孕產(chǎn)婦流感防治專家共識

孕產(chǎn)婦流感防治專家共識《中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志》2019年第2期

共識要點(diǎn)?孕產(chǎn)婦對流感普遍易感，是罹患重癥流感的高危人群。?在流感季節(jié)，處于妊娠期或計(jì)劃懷孕的女性，無禁忌者均可接種流感滅活疫苗。妊娠終止后可接種流感減毒活疫苗。?對于密切接觸疑似或確診流感患者的孕產(chǎn)婦，推薦預(yù)防性應(yīng)用抗病毒藥物神經(jīng)氨酸酶抑制劑(neuraminidaseinhibitor,NAI)。?對于確診或疑似流感的孕產(chǎn)婦，推薦盡早應(yīng)用NAI抗病毒治療。強(qiáng)調(diào)抗病毒藥物的早期應(yīng)用，推薦在癥狀出現(xiàn)后48h內(nèi)盡早開始；超過48h者，治療仍然有益。?疑似或確診的孕產(chǎn)婦重癥流感病例，建議盡早轉(zhuǎn)診至具有救治能力的醫(yī)院處理。?危重病例的產(chǎn)科處理，強(qiáng)調(diào)個體化治療，根據(jù)孕周、病情嚴(yán)重程度、并發(fā)癥等情況決定分娩時機(jī)和分娩方式。?疑似或確診流感的產(chǎn)婦應(yīng)與新生兒暫時隔離，以降低新生兒感染的風(fēng)險(xiǎn)。?鼓勵母乳喂養(yǎng)。流感是由流感病毒引起的急性呼吸道傳染病，呈季節(jié)性流行。孕產(chǎn)婦(包括分娩及流產(chǎn)后2周內(nèi)的女性)是罹患重癥流感的高危人群，病死率顯著高于非妊娠期育齡婦女。為提高圍產(chǎn)醫(yī)師對孕產(chǎn)婦流感防治的認(rèn)識，強(qiáng)化預(yù)防，正確評估病情，積極治療，降低孕產(chǎn)婦病死率,根據(jù)''中國流感疫苗預(yù)防接種技術(shù)指南(2018-2019)〃［1］和''流行性感冒診療方案(2018年版)"［2］,參照美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists,ACOG)委員會意見753號''疑似或確診流感孕婦的評估與治療〃［3］以及732號''妊娠期流感疫苗接種”［4］,形成以下專家共識。一、孕產(chǎn)婦流感的流行病學(xué)概況流感多見于冬春季，人群普遍易感，每年流行程度不同，病情輕重亦不相同。流感主要通過打噴嚏和咳嗽等飛沫傳播，也可經(jīng)口腔、鼻腔、眼睛等黏膜直接或間接接觸傳播。接觸被病毒污染的物品也可引起感染。孕產(chǎn)婦是罹患重癥流感的高危人群?；?009年甲型流感H1N1大流行期間的研究發(fā)現(xiàn)，雖然孕婦僅占育齡女性人口數(shù)的3%,但我國育齡女性因甲型流感H1N1住院的嚴(yán)重病例(入住重癥監(jiān)護(hù)病房或死亡)和非嚴(yán)重病例中，孕婦分別占51%和31%；我國的甲型流感H1N1死亡病例中，20%為孕婦，其中僅7%有慢性基礎(chǔ)性疾?。慌c未孕的健康育齡女性相比，孕婦出現(xiàn)嚴(yán)重疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加至3.3倍(95%CI：2.7~4.0),孕中期(0R=6.1,95%CI：3.12~11.94)和孕晚期(OR=7.62,95%CI：3.99~14.55)出現(xiàn)嚴(yán)重疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高［5］。二、孕產(chǎn)婦流感的診斷孕產(chǎn)婦流感的診斷與普通人群相同，主要結(jié)合流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)和病原學(xué)檢查。臨床診斷流感潛伏期為數(shù)小時至7d,多為1~3d,潛伏期越短，病情越重。有明確流感接觸史，有助于診斷；無流感接觸史，不能除外。