DMF藥品美國申報注冊文件模板資料

DMF申報資料撰寫格式（制劑）3.2.P.1劑型及產(chǎn)品組成3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.1處方組成3.2.P.2.1.1原料藥3.2.P.2.1.2輔料3.2.P.2.2制劑3.2.P.2.2.1處方開發(fā)過程3.2.P.2.2.2制劑相關(guān)特性3.2.P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)3.2.P.2.4包裝材料/容器3.2.P.2.5相容性3.2.P.3生產(chǎn)3.2.P.3.1生產(chǎn)商3.2.P.3.2批處方3.2.P.3.3生產(chǎn)工藝和工藝控制3.2.P.3.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.2.P.3.5工藝驗證和評價3.2.P.4原輔料的控制3.2.P.5制劑的質(zhì)量控制3.2.P.5.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2.P.5.2分析方法3.2.P.5.3分析方法的驗證3.2.P.5.4批檢驗報告3.2.P.5.5雜質(zhì)分析3.2.P.5.6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)3.2.P.6對照品3.2.P.7穩(wěn)定性3.2.P.7.1穩(wěn)定性總結(jié)3.2.P.7.2上市后的穩(wěn)定性研究方案及承諾3.2.P.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)CTD格式8號申報資料主要研究信息（藥學(xué)部分：制劑）3.2.P.1劑型選擇依據(jù)及產(chǎn)品組成（1）本品為普通片劑，規(guī)格為：10mg每片XXXXX片的處方組成見表3.2.P.1。附表3.2.P.1XXXXX片藥物組成表成份用量是否過量加入作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)（2）本品在制備過程中沒有使用專用的溶劑。（3）XXXXX片的內(nèi)包裝材料為鋁塑板，有避光和防潮的作用，與XXXXX的內(nèi)包裝材質(zhì)相同。內(nèi)包材的生產(chǎn)廠家具有內(nèi)包材注冊證，執(zhí)行國家標(biāo)準(zhǔn)。3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)XXXXX是HMG-CoA還原酶的一選擇性、競爭性抑制劑，可以顯著降低膽固醇水平，并降低心肌梗死或腦卒中的發(fā)病危險。臨床試驗已經(jīng)證實XXXXX降低膽固醇的臨床療效明顯優(yōu)于其它汀類藥物，對原發(fā)性高膽固醇血癥、包括家族性高膽固醇血癥或混合型高脂血癥患者以及純合子家族性高膽固醇血癥者有明顯療效。XXXXX（商品名）作為目前世界上頂級降血脂藥物，由美國華納-蘭伯特公司研制開發(fā)。1997年上市，之后并入輝瑞公司。自1998年以來取得了優(yōu)異的業(yè)績，成為當(dāng)今世界增長最快的藥品，連續(xù)三年名列全球暢銷處方藥第一位，2003年全球銷售92.3億美元，2004年高達(dá)108.6億美元。華納-蘭伯特公司的XXXXX在1999年9月獲準(zhǔn)中國申請藥品行政保護(hù)，在國內(nèi)由大連輝瑞生產(chǎn)銷售。目前，國內(nèi)原北京紅惠制藥（現(xiàn)更名北京嘉林藥業(yè)）已獲得XXXXX及片劑產(chǎn)品的生產(chǎn)批文，天方藥業(yè)研制開發(fā)XXXXX膠囊，于2005年9月29日獲得新藥證書和藥品注冊批件。我公司立項仿制XXXXX片，規(guī)格與輝瑞制藥（大連）有限公司的XXXXX相同，為：10mg/片。3.2.P.2.1處方組成3.2.P.2.1.1原料藥性狀：白色至類白色結(jié)晶性粉末。溶解性：XXXXX不溶于PH≤4的水溶液，能微溶于蒸餾水、PH為7.4的磷酸鹽緩沖液、乙腈，輕度微溶于乙醇，易溶于甲醇。貯藏：遮光，密封保存。有效期：48個月分子式：XXXXX分子量：XXXX化學(xué)名：XXXXXXXXXXXX英文名：AtorvastatinCalcium化學(xué)結(jié)構(gòu)式：XXXXXXXXXXXX生產(chǎn)廠家：XXXXX批準(zhǔn)文號：XXXXXX質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)YBH00262010原料檢驗：依據(jù)藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)XXXX檢測XXXX原料，有關(guān)物質(zhì)圖譜于參比制劑的有關(guān)物質(zhì)圖譜進(jìn)行對比。檢測結(jié)果見原料檢驗報告書及有關(guān)物質(zhì)檢測圖譜檢測結(jié)果分析：XXXXXXX原料的各項檢測結(jié)果均符合規(guī)定，有關(guān)物質(zhì)檢測圖譜中的雜質(zhì)峰與參比制劑的雜質(zhì)峰的保留時間一致。其中有一個小雜質(zhì)峰是參比制劑的有關(guān)物質(zhì)檢測圖譜中沒有的，經(jīng)咨詢專家認(rèn)為，這個雜質(zhì)峰不會影響到制劑的特性，該原料可以使用。3.2.P.2.1.2輔料XXXXXX片所用輔料與參比制劑的處方組成一致，輔料分別為：乳糖、微晶纖維素、碳酸鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、聚山梨酯80、硬脂酸鎂，均為口服固體制劑常用輔料，規(guī)格為藥用級，質(zhì)量符合《中國藥典》2010年版標(biāo)準(zhǔn)，用量均在常規(guī)用量范圍內(nèi)。薄膜包衣預(yù)混劑（綠色系）執(zhí)行國家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)號為：YBF00032009用量均在常規(guī)用量范圍內(nèi)。XXXXX片輔料選擇合理性分析見表3.2.P.2.1.2。表3.2.P.2.1.2XXXXX片輔料使用合理性分析種類用量所占處方比例是否在常規(guī)用量范圍內(nèi)是否適合給藥途徑影響制劑特性的性質(zhì)乳糖80mg60%是是填充劑微晶纖維素25mg16.7%是是填充劑碳酸鈣20mg6.7%是是填充劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉7.5mg5%是是崩解劑羥丙基纖維素6.0mg4%是是粘合劑聚山梨酯800.5mg0.3%是是表面活性劑硬脂酸鎂0.5mg0.33%是是潤滑劑純化水70mg干燥時去除是是粘合劑溶劑薄膜衣處方薄膜包衣預(yù)混劑4.5mg3%是是成膜性95%乙醇30mg包衣時去除是是溶劑純化水11mg包衣時去除是是溶劑選擇依據(jù)《藥用輔料手冊》【英】R.C.羅【美】P.J.韋勒編鄭俊民主譯3.2.P.2.1.3原輔料相容性研究處方組成與參比制劑XXXX一致，不進(jìn)行原輔料的相容性試驗。