2023女性生育力保存臨床實踐中國專家共識要點(diǎn)解讀

2023女性生育力保存臨床實踐中國專家共識要點(diǎn)解讀目前全球生育力呈現(xiàn)明顯下降的趨勢，人類的生育力正面臨空前的危機(jī)。國家統(tǒng)計局?jǐn)?shù)據(jù)顯示，中國總和生育率降至1.15,超過預(yù)期，已成為嚴(yán)重的社會問題。生育力下降不僅造成人口負(fù)增長，其原因可能與結(jié)婚年齡推遲、未婚率增高有關(guān)。數(shù)據(jù)表明，2022年我國女性平均生育年齡從24.8歲推遲至28歲。而隨著現(xiàn)代醫(yī)療水平的提高，治療手段多樣化，女性生育力保存日益得到關(guān)注，包括生殖醫(yī)學(xué)科、腫瘤學(xué)科、血液科、兒科等專家都在關(guān)注這一話題。近年來，我國女性中腫瘤發(fā)病率逐年增高并呈年輕化趨勢。據(jù)統(tǒng)計，腫瘤死亡率每年下降2%,其中15~44歲腫瘤患者患者經(jīng)腫瘤治療后罹患不孕癥。由此可看出，腫瘤治療易造成女性生育力不可逆損傷，惡性腫瘤患者生育力面臨巨大挑戰(zhàn)。當(dāng)前年輕女性腫瘤患者治療后長期生存，使得女性生育力保存的需求日益增加。國際生育力保存學(xué)會(ISFP)、歐洲人(ASCO)等相繼頒布了有關(guān)女性生育力保存的建議和指南，盡管這些指南十分重視科學(xué)證據(jù)，但因臨床實踐指導(dǎo)性不足，亟需制定適合中國國情的生育力保存規(guī)范與標(biāo)準(zhǔn)?；诖耍谥袊鴭D幼保健協(xié)會的支持和推動下，全國30多位生殖、腫瘤、胚胎學(xué)家、風(fēng)濕免疫、遺傳等學(xué)科專家歷時2年，由中國婦幼保健協(xié)會生育力保存專業(yè)委員會牽頭，共同制定了《女性生育力保存臨床實踐中國專家共識》。這是我國首個中國女性生育力保存的指導(dǎo)性文件，為臨床常見的適合生育力保存的疾病提供診療路徑，也為生育力保存技術(shù)的臨床應(yīng)用提供實踐指南。常見的有明確生育力保存適應(yīng)證的疾病包括乳腺癌、淋巴瘤、婦科腫瘤等腫瘤疾病，以及自身免疫性疾病、子宮內(nèi)膜異位癥、Turner綜合征等有生育力下降高危風(fēng)險的非腫瘤疾病。因此提出生育力保存的標(biāo)準(zhǔn)臨床路徑，以期為中國女性生育力保存臨床實踐提供參考。子冷凍生頁力能存技宋方注果組出及2周周(1)預(yù)后及早發(fā)性卵巢功能不全(POI)風(fēng)險乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，整體10年生存率可達(dá)86%。目前乳腺癌的治療采用分子分型指導(dǎo)下個體化治療模式?；煼桨篙^為常用,其中包含環(huán)磷酰胺的化療方案為POI高風(fēng)險方案，常用治療方案的POI風(fēng)險如下圖所示。常見性腺毒性治療方案及POI風(fēng)險(2)生育力保存措施及建議對于預(yù)后良好，有POI中高風(fēng)險或預(yù)期生育年齡≥40歲的乳腺癌患者，建議進(jìn)行生育力保存；對于雌激素受體(ER)和/或孕激素受體(PR)陽性的乳腺癌患者，可實施卵巢組織冷凍；不建議實施卵巢刺激后卵母細(xì)胞冷凍；如果需要進(jìn)行卵巢刺激，建議應(yīng)用芳香化酶抑制劑及促性腺激素釋放激素激動劑(GnRHa)扳機(jī)以降低雌二醇水平；GnRHa有利于卵巢功能的保護(hù)，具有良好的安全性和有效化療前10~14天；ER/PR陰性的乳腺癌患者，可進(jìn)行GnRHa、卵巢刺激卵子冷凍和卵巢組織冷凍；化療前間隔時間>2周者，可進(jìn)行卵巢刺激后卵母細(xì)胞冷凍；不足2周，則行卵巢組織冷凍保存；BRCA1/2突變的乳腺癌患者，實施卵巢組織冷凍，建議在卵巢移植及完成生育后切除移植的卵巢組織；IV期乳腺癌患者，不建議進(jìn)行卵巢組織冷凍。