喹諾酮類藥物的熱穩(wěn)定性及熱降解動力學(xué)研究

喹諾酮類藥物的熱穩(wěn)定性及熱降解動力學(xué)研究

最近，優(yōu)良品種抗感染藥物已經(jīng)發(fā)展成為一種廣泛用于臨床的全合成抗感染藥物。因為它具有廣泛的抗菌譜、良好的口服效果、高的藥物濃度、游離堿或堿性鹽的特性，所以可以迅速分布到不同的組織和長的年份。因此越來越受到藥學(xué)等研究領(lǐng)域的關(guān)注。對其研究報道日益增多,特別是對該類藥物的分析方法、藥理、藥代動力學(xué)、質(zhì)量控制和配伍影響等研究。然而,研究藥物的熱穩(wěn)定性和降解函數(shù)對藥物的穩(wěn)定性和有效期的評價及藥物生產(chǎn)中的質(zhì)量監(jiān)控有重要的指導(dǎo)意義。本文選擇依諾沙星、諾氟沙星、鹽酸蘆氟沙星和氧氟沙星等4種典型的喹諾酮類藥物,通過非等溫TG-DTG曲線、紅外光譜,研究了這4種藥物的熱分解過程,通過Achar微分法和Coat-Redfern積分法求出其動力學(xué)參數(shù),導(dǎo)出了相應(yīng)的動力學(xué)補償參數(shù),并比較了這4種物質(zhì)的原料及其膠囊劑的熱穩(wěn)定性。實驗部分1試驗原料美國PE公司TGS-2熱重分析儀,日本島津IR-440型紅外光譜儀。諾氟沙星和鹽酸蘆氟沙星原料(武漢濱湖制藥廠);依諾沙星原料和依諾沙星膠囊(武漢制藥廠);鹽酸蘆氟沙星膠囊(武漢濱湖制藥廠);氧氟沙星原料和氧氟沙星膠囊(北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司);諾氟沙星膠囊(浙江傳奇制藥有限公司),原料藥純度均大于99.2%。2靜態(tài)空氣溫度樣品用量:3.00～5.00mg;程序升溫速率:10.0℃·min-1;靜態(tài)空氣氣氛;溫度范圍30.0～700℃;失重率α的取值范圍:0.1～0.9。3數(shù)據(jù)處理方法3.1可能機理函數(shù)對于一般形式的動力學(xué)方程式:dα/dT=A/β·e-E/RTf(α),可采用微分法和積分法求解該方程式。將現(xiàn)有的31種不同機理函數(shù)f(α)和g(α)及TG-DTG曲線上取得的基礎(chǔ)數(shù)據(jù),代入微分法中的Achar方程:ln[dα/dΤf(α)]=ln(Aβ)-ERΤln[dα/dTf(α)]=ln(Aβ)?ERT和積分法中的Coats-Redfern方程:ln[g(α)Τ2]=ln(ARβE)-ERΤln[g(α)T2]=ln(ARβE)?ERT分別以ln[dα/dΤf(α)]ln[dα/dTf(α)]及l(fā)n[g(α)Τ2]ln[g(α)T2]對1/T用自編程序作圖,采用多項式進行線性回歸,其中微分法和積分法求得的E和A最接近,相關(guān)系數(shù)γ較大的f(α)和g(α)即確定為該反應(yīng)的可能機理函數(shù)。式中α為溫度T(K)時的反應(yīng)分解率,β為線性升溫速率,R為氣體常數(shù),E,A分別為表觀活化能和指前因子。3.2u3000e-1-1-1-2.若按3.1一般數(shù)據(jù)處理方法求得的熱解為簡單反應(yīng),則可求出該熱分解反應(yīng)精確的n,E和A值。對任一簡單反應(yīng),在恒定升溫速率下:dα/dT=A/β·e-E/RTf(α),分離變量后進行積分得:∫α0dαf(α)=Aβ∫Τ0e-E/RΤdΤ(1)∫α0dαf(α)=Aβ∫T0e?E/RTdT(1)令g(α)=∫α0dαf(α),x=-E/RT,將f(α)=(1-α)n代入式(1),對式(1)左端積分得:g(α)={-ln(1-α)(n=1)(1-α)1-n-1n-1(n≠1)對式(1)右端積分得:g(α)=AEβE[(-eXx+∫X-∞eXxdx]=AEβEp(x)將p(x)展開成p(x)=ex[1+2!x+3!x2+4!x3+??],取p(x)近似式前二項,兩邊取對數(shù)得到:log{[1-(1-α)1-n]Τ2(1-n)}=log{AEβE[2RΤE]}-E2.3RΤ(n≠1)(2)log[-ln(1-α)Τ2]=log{AEβE[1-2RΤE]}-E2.3RΤ(n=1)(3)對一般反應(yīng)溫區(qū)及大部分E而言,log{AEβE[1-2RΤE]}為一常數(shù),當(dāng)n≠1時,將n值代入式(2)在計算機上用自編程序進行循環(huán)償試,在0≤n≤4范圍內(nèi),n從零開始,每循環(huán)一次n值增加0.01,以log{[1-(1-α)1-n]Τ2(1-n)}對1/T作圖可得一直線,其中求得的所有動力學(xué)參數(shù)中相關(guān)系數(shù)最大的動力學(xué)參數(shù)即為所求的精確值。同理,當(dāng)n=1時,利用(3)式,以log[-ln(1-α)Τ2]對1/T作圖即可求得相應(yīng)精確的E,A及相關(guān)系數(shù)γ。結(jié)果與討論1剩余物的熱氧降解4種藥物的TG-DTG曲線如圖1所示。