3.2.P.2.2制劑研究3.2.P.2.2.1處方開發(fā)過程3.2.P.2.2.1.1參比制劑的選擇依據(jù)及其處方信息：原研廠家的處方信息：經(jīng)檢索，查找到了關(guān)于處方組成的文獻(xiàn)，原文如下：薄膜包衣材料為：歐巴代@-1-7040包衣預(yù)混劑（組成：羥丙甲纖維素，聚乙二醇，滑石粉，二氧化鈦）、西甲硅油。采用以上輔料，通過處方用量篩選試驗，制備出溶出曲線與XXXX相似，雜質(zhì)數(shù)量小于XXXXX的XXXXX片。3.2.P.2.2.1.2對參比制劑的研究依據(jù)進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)（XXXX）起草XXXX片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案中的檢測方法進(jìn)行方法學(xué)研究（研究過程見質(zhì)量研究申報資料）后對“XXXX”進(jìn)行質(zhì)量檢測。根據(jù)檢測結(jié)果分析“XXXX”的性狀、溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)和含量等，為處方和工藝研究明確目標(biāo)。參比制劑的來源及質(zhì)量檢測結(jié)果見附表3.2.P.2.2.1.2。表3.2.P.2.2.1.2參比制劑的來源及質(zhì)量檢測結(jié)果XXXXXXXXXXX品名XXXXX片規(guī)格10mg商品名XXXX批號95837039生產(chǎn)日期2009.07有效期至2012.06生產(chǎn)廠家XXXXXX有限公司生產(chǎn)地址質(zhì)量檢測執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)性狀本品為薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色。鑒別（1）供試品溶液所顯主斑點的顏色與位置與對照品溶液主斑點相同。（2）供試品溶液主峰的保留時間與對照品溶液主峰保留時間一致。片重差異-2.7%～2.4%含量98.37%含量均勻度符合規(guī)定（A+1.8S=1.32）溶出度99.52%有關(guān)物質(zhì)0.9倍峰：0.20%1.3倍峰：0.08%1.7倍峰：0.08%1.9倍峰：0.09%2.3倍峰：0%單雜：0.17%總雜：1.0%對映異構(gòu)體0.13%檢測日期2010.08.24～2010.09.12結(jié)果分析：性狀檢測結(jié)果表明：XXXX為薄膜衣片，片芯為白色。平均片重檢測結(jié)果表明：XXXX平均片重約為0.1526g/片。溶出度檢測結(jié)果表明：XXXX的溶出速度快。有關(guān)物質(zhì)檢測結(jié)果表明：XXXX的雜質(zhì)非常小。含量均勻度檢測結(jié)果表明：XXXX的含量均勻。檢測方法的方法學(xué)研究結(jié)果表明，XXXXX的進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)的各項檢測方法符合要求，以下XXXXX片的處方與工藝研究的樣品采用該檢測方法進(jìn)行檢測。3.2.P.2.2.1.3處方用量篩選試驗3.2.P.2.2.1.3.1片芯處方篩選試驗采用XXXX的處方信息中的輔料，進(jìn)行片芯處方篩選試驗。分別采用不同用量的乳糖、微晶纖維素、碳酸鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、吐溫80和硬脂酸鎂的組合，設(shè)計3個處方，采用濕法制粒，檢測外觀、有關(guān)物質(zhì)、溶出度以及含量，與XXXXX的質(zhì)量檢測結(jié)果對比分析，選擇出合適的處方用量。檢測依據(jù)：XXXXX片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。檢測結(jié)果：XXXXX片芯處方篩選試驗結(jié)果見表3.2.P.2.2.1.3.1表3.2.P.2.2.1.3.1XXXXX片芯處方篩選試驗結(jié)果表試驗批號20101117-120101117-220101117-3片芯處方乳糖微晶纖維素碳酸鈣交聯(lián)羧甲基纖維素鈉7.5g7.5g7.5g羥丙基纖維素6.0g6.0g6.0g聚山梨酯0.5g0.5g0.5g硬脂酸鎂0.5g0.5g0.5g批量1000片1000片1000片質(zhì)量檢測檢測結(jié)果外觀白色片，片面光潔白色片，片面光潔白色片，片面光潔片種差異-1.1%～1.3%-0.9%～0.8%-0.6%～2.7%有關(guān)物質(zhì)0.9倍峰：0.20%1.3倍峰：0.08%1.7倍峰：0.08%1.9倍峰：0.09%2.3倍峰：0單雜：0.17%總雜：1.0%0.9倍峰：0.23%1.3倍峰：0.18%1.7倍峰：0.1%1.9倍峰：0.12%2.3倍峰：0單雜：0.13%總雜：1.18%0.9倍峰：0.24%1.3倍峰：0.11%1.7倍峰：0.08%1.9倍峰：0.09%2.3倍峰：0單雜：0.11%總雜：0.98%溶出度（%）77.8791.0299.66含量測定99.58%99.80%99.67%檢測時間2010.11.18～2010.11.19試驗結(jié)果分析：處方1：片面光潔，溶出度比XXXX慢，淘汰此處方。處方2：片面光潔，溶出度比XXXX稍微慢，淘汰此處方。處方3：片面光潔，溶出度與XXXX接近，有關(guān)物質(zhì)符合規(guī)定。試驗結(jié)論：采用處方3。3.2.P.2.2.1.3.2確定處方試驗采用片芯處方用量篩選試驗選擇的處方，連續(xù)制備3批片芯，每批5000片，檢測性狀、含量、溶出度、有關(guān)物質(zhì)等項，確定采用選擇的處方是否能夠制出符合要求的產(chǎn)品。XXXXX片確定處方試驗結(jié)果見表3.2.P.2.2.1.3.2。表3.2.P.2.2.1.3.2XXXXX片確定處方試驗結(jié)果表試驗批號20101121-120101121-220101121-3片芯處方乳糖微晶纖維素碳酸鈣交聯(lián)羧甲基纖維素鈉羥丙基纖維素6.0g6.0g6.0g聚山梨酯0.5g0.5g0.5g硬脂酸鎂0.5g0.5g0.5g批量5000片5000片5000片質(zhì)量檢測檢測結(jié)果外觀白色片，片面光潔白色片，片面光潔白色片，片面光潔片種差異-0.7%～0.9%-0.7%～0.9%-0.7%～0.7%有關(guān)物質(zhì)0.9倍峰：0.20%1.3倍峰：0.08%1.7倍峰：0.07%1.9倍峰：0.07%2.3倍峰：0單雜：0.17%總雜：1.06%0.9倍峰：0.22%1.3倍峰：0.10%1.7倍峰：0.12%1.9倍峰：0.11%2.3倍峰：0單雜：0.17%總雜：1.04%0.9倍峰：0.24%1.3倍峰：0.10%1.7倍峰：0.06%1.9倍峰：0.09%2.3倍峰：0單雜：0.17%總雜：0.99%溶出度（%）符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定含量測定99.98%99.90%99.87%檢測時間2010.11.22～2010.11.24結(jié)果分析：檢測結(jié)果表明：三批樣品的形狀、有關(guān)物質(zhì)、含量均勻度、溶出度、含量等均符合要求，與XXXXX沒有明顯差異。