流行季節(jié)孕產(chǎn)婦出現(xiàn)以下臨床表現(xiàn)時，需考慮流感可能性：發(fā)熱＞37.8°C,甚至40°C以上，畏寒但少有寒戰(zhàn)；伴頭痛、全身肌肉關(guān)節(jié)酸痛或不適、乏力等全身癥狀；可有鼻塞、流涕、胸骨后不適等；常有咽痛或咽部不適、干咳或少許白黏痰；食欲減退，部分可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉等。應(yīng)注意，并非所有流感患者都會發(fā)熱，沒有發(fā)熱不應(yīng)排除流感診斷，如患者未訴發(fā)熱但突發(fā)流感癥狀，也需要評估流感可能［3］。流感的臨床特點(diǎn)是癥狀重、體征輕。體格檢查常無明顯陽性體征，可有顏面潮紅、眼結(jié)膜充血、咽部紅腫。（二）病情評估孕產(chǎn)婦感染流感病毒后，臨床表現(xiàn)輕重不一。臨床疑似診斷流感的病例，需同時評估病情的嚴(yán)重程度，并根據(jù)病情變化需要再次或多次評估。盡早識別流感，合理治療，預(yù)防重型或危重型流感發(fā)生，是降低流感病死率的關(guān)鍵。普通流感：無并發(fā)癥者病程呈自限性，多于發(fā)病3~4d后體溫逐漸消退，全身癥狀好轉(zhuǎn)，但咳嗽、體力恢復(fù)常需1~2周。流感嚴(yán)重并發(fā)癥：合并其他病原體引起的肺炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷（腦炎、腦膜炎、急性壞死性腦病、脊髓炎、格林-巴利綜合征等）、心臟損傷（心肌炎、心包炎、心力衰竭）、肌炎和橫紋肌溶解［血清肌酸激酶（creatinekinase,CK）和肌紅蛋白升高］、急性腎功能衰竭、膿毒性休克、多臟器功能障礙等。重型流感：出現(xiàn)以下情況之一者，即按重型流感處理。（1）體溫＞39持續(xù)＞3d,伴有明顯全身毒血癥狀；Q）伴有劇烈咳嗽，膿痰、血痰，或胸痛；（3）呼吸頻率快，氣急或呼吸困難，口唇發(fā)紺；（4）合并肺炎或影像學(xué)檢查有肺炎征象；（5）嚴(yán)重嘔吐、腹瀉，出現(xiàn)脫水表現(xiàn)；（6）神志改變：反應(yīng)遲鈍、嗜睡、躁動、驚厥等；（7）心肌酶譜明顯增高：CK、肌酸激酶同工酶（isoenzymeCK,CK-MB）等或心電圖明顯異常；（8）原有基礎(chǔ)疾病明顯加重；（9）妊娠異常變化：胎動減少或消失、異常宮縮或腹部絞痛和陰道流血。危重型流感：出現(xiàn)以下情況之一者，即按危重型流感處理。（1）呼吸衰竭；（2）感染中毒性休克；（3）急性壞死性腦??；（4）多臟器功能不全；（5）出現(xiàn)其他需進(jìn)行監(jiān)護(hù)治療的嚴(yán)重臨床情況。（三）實(shí)驗(yàn)室診斷孕產(chǎn)婦流感的診斷性實(shí)驗(yàn)室檢測方法和標(biāo)準(zhǔn)與普通人群相同［6-7］。常規(guī)逆轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈反應(yīng)（reversetranscription-polymerasechainreaction,RT-PCR是診斷流感的首選方法，快速分子檢測可以作為常規(guī)RT-PCR的替代方法。快速抗原檢測及直接或間接免疫熒光抗體染色試驗(yàn)可用作篩選試驗(yàn)，但由于敏感性有限，應(yīng)考慮采用RT-PCR和/或病毒培養(yǎng)進(jìn)行后續(xù)檢測。鑒于流感快速抗原檢測的敏感性有限，尤其是在流感活動期間，應(yīng)謹(jǐn)慎解釋陰性結(jié)果。此外，在等待診斷檢測結(jié)果時，不應(yīng)延遲治療。三、孕產(chǎn)婦流感的預(yù)防（一）目標(biāo)人群所有孕產(chǎn)婦均為流感重點(diǎn)預(yù)防對象。