新藥設(shè)計(jì)與合成總復(fù)習(xí)大學(xué)課件

擬創(chuàng)新藥物的必要性：模擬創(chuàng)新藥物的基礎(chǔ)——分子骨架和藥效團(tuán)：似的藥效。利用已知藥物的作用機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系的研究成果，在分析pinskirule1.答：化學(xué)基因組學(xué)（GC）：采用小分子要是由于骨架結(jié)構(gòu)所致。⑤降低分子的柔性。如用剛性骨架替換肽類-OSO類磺胺3HC23N擬創(chuàng)新藥物的必要性：模擬創(chuàng)新藥物的基礎(chǔ)——分子骨架和藥效團(tuán)：似的藥效。利用已知藥物的作用機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系的研究成果，在分析pinskirule1.答：化學(xué)基因組學(xué)（GC）：采用小分子要是由于骨架結(jié)構(gòu)所致。⑤降低分子的柔性。如用剛性骨架替換肽類-OSO類磺胺3HC23N思考題1.列舉3個(gè)利用蒙騙原子或集團(tuán)設(shè)計(jì)競爭代謝物的實(shí)例，并闡述原理。HOOCNH2Ag+NNNH2藥物酸合成。由于磺胺類藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)與氨基苯甲酸很象，可與氨苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶，妨礙二氫葉酸的形成，最終影響細(xì)菌核蛋白的合成，從而抑制細(xì)菌的生長繁殖。HNONHOHNONHFO(2)5-氟尿嘧啶為嘧啶類的氟化物，屬于抗代謝抗腫瘤藥，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻斷脫氧嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)換成胸腺嘧啶核苷核，干擾DNA合成。對RNA的合成也有一定的抑制作用。OSOHHNOOHCOHHN2體內(nèi)氧自由基造成的膜脂質(zhì)過度氧化是導(dǎo)致機(jī)體多種損害的原因。脂質(zhì)過氧化物會損害初級和次級溶酶體膜，使溶酶體內(nèi)含有的作為水解的酸性磷酸酶釋放出來，對細(xì)胞和線粒體膜等重要的細(xì)胞器造成損害，甲硫氨酸通過多種途徑抗擊這些損害。知藥物比較，具有活性高和活性類似等特點(diǎn)的新藥稱為me-too氧原子以共價(jià)鍵結(jié)合，形成磷?；疉ChE，該磷?；覆荒茏孕兴N環(huán)境友好介質(zhì)的應(yīng)用（答案見課件[孫麗萍知藥物比較，具有活性高和活性類似等特點(diǎn)的新藥稱為me-too氧原子以共價(jià)鍵結(jié)合，形成磷酰化AChE，該磷酰化酶不能自行水種環(huán)境友好介質(zhì)的應(yīng)用（答案見課件[孫麗萍]）。答：(1)水：究水平較低，屬純粹模仿）。5.骨架遷越的意義，并舉例說明。答OH3療手術(shù)疼痛和癌癥疼痛效果較好。ONHHC3O3NHHCOOCHNCHHCl例：阿司咪唑→諾阿司咪唑氯雷他定→地氯雷他定保泰松→羥基保泰松A類：結(jié)構(gòu)新穎，療效優(yōu)于現(xiàn)有藥品（me-best，研究水平最高，屬領(lǐng)先型創(chuàng)新B類：結(jié)構(gòu)類型已知，療效優(yōu)于現(xiàn)有藥物（me-better，研究水平較高，屬模仿創(chuàng)新HC撲熱息痛鹽酸丙帕他莫3.說明活性代謝物設(shè)計(jì)的原則，并舉HC撲熱息痛鹽酸丙帕他莫3.說明活性代謝物設(shè)計(jì)的原則，并舉3Diels-Alder反應(yīng)就是一個(gè)原子經(jīng)濟(jì)性的反應(yīng)：原子利用D-A反應(yīng)在水介質(zhì)中的反應(yīng)較優(yōu)，但常見的是有機(jī)物的溶解度問題體。②作用于兩個(gè)酶（可以是酶的不同亞型）。③同時(shí)作用于受體和D類：結(jié)構(gòu)類型已知，療效與現(xiàn)有藥品接近（me-too，研究水平較低，屬純粹模仿）。②改變藥物的分配性質(zhì)。如調(diào)整骨架親水-親脂的相對程度。④改變藥物的藥代動力學(xué)性質(zhì)。如藥物的毒性或不良反應(yīng)主要是由于骨架結(jié)構(gòu)所致。