結(jié)論：選定的處方可行。3.2.P.2.2.1.3.3薄膜包衣試驗采用的胃溶性薄膜包衣預(yù)混劑是由北京英茂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，具有目前國內(nèi)獨家經(jīng)過國家食品藥品監(jiān)督管理局審批的薄膜包衣預(yù)混劑的批準(zhǔn)文號（國藥準(zhǔn)字F20090004）。根據(jù)薄膜包衣預(yù)混劑的生產(chǎn)廠家介紹，用70%乙醇作為溶劑，配制固含量為11%的薄膜包衣預(yù)混劑溶液進(jìn)行包衣試驗，片芯用確定處方試驗的三批樣品，考察包衣質(zhì)量，確定包衣液是否適合。XXXXX片薄膜包衣試驗設(shè)計及結(jié)果見表3.2.P.2.2.1.3.3表3.2.P.2.2.1.3.3XXXXX片薄膜包衣試驗結(jié)果表試驗批號20101125-120101125-220101125-3薄膜包衣處方包衣溫度40℃包衣時間（分鐘）90包衣液噴速5.6ml/min試制日期2010.11.25質(zhì)量檢查檢測結(jié)果外觀薄膜衣光潔完整，色澤均勻薄膜衣光潔完整，色澤均勻薄膜衣光潔完整，色澤均勻有關(guān)物質(zhì)0.9倍峰：0.21%1.3倍峰：0.10%1.7倍峰：0.11%1.9倍峰：0.11%2.3倍峰：0單雜：0.16%總雜：1.02%0.9倍峰：0.23%1.3倍峰：0.09%1.7倍峰：0.05%1.9倍峰：0.10%2.3倍峰：0單雜：0.16%總雜：0.94%0.9倍峰：0.21%1.3倍峰：0.119%1.7倍峰：0.09%1.9倍峰：0.10%2.3倍峰：0單雜：0.16%總雜：1.03%溶出度（%）99.55100.13100.00檢測時間2010.11.26試驗結(jié)果分析：制成的薄膜衣光潔完整，包衣液濃度合適。試驗結(jié)論：用70%乙醇配制濃度為11%的薄膜包衣預(yù)混劑溶液可行。3.2.P.2.2.2制劑相關(guān)特性3.2.P.2.2.2.1有關(guān)物質(zhì)檢測薄膜包衣試驗的三批樣品的有關(guān)物質(zhì)，檢測結(jié)果與XXXX進(jìn)行對比。結(jié)果表明自研產(chǎn)品的雜質(zhì)種類與雜質(zhì)數(shù)量小于XXXXX，符合仿制藥品的相關(guān)指導(dǎo)原則。3.2.P.2.2.2.2溶出曲線檢測中試放大的一批樣品的溶出曲線（四種溶出介質(zhì)），檢測結(jié)果與XXXXX進(jìn)行對比。結(jié)果表明自研XXXXX片在四種溶出介質(zhì)中的溶出曲線與XXXXX的溶出曲線相似。3.2.P.2.3生產(chǎn)工藝開發(fā)3.2.P.2.3.1工藝參數(shù)的選擇試驗根據(jù)處方研究選定的處方，分別采用不同的干混時間、濕混時間、制粒篩網(wǎng)目數(shù)、烘干溫度、整粒篩網(wǎng)目數(shù)、總混時間、壓片壓力、包衣溫度、泡罩包裝溫度等工藝參數(shù)，連續(xù)試制三批樣品，對比檢測各個工序的中間體的質(zhì)量控制指標(biāo)，選擇出合適的工藝參數(shù)。工藝參數(shù)選擇試驗設(shè)計及結(jié)果分別見表3.2.P.2.3.1-1和3.2.P.2.3.1-2。表3.2.P.2.3.1-1XXXXX片工藝參數(shù)選擇試驗方案試驗批號20101127-120101127-220101127-3批量5000片5000片5000片處方XXXXX52.5g52.5g52.5g乳糖400g400g400g微晶纖維素125g125g125g碳酸鈣100g100g100g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉37.5g37.5g37.5g羥丙基纖維素30g30g30g聚山梨酯802.5g2.5g2.5g硬脂酸鎂2.5g2.5g2.5g薄膜包衣預(yù)混劑140g140g140g工藝參數(shù)干混時間20分鐘30分鐘40分鐘濕混時間20分鐘30分鐘40分鐘制粒篩網(wǎng)16目18目20目烘干溫度40℃，150分鐘50℃，120分鐘60℃，90分鐘整粒篩網(wǎng)12目14目16目總混時間40分鐘20分鐘30分鐘壓片壓力6kg7kg8kg包衣溫度30℃40℃50℃鋁塑溫度加熱板溫度：100±10℃熱合板溫度：140±10℃加熱板溫度：100±10℃熱合板溫度：160±10℃加熱板溫度：100±10℃熱合板溫度：180±10℃試制日期2010.11.27～2010.11.29表3.2.P.2.3.1-2XXXXX片工藝參數(shù)選擇試驗檢測結(jié)果樣品來源檢測項目檢測結(jié)果20101127-120101127-220101127-3干混粉末外觀色澤不均勻色澤均勻，無異物色澤均勻，無異物濕混制粒烘干整粒整粒均勻度有大顆粒顆粒均勻細(xì)粉變多總混混合均勻度（上中下左右5點取樣測含量）（%）上中下左右上中下左右上中下左右6.336.316.456.486.335.935.836.436.446.286.396.286.106.016.36壓片外觀白色片，片面光潔白色片，片面光潔白色片，片面光潔片重差異-3.3%～3.6%-0.9%～1.7%-1.2%～1.7%脆碎度0.49%0.37%0.32%包薄膜衣外觀有粘片現(xiàn)象薄膜衣完整光潔，色澤均勻薄膜衣完整光潔，色澤均勻溶出度（%）99.01100.1099.73有關(guān)物質(zhì)0.9倍峰：0.22%1.3倍峰：0.11%1.7倍峰：0.09%1.9倍峰：0.11%2.3倍峰：0單雜：0.16%總雜：1.08%0.9倍峰：0.22%1.3倍峰：0.12%1.7倍峰：0.07%1.9倍峰：0.07%2.3倍峰：0單雜：0.18%總雜：1.00%0.9倍峰：0.22%1.3倍峰：0.11%1.7倍峰：0.07%1.9倍峰：0.08%2.3倍峰：0單雜：0.17%總雜：0.95%含量（%）100.0399.37101.59對映異構(gòu)體（%）0.170.170.18鋁塑包裝泡罩質(zhì)量有密封不嚴(yán)的狀況密封良好密封良好檢測時間2010.11.30～2010.12.02試驗結(jié)果分析：從干混粉末和濕混軟材的檢查結(jié)果分析，選擇干混30分鐘、濕混30分鐘；從顆粒均勻性檢查結(jié)果分析，選擇18目篩制粒；從顆粒的水分、有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果分析，從節(jié)約能源提高效率考慮，選擇60℃烘干90分鐘；從顆粒均勻性檢查結(jié)果分析，選擇14目篩整粒；從總混后顆粒的含量均勻度檢查結(jié)果分析，選擇總混30分鐘；從片芯的脆碎度檢測結(jié)果分析，選擇壓力為7.0kg；從薄膜衣的外觀檢查結(jié)果分析，選擇包衣溫度為：40℃；從泡罩包裝的的質(zhì)量檢查結(jié)果分析，選擇上下加熱板溫度為100±10℃，熱合板溫度為160±10℃。