具有以下情況者，罹患流感后更易發(fā)展為重型或危重型，應(yīng)予以高度重視：慢性呼吸系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病（高血壓除外）、腎病、肝病、血液系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)肌肉疾病、代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、免疫功能低下［包括應(yīng)用免疫抑制劑或人類免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus,HIV）感染］；肥胖。（二）一般預(yù)防措施保持良好的個人衛(wèi)生習(xí)慣是預(yù)防流感等呼吸道傳染病的重要手段,主要措施包括均衡營養(yǎng)、多飲水、充足睡眠、適當(dāng)保暖、避免著涼、增強(qiáng)體質(zhì)和免疫力；勤洗手，保持環(huán)境清潔和通風(fēng)；盡量減少到人群密集場所活動，避免接觸呼吸道感染患者；保持良好的呼吸道衛(wèi)生習(xí)慣，咳嗽或打噴嚏時用上臂或紙巾、毛巾等遮住口鼻，咳嗽或打噴嚏后洗手，盡量避免觸摸眼睛、鼻或口；出現(xiàn)呼吸道感染癥狀應(yīng)居家休息，及早就醫(yī)。在流感季節(jié)，產(chǎn)科門診應(yīng)對就診孕婦進(jìn)行呼吸道癥狀和體征篩查，并適當(dāng)分類。對確診或疑似流感感染的孕婦，應(yīng)采取流感感染控制預(yù)防措施［8］，有效隔離。（三）流感疫苗接種1■流感疫苗概述：流感病毒經(jīng)常改變抗原特征，流行程度取決于群體對具有新抗原病毒的易感性。一般是基于前一個流感季節(jié)結(jié)束時流感病毒傳播的全球監(jiān)測，在流感季節(jié)之前確定疫苗中包括哪種流感抗原。目前的流感疫苗為三價或四價。三價疫苗包含2個甲型流感病毒抗原和1個乙型流感病毒抗原，四價疫苗包含甲型和乙型流感病毒抗原各2個［2,9］。2■流感疫苗接種對母嬰的益處：孕產(chǎn)婦接種流感疫苗，獲得血清保護(hù)的比率與普通人群相似。接種流感疫苗使實(shí)驗(yàn)室確診的流感發(fā)生率降低了50%。即使接種后仍感染流感，也可以減輕癥狀。此外，接種流感疫苗可降低與母體流感感染相關(guān)的死產(chǎn)、小于胎齡兒和早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。產(chǎn)前母體免疫誘導(dǎo)產(chǎn)生大量的抗流感特異性血清IgG,可以通過胎盤傳遞給胎兒；在哺乳期，抗流感特異性IgA可通過母乳傳遞給嬰兒。6月齡內(nèi)的嬰兒不適合接種流感疫苗，母親接種疫苗是其獲得免疫力的唯一途徑［10-12］。3■流感疫苗接種的安全性：大量臨床試驗(yàn)、觀察研究、安全報(bào)告系統(tǒng)的數(shù)據(jù)以及臨床建議指南，都證明了孕產(chǎn)期流感疫苗接種的安全性［13-17］。2015年一項(xiàng)包括7個觀察性研究的薈萃分析中，未發(fā)現(xiàn)流感疫苗接種增加自然流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)［18］。孕期接種流感疫苗，不增加胎兒畸形的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［19］。一項(xiàng)針對分娩前6個月內(nèi)接種三價滅活流感疫苗（inactivatedinfluenzavaccine3,IIV3）的225例孕婦的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，接種疫苗后未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，與未接種疫苗的826例孕婦相比，妊娠結(jié)局沒有差異。既往對流感疫苗有嚴(yán)重過敏反應(yīng)是接種流感疫苗的唯一禁忌證［20］。4■孕產(chǎn)婦流感疫苗接種的建議：自2004年以來，美國疾病控制與預(yù)防中心免疫規(guī)范咨詢委員會一直建議，在流感季節(jié)，所有處于妊娠狀態(tài)或計(jì)劃妊娠的女性都應(yīng)接種流感疫苗，無需考慮孕周。