(1)預(yù)后及POI風(fēng)險霍奇金淋巴瘤患者總體預(yù)后較好，15年生存率>90%。非霍奇金淋巴瘤的總體5年生存率約為65%,但不同亞型預(yù)后差異較大。目前，霍奇金淋巴瘤患者的治療以化療為主,常見的化療方案有博萊霉素+依托泊苷+阿霉素+環(huán)磷酰胺+長春新堿+甲基芐肼+潑尼松(BEACOPP)、阿霉素+博來霉素+長春新堿+達(dá)卡巴嗪(ABVD)、氮芥+長春新堿+甲基芐肼+強(qiáng)的松(MOPP)及MOPP方案則為中高風(fēng)險方案，而非霍奇金淋巴瘤常見的化療方案CHOP、R-CHOP、盆腔放療等為高風(fēng)險方案。(2)生育力保存措施及建議建議40歲以下將要接受POI中高風(fēng)險治療方案的患者進(jìn)行生育力保存；POI低風(fēng)險治療方案如兩個周期的ABVD方案，可以僅用GnRHa保護(hù)卵巢功能；卵巢組織冷凍是霍奇金淋巴瘤患者優(yōu)先考慮的生育力保存方法，如果時間充足，也可聯(lián)合進(jìn)行卵母細(xì)胞冷凍；高級別的非霍奇金淋巴瘤和伯基特淋巴瘤，不建議進(jìn)行卵母細(xì)胞冷凍和卵巢組織冷凍；低級別的非霍奇金淋巴瘤，可根據(jù)患者具體情況選擇卵母細(xì)胞冷凍和卵巢組織冷凍；擬行盆腔放療患者還可行卵巢移位術(shù)。近年來，隨著對宮頸癌的臨床治療觀念不斷更新，對有生育需求的年輕患者，也明確了保留生育功能的手術(shù)原則。具體手術(shù)原則建議如下。①IA1期無淋巴脈管間隙浸潤者，建議行宮頸錐切術(shù)；②術(shù)后錐切組織切緣陰性，術(shù)后可隨訪觀察；如切緣陽性，建議再次行錐切手術(shù)或根治性宮頸切除術(shù)；③IA1期伴淋巴脈管間隙浸潤和IA2期者，可選擇直接行根治性宮頸切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除和宮頸錐切+盆腔淋巴結(jié)切除；④錐切切緣陰性者，術(shù)后隨訪觀察；切緣陽性者，再次錐切或行根治性宮頸切除術(shù)；⑤IB1、IB2及選擇性IB3期者，可選擇根治性子宮頸切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除±主動脈旁淋巴結(jié)切除；⑥保存生育功能的根治性宮頸切除術(shù)主要適合鱗癌、腺癌或<2cm腫瘤的腺鱗癌，不推薦于小細(xì)胞癌、胃型腺癌等特殊類型宮頸癌；⑦年輕女性可保存雙側(cè)卵巢；放療者，應(yīng)進(jìn)行卵巢移位術(shù)或卵巢組織冷凍；⑧有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，不適合做保留宮體的保留生育手術(shù)。4、子宮內(nèi)膜癌早期子宮內(nèi)膜癌FIGOIAG1期PR陽性的內(nèi)膜樣腺癌患者，可以保留生育能力。對于分化良好的FIGOIAG1期子宮內(nèi)膜樣腺癌，孕激素受體陽性者，可行保留子宮的宮腔鏡手術(shù)，術(shù)后進(jìn)行6~12個月的大劑量孕激素或者宮腔內(nèi)孕激素緩釋系統(tǒng)的治療，每3個月宮腔鏡隨訪子宮內(nèi)膜情況，病理學(xué)檢測正常后應(yīng)盡快受孕，可通過體外受精來縮短備孕時間。由于腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險高，在完成計劃妊娠后應(yīng)行規(guī)范性手術(shù)治5、卵巢腫瘤(1)交界性卵巢腫瘤(BOT)有生育需求的BOT患者均可保留生育功能，單側(cè)性腫瘤建議切除一側(cè)附件，不需要分期手術(shù)。雙側(cè)交界性卵巢腫瘤，有正常卵巢組織者行腫瘤切除，如雙側(cè)卵巢受累嚴(yán)重，需切除雙側(cè)附件，可以保留子宮。有腹膜浸潤性種植者，需要術(shù)后化療，建議應(yīng)用GnRHa保護(hù)卵巢功能。