試驗結(jié)論：選擇以上分析中的工藝參數(shù)。3.2.P.2.3.2工藝重現(xiàn)性考察試驗方法：采用選定的處方和工藝重復(fù)生產(chǎn)三批，每批5000片并檢測考察處方、工藝是否有良好的重現(xiàn)性。檢測依據(jù)：XXXXX片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。檢測結(jié)果：見表3.2.P.2.3.2-1及3.2.P.2.3.2-2表3.2.P.2.3.2-1XXXXX片工藝重現(xiàn)性中間體考察結(jié)果表批號項目20101203-120101203-220101203-3主藥及輔料總混壓片考察包薄膜衣考察性狀片面光潔，色澤均勻片面光潔，色澤均勻片面光潔，色澤均勻表3.2.P.2.3.2-2XXXXX片工藝重現(xiàn)性成品考察結(jié)果表批號項目20101203-120101203-220101203-3成品考察項目性狀薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色鑒別（1）供試品斑點的顏色與位置與對照品溶液主斑點相同。（2）供試品與對照品主峰保留時間一致。（1）供試品斑點的顏色與位置與對照品溶液主斑點相同。（2）供試品與對照品主峰保留時間一致。（1）供試品斑點的顏色與位置與對照品溶液主斑點相同。（2）供試品與對照品主峰保留時間一致。崩解時限（min）1.51.01.5含量均勻度（A+1.80S）2.512.082.02含量（%）100.0599.8699.56異構(gòu)體（%）0.130.160.17有關(guān)物質(zhì)（%）0.9倍峰：0.21%1.3倍峰：0.11%1.7倍峰：0.07%1.9倍峰：0.08%2.3倍峰：0單雜：0.16%總雜：0.92%0.9倍峰：0.22%1.3倍峰：0.10%1.7倍峰：0.11%1.9倍峰：0.15%2.3倍峰：0單雜：0.14%總雜：1.13%0.9倍峰：0.23%1.3倍峰：0.11%1.7倍峰：0.08%1.9倍峰：0.11%2.3倍峰：0單雜：0.136%總雜：1.02%溶出度（%）99.81100.1899.81檢測時間2010.12.06～2010.12.09試驗結(jié)果分析及結(jié)論：檢測結(jié)果表明，本品處方設(shè)計及工藝條件基本合理，工藝可行，可以制備出質(zhì)量均一的產(chǎn)品。3.2.P.2.3.3制劑穩(wěn)定性評價選擇工藝重現(xiàn)性一批樣品進(jìn)行制劑穩(wěn)定性評價的考察，重點考察其性狀、含量、溶出度、有關(guān)物質(zhì)等項。試驗結(jié)果見表3.2.P.2.3.3。表3.2.P.2.3.3制劑穩(wěn)定性評價試驗結(jié)果項目樣品5天10天高溫性狀20101203-1薄膜衣片，除去薄膜衣片顯白色薄膜衣片，除去薄膜衣片顯白色含量20101203-1100.85%100.72%有關(guān)物質(zhì)20101203-10.9倍峰：0.23%1.3倍峰：0.21%1.7倍峰：0.10%1.9倍峰：0.10%2.3倍峰：0單雜：0.15%總雜：1.11%0.9倍峰：0.22%1.3倍峰：0.20%1.7倍峰：0.09%1.9倍峰：0.09%2.3倍峰：0單雜：0.14%總雜：1.09%溶出度20101203-199.60%99.41%高濕性狀20101203-1薄膜衣片，除去薄膜衣片顯白色薄膜衣片，除去薄膜衣片顯白色含量20101203-1100.13%100.01%有關(guān)物質(zhì)20101203-10.9倍峰：0.23%1.3倍峰：0.09%1.7倍峰：0.08%1.9倍峰：0.10%2.3倍峰：0單雜：0.16%總雜：1.11%0.9倍峰：0.22%1.3倍峰：0.08%1.7倍峰：0.07%1.9倍峰：0.10%2.3倍峰：0單雜：0.15%總雜：1.09%溶出度20101203-199.91%99.72%光照性狀20101203-1薄膜衣片，除去薄膜衣片顯白色薄膜衣片，除去薄膜衣片顯白色含量20101203-199.77%99.48%有關(guān)物質(zhì)20101203-10.9倍峰：0.29%1.3倍峰：0.07%1.7倍峰：0.19%1.9倍峰：0.14%2.3倍峰：0.03%單雜：0.14%總雜：1.35%0.9倍峰：0.31%1.3倍峰：0.087%1.7倍峰：0.24%1.9倍峰：0.18%2.3倍峰：0單雜：0.14%總雜：1.5%溶出度20101203-199.78%99.60%檢測日期2010.12.12～2010.12.132010.12.17～2010.12.18XXXX檢測項目結(jié)果性狀薄膜衣片，除去薄膜衣片顯白色含量98.37%溶出度99.52%有關(guān)物質(zhì)0.9倍峰：0.25%1.3倍峰：0.08%1.7倍峰：0.11%1.9倍峰：0.10%2.3倍峰：0單雜：0.10%總雜：0.81%試驗結(jié)果分析及結(jié)論：各項考察指標(biāo)與0天比較均無明顯變化并與XXXX相似，說明選定的處方可行。3.2.P.2.3.4三批中試放大試驗采用處方篩選和工藝研究確定的處方與工藝，中試放大三批，每批5萬片。依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案檢測三批中試樣品，與XXXXX的各項檢測結(jié)果進(jìn)行對比。三批中試投料量、工藝參數(shù)見表3.2.P.2.3.4-1。表3.2.P.2.3.4-1XXXXX片三批中試投料量及工藝參數(shù)表試驗批號201012012010120220101203批量50000片50000片50000片處方95%乙醇8.35kg8.35kg8.35kg純化水2.98kg2.98kg2.98kg工藝參數(shù)混合時間干混30分鐘濕混30分鐘干混30分鐘濕混30分鐘干混30分鐘濕混30分鐘制粒篩網(wǎng)目數(shù)18目18目18目烘干溫度、時間60℃，90分鐘60℃，90分鐘60℃，90分鐘整粒篩網(wǎng)目數(shù)14目14目14目總混時間30分鐘30分鐘30分鐘壓片壓力7kg7kg7kg包衣溫度40℃40℃40℃鍋旋轉(zhuǎn)4轉(zhuǎn)/分4轉(zhuǎn)/分4轉(zhuǎn)/分噴漿時間150分鐘150分鐘150分鐘成品數(shù)量（片）468904766748270收率93.8%95.3%96.5%生產(chǎn)日期2010.12.21～12.232010.12.22～12.242010.12.23～12.25三批中試質(zhì)量檢測結(jié)果見表3.2.P.2.3.4-2表3.2.P.2.3.4-2XXXXXX片三批中試質(zhì)量檢測結(jié)果表試驗批號201012012010120220101203有關(guān)物質(zhì)0.9倍峰：0.22%1.3倍峰：0.07%1.7倍峰：0.10%1.9倍峰：0%2.3倍峰：0單雜：0.15%總雜：0.67%0.9倍峰：0.22%1.3倍峰：0.06%1.7倍峰：0.07%1.9倍峰：0%2.3倍峰：0單雜：0.14%總雜：0.62%0.9倍峰：0.21%1.3倍峰：0.07%1.7倍峰：0.07%1.9倍峰：0%2.3倍峰：0單雜：0.14%總雜：0.69%溶出度99.91%100.11%100.17%溶出曲線水與XXXX一致與XXXX一致與XXXX一致PH=3.8醋酸鹽緩沖液與XXXX一致與XXXX一致與XXXX一致PH=1.0鹽酸溶液與XXXX一致與XXXX一致與XXXX一致PH=6.8磷酸鹽緩沖液與XXXX一致與XXXX一致與XXXX一致含量測定100.43%100.80%100.24%微生物限度符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定檢測時間2010.12.25～2011.01.13試驗結(jié)果分析：含量均勻度檢測結(jié)果表明：三批中試樣品的質(zhì)量均一。