改善藥代動力學(xué)行為。⑦從知識產(chǎn)權(quán)的角度考慮，中心骨架的改變，產(chǎn)生了新的結(jié)構(gòu)，能夠獲得專利保護(hù)。？（利用率越高，反應(yīng)產(chǎn)生的廢棄物越少，對環(huán)境造成的污染也越少。綠色有機(jī)合成應(yīng)該是原子經(jīng)濟(jì)性的，即原料的原子100%轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物，不產(chǎn)生廢棄物。避免用保護(hù)基或離去基團(tuán)，是綠色合成的首要任務(wù)。tting反應(yīng)中：原料溴化甲基三苯基膦分子中，僅利用了CH2是反應(yīng)物中的各原子能夠較全面的轉(zhuǎn)化為所需產(chǎn)物中的原子。原子經(jīng)tting反應(yīng)中：原料溴化甲基三苯基膦分子中，僅利用了CH2是反應(yīng)物中的各原子能夠較全面的轉(zhuǎn)化為所需產(chǎn)物中的原子。原子經(jīng)（NCE）。模擬創(chuàng)新藥物：靶標(biāo)已知，靶標(biāo)結(jié)構(gòu)大部分明確，有已，產(chǎn)生了新的結(jié)構(gòu)，能夠獲得專利保護(hù)。6.什么是原子經(jīng)濟(jì)性反應(yīng)(2)超臨界流體：酶催化反應(yīng)中應(yīng)用較優(yōu)，溶解度改善，且能夠?qū)崿F(xiàn)循環(huán)使用。）：），1.答：化學(xué)基因組學(xué)（GC采用小分子化合物作為探針，探究生理和病理的生物學(xué)途徑，研究與人類疾病密切相關(guān)的基因。正向化學(xué)基因組學(xué)（FGC利用小分子化合物為探針來干擾細(xì)胞的功能，識別活性小反向化學(xué)基因組學(xué)（RGC通過已知的蛋白質(zhì)靶標(biāo)尋找與其相互作用的小分子。受體的數(shù)目（雜原子數(shù)目之和）小于10，logP小于5；可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)目小于10，環(huán)數(shù)目小參考對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化而得到的藥物。模擬創(chuàng)新藥物的必要性：或只變換骨架上的原子或基團(tuán)。和N都有選擇性活性：應(yīng)調(diào)節(jié)兩種活性，使其協(xié)調(diào)。③若得到A和N都有選擇性活性：應(yīng)調(diào)節(jié)兩種活性，使其協(xié)調(diào)。③若得到A、B進(jìn)而與生物大分子（主要是DNA、RNA、酶等），產(chǎn)生了新的結(jié)構(gòu)，能夠獲得專利保護(hù)。6.什么是原子經(jīng)濟(jì)性反應(yīng)化合物作為探針，探究生理和病理的生物學(xué)途徑，研究與人類疾病密雙（多）靶標(biāo)藥物的優(yōu)勢：對系統(tǒng)性疾病的作用更顯優(yōu)勢。分類：①藥物可以作用于兩種不同受體。③同時(shí)作用于受體和酶的雙功能分子。④同時(shí)作用于受體與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或離子通道的雙功能分子?；谥R和理性的分子設(shè)計(jì)，①若得到先導(dǎo)化合物A和B（它們分別作用于靶標(biāo)M和N將A和B連接，形成連接型雙靶標(biāo)分子，能夠同時(shí)作用于靶標(biāo)M和N；②若只是得到A，但對M和N都有選擇性活性：應(yīng)調(diào)節(jié)兩種活性，使其協(xié)調(diào)。③若得到A、B和C（其中C作用于靶標(biāo)X，產(chǎn)生的效應(yīng)非理想）：可以割除多余（1）人體的有機(jī)磷中毒在體內(nèi)的過程是共價(jià)結(jié)合，有機(jī)磷酸酯類的磷原子具有親電子性，與AChE酯解部位絲氨酸羥基上具有親核性的氧原子以共價(jià)鍵結(jié)合，形成磷?；疉ChE，該（2）最近的牛奶中含有的致癌物質(zhì)的報(bào)道中，黃曲霉毒素是罪魁禍?zhǔn)住｜S曲霉毒素與人或動物體內(nèi)DNA嘌呤殘基的結(jié)合是共價(jià)結(jié)合，從而造成DNA的某些損傷，引起DNA結(jié)構(gòu)和功