對于有卵巢儲備功能下降風(fēng)險的患者，術(shù)后可進(jìn)行卵母細(xì)胞冷凍，但建議限制刺激的周期數(shù)?？紤]到腫瘤復(fù)發(fā)高風(fēng)險，不推薦行卵巢組織冷凍。(2)卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤預(yù)后較好,總體5年生存率85%以上。任何期別的年輕患者，有生育愿望均可以保留生育功能。建議患側(cè)附件切除術(shù)，除早期的兒童和青春期女性，應(yīng)全面分期手術(shù)。對于有腹腔轉(zhuǎn)移者，清除病灶，術(shù)后化療，并應(yīng)用GnRHa保護(hù)卵巢功能。6、子宮內(nèi)膜異位癥對有卵巢功能下降風(fēng)險的患者，建議：①雙側(cè)卵巢囊腫；②一側(cè)手術(shù)后的對側(cè)復(fù)發(fā)；③一側(cè)卵巢切除后的對側(cè)卵巢囊腫；④深部浸潤型子宮內(nèi)膜異位癥等，有配偶者建議盡快妊娠，需要延遲生育者，如果年齡<35歲，卵巢儲備尚好，建議實施生育力保存。卵巢刺激后行卵母細(xì)胞冷凍為最合適的方法，已婚者建議實施體外受精(IVF)保存胚胎。卵巢組35歲)或已經(jīng)為卵巢低儲備的患者，建議盡快妊娠，可選擇輔助生殖技術(shù)提高妊娠率。約30%的嵌合型或結(jié)構(gòu)異常型患者則有一定的卵巢儲備功能，10%~20%有正?；蜓舆t的青春期。絕大多數(shù)患者在青春期末就丟失幾乎全部的原始卵母細(xì)胞，因此建議盡早明確Turner綜合征的染色體核型及結(jié)構(gòu)，針對嵌合型或者結(jié)構(gòu)異常患者進(jìn)行生育力保存。對于卵巢儲備尚可，AMH>1.0μg/L的患者可以觀察2~3年，如果AMH出現(xiàn)進(jìn)行性下降，巢刺激及卵母細(xì)胞的冷凍，AMH>1.0μg/L者可以行卵巢皮質(zhì)凍存。AMH保持穩(wěn)定者，可繼續(xù)觀察。自然妊娠者應(yīng)行產(chǎn)前診斷，采用體外受精技術(shù)者則建議行胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(PGT)排除異常胚胎。8、自身免疫性疾病(1)預(yù)后及POI風(fēng)險抗風(fēng)濕藥具有在卵巢毒性，其中環(huán)磷酰胺對卵巢毒性大。對于年齡<30歲且環(huán)磷酰胺累積劑量超過10g,或年齡>30歲者，無論劑量多少，均有很高的POI風(fēng)險。疾病本身也影響卵巢功能，治療過程中應(yīng)密切隨訪卵巢儲備功能，及時發(fā)現(xiàn)并提供生育力保存及保護(hù)措施。(2)生育力保存措施及建議預(yù)期有中高POI風(fēng)險的患者，治療時限在1周以內(nèi)的，建議應(yīng)用GnRHa;治療前可等待1周時間者，如果卵巢儲備功能較好，可進(jìn)行卵巢皮質(zhì)凍存；可等待2周以上者，病情惡化的風(fēng)險較低，可行卵巢刺激和卵母細(xì)胞冷凍；活動期系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，不適合進(jìn)行卵巢刺激；接受每月靜脈注射環(huán)磷酰胺的育齡期女性，推薦每月一當(dāng)前女性生育力保存的技術(shù)主要包括胚胎冷凍、卵子冷凍及卵巢組織冷凍等，胚胎冷凍技術(shù)已相對成熟，目前受到關(guān)注較多的是卵母細(xì)胞冷凍及卵巢組織冷凍技術(shù)。而人造卵巢技術(shù)、卵泡體外培養(yǎng)、干細(xì)胞技術(shù)等前沿技術(shù)的誕生，也為生育力保存開辟了新的方法和途徑。女性生育力保存技術(shù)和方法胚胎移植卵母細(xì)胞定向分化(原位/異位)1、控制性卵巢刺激卵巢刺激可以在月經(jīng)周期的任意時間開始(隨機(jī)啟動刺激)。