有關(guān)物質(zhì)檢測結(jié)果表明：三批中試樣品的雜質(zhì)數(shù)量小于XXXX。溶出曲線檢測結(jié)果表明：三批中試樣品在四種溶出介質(zhì)中的溶出曲線與XXX相似。試驗結(jié)論：該處方和工藝可行。3.2.P.2.3.5工藝研究中的主要變更及其相關(guān)的支持性驗證研究工藝重現(xiàn)性生產(chǎn)設(shè)備見附表3.2.P.2.3.5-1，中試設(shè)備和工藝重現(xiàn)性設(shè)備有所改變，中試生產(chǎn)設(shè)備見附表3.2.P.2.3.5-2。表3.2.P.2.3.5-1XXXXX片工藝重現(xiàn)性生產(chǎn)設(shè)備表設(shè)備編號設(shè)備名稱型號生產(chǎn)能力生產(chǎn)廠家XXXX槽型混合機(jī)CH-505-30kg/次XXXXXXXX搖擺式顆粒劑WK-9040kg/次XXXXXXXX熱風(fēng)循環(huán)烘箱1015kg/次XXXXXXXX旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)ZP-193—6萬片/小時XXXXXXXXXXX式糖衣機(jī)BY-405kg/次XXXXXXXX溫控包衣機(jī)BYG-4-------XXXX表3.2.P.2.3.5-2XXXXX片中試生產(chǎn)設(shè)備表設(shè)備編號設(shè)備名稱型號生產(chǎn)能力生產(chǎn)廠家XXXX槽型混合機(jī)CH-505-30kg/次XXXXXXXX搖擺式顆粒劑YK-9040kg/次XXXXXXXX熱風(fēng)循環(huán)烘箱1015kg/次XXXXXXXX旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)ZP-193—6萬片/小時XXXXXXXXXXX式糖衣機(jī)BY-405kg/次XXXXXXXX溫控包衣機(jī)BYG-4-------XXXXXXXXX自動泡罩包裝機(jī)DPP-250D5-10萬片/小時XXXX結(jié)論：工藝重現(xiàn)性試制和中試生產(chǎn)所用的混合設(shè)備、制粒設(shè)備、干燥設(shè)備、薄膜包衣的設(shè)備有所改變，因此，制備工藝參數(shù)也發(fā)生了改變。工藝重現(xiàn)性批量為：5000片，中試生產(chǎn)擴(kuò)大為5萬片，中試生產(chǎn)過程如下：第一步：稱取處方量的XXXXX、乳糖、微晶纖維素、碳酸鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，加到CH-50型槽型混合機(jī)中，混合30分鐘。第二步：粘合劑的配制：量取處方量50%的純化水加熱至70～80℃，稱取處方量的羥丙基纖維素，加入熱水，邊加邊攪拌，加入剩余的純化水，加入聚山梨酯80，攪拌均勻。第三步：分次加入配制好的黏合劑制粒。第四步：干燥整粒后加入處方量的硬脂酸鎂，用三維混合機(jī)進(jìn)行總混，測定中間體含量，壓片、包薄膜衣即得。同法制得后兩批產(chǎn)品制備過程及結(jié)果見表3.2.P.2.3.4-1、表3.2.P.2.3.4-2。結(jié)果分析：以上中試產(chǎn)品按自擬的XXXX片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及中間體半成品檢驗標(biāo)準(zhǔn)檢驗，結(jié)果均符合規(guī)定，。說明本品制備工藝穩(wěn)定可行，質(zhì)量可控，適合工業(yè)化生產(chǎn)。工藝研究代表性批次匯總見表3.2.P.2.3.5-3。表3.2.P.2.3.5-3XXXXX片工藝研究代表性批次匯總表批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點規(guī)模收率樣品用途樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)溶出度3.2.P.2.4包裝材料/容器（1）包裝材料、來源及相關(guān)證明文件：項目包裝容器配件包材類型雙鋁包裝無包材生產(chǎn)商包材注冊證號包材注冊證有效期包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號（2）包材選擇依據(jù)被仿制樣品XXXX的包裝為雙鋁包裝，我們選擇XXXXX片的內(nèi)包裝材料也為雙鋁，有避光和防潮的作用，與XXXXX的內(nèi)包裝材質(zhì)相同，雙鋁包裝密封性好，攜帶方便。（3）所選用包材進(jìn)行的支持性研究不適用3.2.P.2.5相容性不適用3.2.P.3生產(chǎn)3.2.P.3.1生產(chǎn)商企業(yè)名稱：XXXXXX地址：XXXXX電話真2.P.3.2批處方XXXXXX片批處方見表3.2.P.3.2表3.2.P.3.2XXXXXX片批處方（10萬片）成份用量是否過量加入作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)3.2.P.3.3生產(chǎn)工藝和工藝控制3.2.P.3.3.1工藝流程圖3.2.P.3.3.2工藝描述（1）稱量：稱取處方量的XXXX、乳糖、微晶纖維素、碳酸鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、聚山梨酯80、硬脂酸鎂。（2）粘合劑配制：量取處方量50%的純化水加熱至70～80℃，稱取處方量的羥丙基纖維素，加入熱水，邊加邊攪拌，加入剩余的純化水，加入聚山梨酯80，攪拌均勻。（3）制軟材將稱好的XXXX、乳糖、微晶纖維素、碳酸鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，加到槽型混合機(jī)中，混合30分鐘。邊攪拌邊噴入制備好的粘合劑，加完后繼續(xù)攪拌30分鐘。（4）制粒裝上18目篩網(wǎng)，用搖擺式顆粒劑制粒。（5）烘干將濕顆粒平鋪在托盤中裝入熱風(fēng)循環(huán)烘箱中，60℃烘干90分鐘。（6）整粒裝上14目篩網(wǎng)，用搖擺式顆粒劑整粒。（7）總混將顆粒加入三維運動混合機(jī)中，加入硬脂酸鎂，混合30分鐘。（8）壓片裝上4*10mm異形沖，調(diào)整片重至0.145～0.155g；調(diào)整壓力至6～8kg，開始壓片。（9）配制包衣液在配制罐中加入稱量好的95%乙醇和純化水，配制70%乙醇溶液，啟動攪拌機(jī)，使液面剛好形成漩渦為宜。