圖1a顯示,依諾沙星有3個熱分解臺階,第1步脫去結(jié)晶水,失重率7.90%(理論值7.78%),第2步是哌嗪環(huán)側(cè)鏈的斷裂和羧基的脫去,失重率24.20%(理論值24.49%),第3步為剩余物的完全熱氧降解,其熱分解過程如圖2(1)所示。從圖1b可知,諾氟沙星的TG-DTG曲線上只有兩個熱分解臺階,第1步是哌嗪環(huán)側(cè)鏈的斷裂和羧的脫去,失重率27.02%(理論值26.72%),第2步為剩余物的完全熱氧降解,其熱分解過程如圖2(2)所示。從圖1c可看出,鹽酸蘆氟沙星的TG-DTG圖上有兩個熱分解臺階,第1步是哌嗪環(huán)側(cè)鏈的斷裂,羧基和HCl的脫去,失重率34.51%(理論值33.95%),第2步為剩余物的完全熱氧降解,其熱分解過程如圖2(3)所示。圖1d表明,氧氟沙星的TG-DTG曲線上也有兩個熱分解臺階,第2步是哌嗪環(huán)側(cè)鏈的斷裂和羧基的脫去,失重率27.90%(理論值27.40%),第2步為剩余物的完全熱氧降解,如圖2(4)所示。顯然,這4種藥物由于結(jié)構(gòu)上有相似性,其分解過程也有相似性。除依諾沙星多一脫水步驟外,其余都是先脫去羧基,同時伴隨哌嗪環(huán)側(cè)鏈的斷裂,最后是剩余物的熱氧分解。為了佐證這一點,我們?nèi)≡幒?種藥物第1步(依諾沙星為第2步)熱分解的殘余物進行紅外光譜分析,結(jié)果表明殘余物中-COOH上的羥基峰(3500cm-1)和羰基峰(1700cm-1),νC-N(1080cm-1),νN-H(3550～3380cm-1)消失,從而證明我們對這4種喹諾酮藥物的熱分解過程的推斷是合理的。在鹽酸蘆氟沙星的熱降解過程中,由于HCl分子是隨哌嗪環(huán)的斷裂同時脫去,推斷HCl中的H+可能和哌嗪環(huán)4位(而非1位)上的N結(jié)合形成叔胺鹽酸鹽:2各因素對第2步分解反應(yīng)的動力學(xué)性質(zhì)根據(jù)圖2、TG-DTG曲線,可取得各分解臺階的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)α,T(K)和dα/dT。本文以依諾沙星的第2步熱分解反應(yīng)為例進行機理探討,其他藥物分解臺階遵循同樣的處理方法。將依諾沙星的第2步熱分解反應(yīng)的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)α,T,dα/dT列于表1。按照3.1數(shù)據(jù)處理方法,將31種機理函數(shù)和表1基礎(chǔ)數(shù)據(jù),代入Achar方程、Coats-Redfern方程求得依諾沙星第2步分解反應(yīng)的動力學(xué)參數(shù)E,A和相關(guān)系數(shù)γ(表2)。表2表明,當(dāng)機理函數(shù)為22號時,兩種方法算得的E和A最為接近,且相關(guān)系數(shù)較好。因此,依諾沙星第2步分解機理函數(shù)為f(α)=(1-α)2,g(α)=(1-α)-1-1,非等溫動力學(xué)方程可表示為:dα/dt=Ae-E/RT(1-α)2,用同樣的處理方法分別對諾氟沙星、鹽酸蘆氟沙星和氧氟沙星的第1步熱分解反應(yīng)過程進行分析、計算,結(jié)果見表3。從表3的數(shù)據(jù)可知,諾氟沙星、氧氟沙星的熱分解機理函數(shù)與依諾沙星(22號)相同,鹽酸蘆氟沙星的熱分解反應(yīng)符合23號機理函數(shù),其動力學(xué)方程為dα/dt=Ae-E/RT(1-α)3,熱解過程都是簡單反應(yīng)。按照3.2數(shù)據(jù)處理方法,可求得這4種藥物精確的n,E,A值(表4)。3補償參數(shù)的確定根據(jù)動力學(xué)補償效應(yīng)表達式lnA=aE+b(其中a和b為補償參數(shù)),以lnA對E用最小二乘法分別對表3的動力學(xué)參數(shù)數(shù)據(jù)進行直接擬合,求得的補償參數(shù)a,b和相關(guān)系數(shù)γ見表5。由于補償參數(shù)不受實驗因素的影響,因此用補償參數(shù)a,b描述熱分解過程的特征,更能說明分解反應(yīng)E和A之間的內(nèi)在關(guān)系。4活化能及熱穩(wěn)定性取4種藥物的原料及其膠囊作加速熱穩(wěn)定性試驗(60℃,75%RH,放置40d)后測定藥物含量,并與第1步熱分解階段(依諾沙星取第2步分解過程)的活化能E進行對照比較,可得出它們的穩(wěn)定性順序(表6)。表6數(shù)據(jù)表明,活化能的數(shù)據(jù)與加速熱穩(wěn)定性試驗結(jié)果的順序一致,熱分解活化能高者,分解速度慢,分解率低,熱穩(wěn)定性好。4種原料藥中,鹽酸蘆氟沙星的活化能最高、分解率最低(1.15%),穩(wěn)定性最好;諾氟沙星的活化能最低,分解率最高(5.09%),熱穩(wěn)定性最差;而依諾沙星和氧氟沙星的活化能及分解率介