標(biāo)準(zhǔn)的刺激方案為拮抗劑方案，利用GnRHa扳機(jī)減少卵巢過度刺激的發(fā)生，也可以選擇黃體期促排卵方案或者高孕激素狀態(tài)下促排卵(PPOS)等方案。卵巢儲備功能減退患者可以考慮一個月經(jīng)周期做雙重刺激，一般雙重刺激需要4周時間。對于雌激素敏感的腫瘤患者，可添加芳香化酶抑制劑來降低體內(nèi)雌激素水平；對于擬接受高性腺毒性藥物治療的患者，卵巢刺激可以和卵巢組織切除同時進(jìn)行，腹腔鏡下切除卵巢組織之后1~2天就可以進(jìn)行卵巢刺激。接受生育力保存咨詢之日起→胚胎冷凍技術(shù)至今已有近40年應(yīng)用歷史，已得到廣泛應(yīng)用。冷凍胚胎的復(fù)蘇存活率在95%以上，是臨床最常用、當(dāng)前妊娠率最高的生育力保存方法，也是成年已婚女性首選的生育力保存方法。3、卵母細(xì)胞冷凍目前卵母細(xì)胞冷凍多采用玻璃化冷凍法，凍融后存活率為80%~95%,胚胎移植周期平均臨床妊娠率為30%,累積活產(chǎn)率為33%。卵母細(xì)胞活產(chǎn)利用率直接受女性年齡影響，建議行卵母細(xì)胞冷凍的女性年齡不超過35歲。隨著未成熟卵母細(xì)胞體外成熟(IVM)技術(shù)的發(fā)展，常與卵巢組織冷凍聯(lián)合應(yīng)用于女性生育力保存。4、卵巢組織冷凍-移植完整的人卵巢冷凍尚無成功案例。生長期卵泡在冷凍過程中完全丟失，冷凍保護(hù)對象——始基卵泡主要集中在卵巢皮質(zhì)1mm以內(nèi)，卵巢皮質(zhì)冷凍保存可保護(hù)卵巢生育功能。由于卵巢冷凍-移植后妊娠的概率與卵巢儲備功能密切相關(guān),一般建議年齡不超過35歲。目前報道的卵巢組織移植妊娠率為原發(fā)腫瘤卵巢轉(zhuǎn)移相關(guān)風(fēng)險分類高風(fēng)險中風(fēng)險白血病乳腺癌IV期神經(jīng)細(xì)胞瘤乳腺癌(浸潤性小葉癌)乳腺癌(浸潤性導(dǎo)管癌)伯基特淋巴瘤腸癌宮頸鱗癌卵巢癌宮頸腺癌霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤骨細(xì)胞瘤但仍建議冷凍保存尤文肉瘤橫紋肌肉瘤腎母細(xì)胞瘤卵巢組織冷凍-移植流程理(1)卵巢組織切除一般采用腹腔鏡手術(shù)。術(shù)前需評估卵巢功能，卵巢儲備功能低下的患者應(yīng)慎重。建議切除單側(cè)卵巢，或者至少切除單側(cè)一半卵巢。使用剪刀而盡量避免電凝。(2)卵巢組織轉(zhuǎn)運(yùn)無菌、低溫轉(zhuǎn)運(yùn)至實驗室進(jìn)行后續(xù)的冷凍處理。(3)卵巢組織冷凍在具備萬級層流的IVF實驗室、無菌的Ⅱ級生物安全柜中進(jìn)行。小心地分離卵巢皮質(zhì)，切割成10mm*10mm*1mm的方形組織塊冷凍保存。建議采用密閉式冷凍裝置進(jìn)行保存。在處理卵巢組織過程中收集其中卵母細(xì)胞，應(yīng)用IVM技術(shù)進(jìn)行體外培養(yǎng)。在保存卵巢皮質(zhì)時，預(yù)留對應(yīng)的部分組織送病理學(xué)檢查，檢測其原始和初級卵泡密度，并排除腫瘤轉(zhuǎn)移。(4)卵巢組織移植腫瘤患者在抗腫瘤治療之后處于無瘤生存狀態(tài)，有生育要求時進(jìn)行。移植時年齡應(yīng)<45歲，通常在腹腔鏡下進(jìn)行。主要采用原位移植，常見的移植部位包括剩余的對側(cè)卵巢、闊韌帶、輸卵管系膜等。(5)移植后臨床處理移植的卵巢組織平均3個月能顯示活性。如果輸卵管通暢且無其他不孕因素，可嘗試自然妊娠。為了增加受孕的可能性，可以進(jìn)行排卵監(jiān)測，必要時誘導(dǎo)排卵指導(dǎo)同房。由于患者本身卵巢功能的下降，如合并輸卵管阻塞等其他不孕因素，應(yīng)盡快采用輔助生殖技術(shù)進(jìn)行助孕。如果卵巢組織移植后半年以上無卵巢功能恢復(fù)跡象，應(yīng)考慮再次移植。5、卵