將包衣粉平穩(wěn)撒在漩渦液面上，加料完畢，再持續(xù)攪拌45分鐘，用120目篩網(wǎng)過濾。（10）包薄膜衣將片芯投入包衣鍋內(nèi)，開啟熱風(fēng)機(jī)，使片芯預(yù)熱約10分鐘，開啟噴槍，調(diào)整霧化壓力，使包衣液呈霧化狀態(tài)噴灑在片芯上沒保持出風(fēng)溫度在40℃左右，直至薄膜衣完整。（11）泡罩包裝用鋁塑泡罩包裝機(jī)雙鋁泡罩包裝，7片/板或14片/板。（12）外包裝紙盒1板/盒，1張說明書/盒；封條：10盒/條裝箱：20條/箱。3.2.P.3.3.3主要的生產(chǎn)設(shè)備XXXX片主要的生產(chǎn)設(shè)備一覽表設(shè)備名稱規(guī)格型號產(chǎn)量生產(chǎn)廠家槽型混合機(jī)CH-505-30kg/次泰州市天泰制藥機(jī)械廠搖擺式顆粒劑YK-9040kg/次XXXX熱風(fēng)循環(huán)烘箱1015kg/次XXXX旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)ZP-193—6萬片/小時XXXXXXX式糖衣機(jī)BY-405kg/次XXXX溫控包衣機(jī)BYG-4-------XXXX自動泡罩包裝機(jī)DPP-250D5-10萬片/小時XXXX43S噴碼機(jī)XXXXXXXXXXXXXX3.2.P.3.3.4大生產(chǎn)的擬定規(guī)模XXXXX片注冊批規(guī)模為5萬片，擬定大聲規(guī)模50萬片，即注冊批生產(chǎn)規(guī)模的十倍。3.2.P.3.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制XXXXX片關(guān)鍵步驟及工藝參數(shù)控制范圍見附表3.2.P.3.4-1。支持關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性的研究結(jié)果見表3.2.P.3.5工藝驗證和評價。XXXXX片關(guān)鍵步驟及工藝參數(shù)控制范圍見附表3.2.P.3.4-1表3.2.P.3.4-1XXXXX片關(guān)鍵步驟工藝參數(shù)及控制范圍表工序工藝參數(shù)監(jiān)控方法控制標(biāo)準(zhǔn)頻次過篩篩網(wǎng)目數(shù)復(fù)核80目1次/批混合時間計時干混30分鐘，濕混30分鐘1次/批制粒篩網(wǎng)目數(shù)復(fù)核18目1次/批烘干溫度顯示值60±5℃1次/30分鐘時間計時90分鐘1次/批整粒篩網(wǎng)目數(shù)復(fù)核14目1次/批總混時間計時30分鐘1次/批壓片壓力設(shè)定6～8kg1次/批包衣熱風(fēng)溫度顯示值40±5℃1次/30分鐘包衣鍋轉(zhuǎn)速設(shè)定4轉(zhuǎn)/分鐘1次/批泡罩包裝上加熱板溫度顯示值100±10℃1次/30分鐘下加熱板溫度顯示值100±10℃1次/30分鐘熱合板溫度顯示值160±10℃1次/30分鐘XXXXX片中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)見表3.2.P.3.4-2表3.2.P.3.4-2XXXXX片中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)樣品取樣方法項目檢測儀器及方法控制標(biāo)準(zhǔn)烘干在烘箱中取樣水分快速水分測定法3——5%總混在中轉(zhuǎn)站取樣含量HPLC壓片在中轉(zhuǎn)站取樣外觀目測片面平整光潔、無麻點，無卷邊、無裂片片重差異電子天平稱重≤±5.0%脆碎度脆碎度檢查法減失重量≤1.0%包薄膜衣從涼片的不同地方取樣外觀目測色澤均勻、外觀光潔、完整增重電子天平稱量約3.0%成品包裝后取樣性狀目測薄膜衣片，除去薄膜衣片后顯白色含量均勻度紫外分光光度法符合規(guī)定有關(guān)物質(zhì)HPLC單雜質(zhì)≤0.2%總雜質(zhì)≤1.0%溶出度溶出度檢測儀15分鐘含量HPLC95%—105%微生物限度微生物限度檢查法細(xì)菌數(shù)≤500個/g；霉菌數(shù)≤50個/g；大腸埃希菌：不得檢出。3.2.P.3.5工藝驗證和評價在三批中試樣品6個月的加速和長期穩(wěn)定性試驗考察后，進(jìn)行三批工藝驗證試驗，工藝驗證和評價見附件3.2.P.3.5中的工藝驗證方案、工藝驗證報告和批生產(chǎn)記錄。檢測依據(jù)：XXXXX片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。檢測結(jié)果：XXXXX片工藝驗證檢測結(jié)果見表3.2.P.3.5-1；三批工藝驗證成品檢測結(jié)果見表3.2.P.3.5-2。表3.2.P.3.5-1XXXXX片工藝驗證檢測結(jié)果表樣品來源檢測項目檢測結(jié)果201104012011040220110403烘干水分3.85%4.16%3.91%整粒整粒均勻度顆粒均勻顆粒均勻顆粒均勻總混混合均勻度（上中下左右5點取樣測含量）（%）上中下左右上中下左右上中下左右6.336.316.456.486.335.935.836.436.446.286.396.286.106.016.36平均6.316.256.36壓片外觀白色片，片面光潔，完整色澤均勻白色片，片面光潔，完整色澤均勻白色片，片面光潔，完整色澤均勻片重差異-2.3%～3.6%-1.9%～1.7%-1.2%～1.7%脆碎度0.39%0.37%0.32%包薄膜衣外觀薄膜衣完整光潔，色澤均勻薄膜衣完整光潔，色澤均勻薄膜衣完整光潔，色澤均勻泡罩包裝泡罩質(zhì)量密封良好密封良好密封良好檢測時間2011.04.10～2011.04.14表3.2.P.3.5-2三批工藝驗證成品檢測結(jié)果表試驗批號201104012011040220110403批量50000片50000片50000片性狀薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色鑒別（1）呈正反應(yīng)（2）符合規(guī)定（1）呈正反應(yīng)（2）符合規(guī)定（1）呈正反應(yīng)（2）符合規(guī)定含量均勻度符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定有關(guān)物質(zhì)0.9倍峰：0.22%1.3倍峰：0.11%1.7倍峰：0.13%1.9倍峰：0.16%2.3倍峰：0單雜：0.17%總雜：1.16%0.9倍峰：0.24%1.3倍峰：0.09%1.7倍峰：0.10%1.9倍峰：0.14%2.3倍峰：0單雜：0.19%總雜：1.11%0.9倍峰：0.25%1.3倍峰：0.11%1.7倍峰：0.05%1.9倍峰：0.10%2.3倍峰：0單雜：0.15%總雜：1.07%溶出度99.4%99.25%99.37%含量測定100.01%100.06%99.37%微生物限度符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定檢測時間2011.04.14～2011.04.15中華人民共和國衛(wèi)生部令第79號