已公布的數(shù)據(jù)不斷證明了妊娠期間接種流感疫苗的必要性，以及醫(yī)療機(jī)構(gòu)向孕產(chǎn)婦推薦和提供疫苗的重要性。''中國流感疫苗預(yù)防接種技術(shù)指南（2018-2019）”［1］指出，孕婦或在流感季節(jié)備孕的女性為優(yōu)先接種對象。在妊娠任何階段均可接種流感滅活疫苗，產(chǎn)后可接種流感減毒活疫苗。孕產(chǎn)婦接種流感疫苗后，母體或其胎丿兒/新生兒出現(xiàn)的嚴(yán)重不良事件，均應(yīng)及時客觀報(bào)告。但是，不良事件是否與疫苗接種存在因果關(guān)系，需要有充分、客觀的科學(xué)證據(jù)。四、孕產(chǎn)婦流感的抗病毒治療（一）治療時機(jī)與疑似或確診甲型流感感染者（癥狀發(fā)作前1d至發(fā)熱癥狀消退后24h）密切接觸后，建議預(yù)防性應(yīng)用抗病毒藥物。2■在流感流行季節(jié)，孕產(chǎn)婦出現(xiàn)流感樣癥狀，在排除其他病因后，應(yīng)盡早開始抗流感病毒治療，不必等待病毒檢測結(jié)果。在發(fā)病48h內(nèi)開始進(jìn)行抗病毒治療，可減少流感并發(fā)癥、降低病死率、縮短住院時間。2009年流感流行期間的數(shù)據(jù)顯示，與早期抗病毒治療（發(fā)病48h內(nèi)）相比，延遲抗病毒治療使孕產(chǎn)期流感患者入住重癥監(jiān)護(hù)病房或死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加4.3倍［21］。發(fā)病時間超過48h的重癥患者依然可從抗病毒治療中獲益［22-24］。（二）用藥及方案抗流感病毒藥物神經(jīng)氨酸酶抑制劑（neuraminidaseinhibitor,NAD對甲型、乙型流感均有效［23,25-26］。疑似或確診的流感孕產(chǎn)婦，應(yīng)盡早參照診療指南進(jìn)行抗病毒治療。1.奧司他韋（oseltamivir）:首選藥物，75mg，每日2次，口服，療程為5d。重癥病例劑量可加倍，療程可延長。腎功能不全者需要根據(jù)腎功能調(diào)整劑量。2.扎那米韋（zanamivir）:吸入制劑，主要用于不能口服藥物者。每次10mg吸入，每日2次，間隔12h,療程為5do不建議用于原有呼吸道疾?。ㄈ缦?、慢性阻塞性肺?。┗颊?、重癥或有并發(fā)癥的患者。3■帕拉米韋（peramivir）：成人用量為300~600mg靜脈滴注，每日1次,療程1~5d,重癥病例療程可適當(dāng)延長。（三）安全性奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋均被美國食品藥品管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）歸為妊娠期C類藥物。目前尚未發(fā)現(xiàn)對孕婦和胎兒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)［27-28］。有前瞻性研究觀察了妊娠期間使用扎那米韋和奧司他韋對妊娠及胎兒的影響，2種藥物均未造成不良妊娠結(jié)局。對奧司他韋上市后的資料分析顯示，使用奧司他韋抗病毒治療的2128例感染流感病毒的妊娠女性中，流產(chǎn)和早產(chǎn)的發(fā)生率均低于同期孕婦（包括感染和未感染流感病毒者），未觀察到與藥物相關(guān)的出生缺陷。哺乳期間抗病毒藥物安全性的數(shù)據(jù)有限。目前認(rèn)為奧司他韋及其活性代謝產(chǎn)物很少排泄到母乳中［29］，用藥不影響母乳喂養(yǎng)［30-31］。尚缺乏關(guān)于扎那米韋在母乳喂養(yǎng)期間安全性的研究。五、孕產(chǎn)婦流感的圍產(chǎn)期處理孕產(chǎn)婦感染流感進(jìn)展較快，較易發(fā)展為重癥病例。因此，應(yīng)密切監(jiān)測病情，動態(tài)評估。