，則不管其構(gòu)造是否相似，這兩者之間的RMSD必定相當大。也因為這樣，我們?yōu)榱艘嬎阌幸饬x的RMSD，兩者的構(gòu)造要盡可能的重疊?？梢酝ㄟ^計算RMSD來當作評估蛋白質(zhì)構(gòu)造的可信度:在模擬過程中，分子會不斷的發(fā)生變化，而對于我們而言，必須等到分子構(gòu)造在穩(wěn)定的狀態(tài)下(fluctuation較小時)再進一步進展分析，這樣才比較有意義。RMSF值表示的是分子中各個原子運動的自由程度RMSF計算的是一個粒子在時間T，其位置的偏移量之平方和隨時間的平均后再開方。RMSF的計算可以寫成積分的形式，時域上(0,T)區(qū)間的積分。RMSF和粒子的B-factor是相關(guān)的Algorithmsforclusteranalysis聚類分析是一種分類的多元統(tǒng)計分析方法。按照個體或樣品的特征將它們分類，使同一類別的個體具有盡可能高的同質(zhì)性，而類別之間則應(yīng)具有盡可能高的異質(zhì)性。從大量的構(gòu)象選擇一個小數(shù)量的“代表〞做后續(xù)的分析。Normalmodeanalysis簡正模分析最小化構(gòu)象的勢能海賽矩陣的計算海賽矩陣對角化28、elasticnetworkmodel粗?；瘡椥跃W(wǎng)絡(luò)模型，生物分子是相當于一個三維彈性網(wǎng)絡(luò)ENM仍和NMA一樣，但蛋白質(zhì)模型大大簡化。原子是由彈性的網(wǎng)絡(luò)連接的。首先,沒有對能源最小化必要，因為所有的彈性連接的距離被他們最小能量長度取代。第二，減少與NMA的標準比照。principalponentanalysis主組分分析主成分分析是設(shè)法將原來眾多具有一定相關(guān)性〔比方P個指標〕，重新組合成一組新的互相無關(guān)的綜合指標來代替原來的指標。主成分分析，是考察多個變量間相關(guān)性一種多元統(tǒng)計方法，研究如何通過少數(shù)幾個主成分來提醒多個變量間的部構(gòu)造，即從原始變量中導(dǎo)出少數(shù)幾個主成分，使它們盡可能多地保存原始變量的信息，且彼此間互不相關(guān).通常數(shù)學(xué)上的處理就是將原來P個指標作線性組合，作為新的綜合指標。第七Whyitisgenerallydifficulttoputefreeenergy高能狀態(tài)有一個非常低的概率和對積分微缺乏道的奉獻,所以我們可以通過MD或MC生成準確的估計。高能狀態(tài)對積分做出重大奉獻,所以結(jié)果F通過MD或MC聚合不準確。采樣充分得到準確的自由能數(shù)值，自由能誤差來源主要是采樣不夠Freeenergyperturbationmethod自由能微擾給出了兩種狀態(tài)自由能的差異。自由能的差異是配分函數(shù)的比例，自由能微擾〔FEP)是一種依靠統(tǒng)計學(xué)的計算自由能的方法。這種方法最早在1954年由RobertW.Zwanzig提出來的。在這個方法中有個Zwanzig方程。自由能微擾的根本原理是從一個的體系出發(fā)，通過一系列微小的變化轉(zhuǎn)到另一個體系，在每一個變化步驟中做分子動力學(xué)模擬，把每一步的體系的勢能帶入相應(yīng)的公式中，就可以得到兩步之間的自由能變化，把所有的自由能變化加在一起，就能得到兩體系的自由能變化。如果有兩個配體分子A和B，它們和受體S形成了復(fù)合物AS和BS。為了求算這兩個配體分子和受體之間結(jié)合自由能的差值，則需要通過熱力學(xué)循環(huán)。先求算配體分子A和B之間的自由能變AG,，然后再求算出復(fù)合物AS和BS之間的自由能變△G,二者之差就是我們需要得到的自由能變化△AG。在一般的自由能微擾的計算中，求算的都是兩個配體分子和受體之間結(jié)合能的差值。在有些應(yīng)用中，也可以采用這種方法來計算單個配體和受體之間的結(jié)合自由能。在這種情況下，突變的過程不是一個配體到另外一個配體，而是一個配體到相應(yīng)的溶劑分子(一般為水分子)。微擾：跨度大的過程分成幾個小過程potentialofmeanforcePMF是指自由能曲線.自由能外表沿著選擇的坐標。計算出一個物理可實現(xiàn)的過程。