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》已于2010年10月19日經(jīng)衛(wèi)生部部務(wù)會議審議通過，現(xiàn)予以發(fā)布，自2011年3月1日起部長陳竺

二○一一年一月十七日

第一章總則第一條為規(guī)范藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》，制定本規(guī)范。第二條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量管理體系。該體系應(yīng)當(dāng)涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，包括確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途的有組織、有計劃的全部活動。第三條本規(guī)范作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風(fēng)險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。第四條企業(yè)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行本規(guī)范，堅持誠實守信，禁止任何虛假、欺騙行為。第二章質(zhì)量管理第一節(jié)原則第五條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立符合藥品質(zhì)量管理要求的質(zhì)量目標(biāo)，將藥品注冊的有關(guān)安全、有效和質(zhì)量可控的所有要求，系統(tǒng)地貫徹到藥品生產(chǎn)、控制及產(chǎn)品放行、貯存、發(fā)運的全過程中，確保所生產(chǎn)的藥品符合預(yù)定用途和注冊要求。第六條企業(yè)高層管理人員應(yīng)當(dāng)確保實現(xiàn)既定的質(zhì)量目標(biāo)，不同層次的人員以及供應(yīng)商、經(jīng)銷商應(yīng)當(dāng)共同參與并承擔(dān)各自的責(zé)任。第七條企業(yè)應(yīng)當(dāng)配備足夠的、符合要求的人員、廠房、設(shè)施和設(shè)備，為實現(xiàn)質(zhì)量目標(biāo)提供必要的條件。第二節(jié)質(zhì)量保證第八條質(zhì)量保證是質(zhì)量管理體系的一部分。企業(yè)必須建立質(zhì)量保證系統(tǒng)，同時建立完整的文件體系，以保證系統(tǒng)有效運行。第九條質(zhì)量保證系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)確保：

（一）藥品的設(shè)計與研發(fā)體現(xiàn)本規(guī)范的要求；

（二）生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制活動符合本規(guī)范的要求；

（三）管理職責(zé)明確；

（四）采購和使用的原輔料和包裝材料正確無誤；

（五）中間產(chǎn)品得到有效控制；

（六）確認(rèn)、驗證的實施；

（七）嚴(yán)格按照規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)、檢查、檢驗和復(fù)核；

（八）每批產(chǎn)品經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)后方可放行；

（九）在貯存、發(fā)運和隨后的各種操作過程中有保證藥品質(zhì)量的適當(dāng)措施；

（十）按照自檢操作規(guī)程，定期檢查評估質(zhì)量保證系統(tǒng)的有效性和適用性。第十條藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求：

（一）制定生產(chǎn)工藝，系統(tǒng)地回顧并證明其可持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品；

（二）生產(chǎn)工藝及其重大變更均經(jīng)過驗證；

（三）配備所需的資源，至少包括：

1.具有適當(dāng)?shù)馁Y質(zhì)并經(jīng)培訓(xùn)合格的人員；

2.足夠的廠房和空間；

3.適用的設(shè)備和維修保障；

4.正確的原輔料、包裝材料和標(biāo)簽；

5.經(jīng)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程和操作規(guī)程；

6.適當(dāng)?shù)馁A運條件。

（四）應(yīng)當(dāng)使用準(zhǔn)確、易懂的語言制定操作規(guī)程；

（五）操作人員經(jīng)過培訓(xùn)，能夠按照操作規(guī)程正確操作；

（六）生產(chǎn)全過程應(yīng)當(dāng)有記錄，偏差均經(jīng)過調(diào)查并記錄；

（七）批記錄和發(fā)運記錄應(yīng)當(dāng)能夠追溯批產(chǎn)品的完整歷史，并妥善保存、便于查閱；

（八）降低藥品發(fā)運過程中的質(zhì)量風(fēng)險；

（九）建立藥品召回系統(tǒng)，確保能夠召回任何一批已發(fā)運銷售的產(chǎn)品；

（十）調(diào)查導(dǎo)致藥品投訴和質(zhì)量缺陷的原因，并采取措施，防止類似質(zhì)量缺陷再次發(fā)生。第三節(jié)質(zhì)量控制第十一條質(zhì)量控制包括相應(yīng)的組織機(jī)構(gòu)、文件系統(tǒng)以及取樣、檢驗等，確保物料或產(chǎn)品在放行前完成必要的檢驗，確認(rèn)其質(zhì)量符合要求。第十二條質(zhì)量控制的基本要求：