妊娠中晚期、分娩或流產(chǎn)后2周內(nèi)的確診或疑似流感的孕產(chǎn)婦，發(fā)生重癥流感的風(fēng)險(xiǎn)更高，建議住院治療；疑似或確診的孕產(chǎn)婦重癥流感病例，建議盡早轉(zhuǎn)診至具有救治能力的醫(yī)院，由包括產(chǎn)科專家在內(nèi)的多學(xué)科專家組會診，對孕產(chǎn)婦以及胎兒宮內(nèi)狀況進(jìn)行綜合評估，并進(jìn)行相應(yīng)的處理；低風(fēng)險(xiǎn)的流感或疑似流感孕產(chǎn)婦，以院外治療為主，以減少交叉感染。（一）對癥治療高熱者可進(jìn)行物理降溫，或應(yīng)用解熱藥物，ACOG推薦使用對乙酰氨基酚退熱。咳嗽咳痰嚴(yán)重者給予止咳祛痰藥物。中藥亦可作為輔助治療。（二）重癥病例的治療原則1■積極治療原發(fā)病，防治并發(fā)癥，并進(jìn)行有效的器官功能支持：氧療或機(jī)械通氣治療低氧血癥或呼吸衰竭；合并休克時給予相應(yīng)抗休克治療，注意防治產(chǎn)后出血，以防同時發(fā)生失血性休克；靜脈血濾有助于清除炎癥因子，減少多器官功能障礙的發(fā)生；出現(xiàn)細(xì)菌性肺炎或其他繼發(fā)感染時，應(yīng)依據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)合理選擇相應(yīng)的抗生素［2］。2■危重病例的產(chǎn)科處理：強(qiáng)調(diào)個體化治療，根據(jù)孕周、病情嚴(yán)重程度、并發(fā)癥等情況決定分娩時機(jī)和分娩方式［32］。對于孕期的重癥流感病例，終止妊娠是否有助于改善病情，并無一致意見。終止妊娠的時機(jī)和方式主要根據(jù)產(chǎn)科指征，并結(jié)合母體全身狀況，權(quán)衡利弊，評估抉擇。胎兒為有生機(jī)兒者，結(jié)合當(dāng)?shù)匦律鷥壕戎嗡?，可考慮終止妊娠；其他終止妊娠的情況包括早產(chǎn)臨產(chǎn)或其他產(chǎn)科指征［33］。目前尚無高質(zhì)量的研究證明糖皮質(zhì)激素的使用與重癥流感死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)［34］,考慮到使用糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟療程短，總劑量遠(yuǎn)小于治療重癥流感的劑量，因此必要時可以考慮使用。（三）隔離防護(hù)［35］1■診治疑似或確診的流感孕產(chǎn)婦時，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行感染預(yù)防標(biāo)準(zhǔn)。使用隔離待產(chǎn)室、分娩室或?qū)Ｓ檬中g(shù)間，使用后終末消毒。疑似或確診流感的產(chǎn)婦應(yīng)與新生兒暫時隔離，以降低新生兒感染的風(fēng)險(xiǎn)。解除母嬰隔離需要達(dá)到以下3個標(biāo)準(zhǔn)：流感產(chǎn)婦服用抗病毒藥物48h后；不使用退熱藥物，24h無發(fā)熱；無咳嗽、咳痰。3■鼓勵母乳喂養(yǎng)，母乳中的保護(hù)性抗體有助于嬰兒抵抗感染。隔離期間可將母乳吸出，由健康者代為喂養(yǎng)。六、妊娠期流感對胎兒的影響妊娠期流感對胎兒的影響有待深入研究。流感病毒罕有經(jīng)胎盤傳播，目前僅見于致死性禽流感（H5N1）的個案報(bào)道。然而，妊娠女性感染流感病毒仍可對胎兒產(chǎn)生不良影響。發(fā)熱是流感的常見癥狀，也是某些出生缺陷和嬰兒其他不良結(jié)局的危險(xiǎn)因素。2013年的系統(tǒng)評價和薈萃分析［36］顯示，妊娠早期流感增加先天性異常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，包括唇裂（0R=3.12，95%CI：2.20~4.42），神經(jīng)管缺陷（OR=3.33,95%CI：2.05~5.41），腦積水（OR=5.74,95%CI：1.10~30.00）和先天性心臟缺陷（OR=1.56,95%C