描述一個體系的不同狀態(tài)，需要有一個比較有區(qū)分度的變量，這個變量叫“反響坐標〞，正確的選取反響坐標非常重要，需要對所研究體系的本質(zhì)有比較深入的了解，比方蛋白質(zhì)模擬中振動頻率比較小的二面角，拉伸問題中的位移等等。體系的配分函數(shù)是Q，他是對玻爾茲曼因子在所有自由度的上的積分，lnQ對應(yīng)自由能，但這個量表示的是整個體系處在平衡態(tài)的熱力學(xué)性質(zhì)，我們可能更關(guān)心體系的不同狀態(tài)的區(qū)別，所以在積分時加上一個delta函數(shù)：delta〔z-*〕其中z是反響坐標，得到的就是平均力勢PMF，可以理解為反響坐標為*時體系的自由能。reactioncoordinates〔選反響坐標〕反響坐標是一個抽象的一維坐標代表進步沿反響途徑。它通常是一個幾何參數(shù)變化轉(zhuǎn)換成一個或多個分子實體。在分子動力學(xué)模擬中,反響坐標叫做集體變量。34、MM/PBSAmethod在amber中，可以通過mm/pbsa來計算這個相對自由能。MM/PBSA全稱是MolecularMechanics/Poisson-BoltzmannSurfaceArea。該方法成功運用于生物大分子體系，包括DNA的構(gòu)象變化、蛋白-蛋白、蛋白-DNA、蛋白-小分子的相互作用。從其名字便可看出，該方法將結(jié)合自由能拆成了多項分別計算，如MolecularMechanics代表動力學(xué)項。其具體拆法如下，受體R與配體L的結(jié)合自由能ΔGb可寫成如下形式，ΔGb=ΔEMM+ΔGsolv?TΔSΔGb=ΔEMM+ΔGsolv?TΔS其中，ΔEMM是真空中受體-配體結(jié)合前后動力學(xué)能量的差值，動力學(xué)項又包含三項Eint、EedW和Eelec，其中int指鍵、鍵角及二面角，這些在分子動力學(xué)理論里都有詳細介紹。相比較而已，動力學(xué)項也是最好計算的，對體系跑完MD后該項便可從記錄的能量文件中直接得到。第八Twogeneralstrategiestoenhancesamplingefficiencyonenergysurface粗?；Ｐ团c分子動力學(xué)模擬相結(jié)合提高采樣效率的方法根據(jù)熱浴耦合的原理提高在低頻?？臻g的采樣效率giveane*ampleforeachstrategy彈性網(wǎng)絡(luò)模型〔考過〕S肽類似物的折疊/去折疊第九multi-scalemodeling多尺度模擬thepurposeforcoarse-graining減少自由度頻率快速運動流暢的潛能的外表長時間的步驟可以采取微妙模擬的可能themostimportantissueincoarse-graining粗粒度的水平我們需要多少描述細節(jié)"我們可以描述多少細節(jié)"由于大幅削減粒子的數(shù)量和交互,加快了時間步長。雖然失去細節(jié)但也要保證準確性。40、atleasttwokindsofcoarse-grainedmodelsofbiomolecules聯(lián)合原子模型在united-atom模型中，CH3group看成一個粒子，僅僅是把C-H鍵和H-C-H角給近似掉了，主要因為這兩種勢能是屬于硬自由度圍，對于模擬結(jié)果影響很小，往往是可以忽略的〔所以模擬中鍵長常常固定往往是基于這個考慮〕。格點模型〔Latticemodel〕快速/詳盡的一代的低分辨率的構(gòu)造第十Simulationsmethodsusedforstructurecalculation/refinementrestrainedmoleculardynamics(rMD)約束的分子動力學(xué)：simulatedannealing(SA)模擬退火hybridmethodsstructurepredictionanddesign(假設(shè))：蛋白質(zhì)分子天然構(gòu)象為處于熱力學(xué)最穩(wěn)定，能量最低狀態(tài)根據(jù)Anfinsen熱動力學(xué)原理，蛋白質(zhì)在細胞中應(yīng)該處在它與環(huán)境的自由能最低態(tài)。這意味著可以根據(jù)物理、化學(xué)、生物學(xué)等知識來設(shè)計蛋白質(zhì)的能量函數(shù)，據(jù)此尋找這種最低自由能