（一）應(yīng)當(dāng)配備適當(dāng)?shù)脑O(shè)施、設(shè)備、儀器和經(jīng)過培訓(xùn)的人員，有效、可靠地完成所有質(zhì)量控制的相關(guān)活動；

（二）應(yīng)當(dāng)有批準(zhǔn)的操作規(guī)程，用于原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的取樣、檢查、檢驗以及產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察，必要時進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測，以確保符合本規(guī)范的要求；

（三）由經(jīng)授權(quán)的人員按照規(guī)定的方法對原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品取樣；

（四）檢驗方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證或確認(rèn)；

（五）取樣、檢查、檢驗應(yīng)當(dāng)有記錄，偏差應(yīng)當(dāng)經(jīng)過調(diào)查并記錄；

（六）物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品必須按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢查和檢驗，并有記錄；

（七）物料和最終包裝的成品應(yīng)當(dāng)有足夠的留樣，以備必要的檢查或檢驗；除最終包裝容器過大的成品外，成品的留樣包裝應(yīng)當(dāng)與最終包裝相同。第四節(jié)質(zhì)量風(fēng)險管理第十三條質(zhì)量風(fēng)險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。第十四條應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。第十五條質(zhì)量風(fēng)險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險的級別相適應(yīng)。第三章機(jī)構(gòu)與人員第一節(jié)原則第十六條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的管理機(jī)構(gòu)，并有組織機(jī)構(gòu)圖。

企業(yè)應(yīng)當(dāng)設(shè)立獨立的質(zhì)量管理部門，履行質(zhì)量保證和質(zhì)量控制的職責(zé)。質(zhì)量管理部門可以分別設(shè)立質(zhì)量保證部門和質(zhì)量控制部門。第十七條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)參與所有與質(zhì)量有關(guān)的活動，負(fù)責(zé)審核所有與本規(guī)范有關(guān)的文件。質(zhì)量管理部門人員不得將職責(zé)委托給其他部門的人員。第十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)配備足夠數(shù)量并具有適當(dāng)資質(zhì)（含學(xué)歷、培訓(xùn)和實踐經(jīng)驗）的管理和操作人員，應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定每個部門和每個崗位的職責(zé)。崗位職責(zé)不得遺漏，交叉的職責(zé)應(yīng)當(dāng)有明確規(guī)定。每個人所承擔(dān)的職責(zé)不應(yīng)當(dāng)過多。

所有人員應(yīng)當(dāng)明確并理解自己的職責(zé)，熟悉與其職責(zé)相關(guān)的要求，并接受必要的培訓(xùn)，包括上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)。第十九條職責(zé)通常不得委托給他人。確需委托的，其職責(zé)可委托給具有相當(dāng)資質(zhì)的指定人員。第二節(jié)關(guān)鍵人員第二十條關(guān)鍵人員應(yīng)當(dāng)為企業(yè)的全職人員，至少應(yīng)當(dāng)包括企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人。

質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人不得互相兼任。質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人可以兼任。應(yīng)當(dāng)制定操作規(guī)程確保質(zhì)量受權(quán)人獨立履行職責(zé)，不受企業(yè)負(fù)責(zé)人和其他人員的干擾。第二十一條企業(yè)負(fù)責(zé)人

企業(yè)負(fù)責(zé)人是藥品質(zhì)量的主要責(zé)任人，全面負(fù)責(zé)企業(yè)日常管理。為確保企業(yè)實現(xiàn)質(zhì)量目標(biāo)并按照本規(guī)范要求生產(chǎn)藥品，企業(yè)負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)提供必要的資源，合理計劃、組織和協(xié)調(diào)，保證質(zhì)量管理部門獨立履行其職責(zé)。第二十二條生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人

（一）資質(zhì)：

生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)至少具有藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷（或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），具有至少三年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，其中至少有一年的藥品生產(chǎn)管理經(jīng)驗，接受過與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的專業(yè)知識培訓(xùn)。

（二）主要職責(zé)：

1.確保藥品按照批準(zhǔn)的工藝規(guī)程生產(chǎn)、貯存，以保證藥品質(zhì)量；

2.確保嚴(yán)格執(zhí)行與生產(chǎn)操作相關(guān)的各種操作規(guī)程；

3.確保批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄經(jīng)過指定人員審核并送交質(zhì)量管理部門；

4.確保廠房和設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)，以保持其良好的運行狀態(tài)；

5.確保完成各種必要的驗證工作；

6.確保生產(chǎn)相關(guān)人員經(jīng)過必要的上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，并根據(jù)實際需要調(diào)整培訓(xùn)內(nèi)容。第二十三條質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人

（一）資質(zhì)：

質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)至少具有藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷（或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），具有至少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，其中至少一年的藥品質(zhì)量管理經(jīng)驗，接受過與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的專業(yè)知識培訓(xùn)。

（二）主要職責(zé)：

1.確保原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品符合經(jīng)注冊批準(zhǔn)的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

2.確保在產(chǎn)品放行前完成對批記錄的審核；

3.確保完成所有必要的檢驗；

4.批準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、取樣方法、檢驗方法和其他質(zhì)量管理的操作規(guī)程；

5.審核和批準(zhǔn)所有與質(zhì)量有關(guān)的變更；

6.確保所有重大偏差和檢驗結(jié)果超標(biāo)已經(jīng)過調(diào)查并得到及時處理；

7.批準(zhǔn)并監(jiān)督委托檢驗；

8.監(jiān)督廠房和設(shè)備的維護(hù)，以保持其良好的運行狀態(tài)；

9.確保完成各種必要的確認(rèn)或驗證工作，審核和批準(zhǔn)確認(rèn)或驗證方案和報告；

10.確保完成自檢；

11.評估和批準(zhǔn)物料供應(yīng)商；

12.確保所有與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的投訴已經(jīng)過調(diào)查，并得到及時、正確的處理；

13.確保完成產(chǎn)品的持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃，提供穩(wěn)定性考察的數(shù)據(jù)；

14.確保完成產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析；

15.確保質(zhì)量控制和質(zhì)量保證人員都已經(jīng)過必要的上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，并根據(jù)實際需要調(diào)整培訓(xùn)內(nèi)容。第二十四條生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人通常有下列共同的職責(zé)：

（一）審核和批準(zhǔn)產(chǎn)品的工藝規(guī)程、操作規(guī)程等文件；

（二）監(jiān)督廠區(qū)衛(wèi)生狀況；

（三）確保關(guān)鍵設(shè)備經(jīng)過確認(rèn)；

（四）確保完成生產(chǎn)工藝驗證；

（五）確保企業(yè)所有相關(guān)人員都已經(jīng)過必要的上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，并根據(jù)實際需要調(diào)整培訓(xùn)內(nèi)容；

（六）批準(zhǔn)并監(jiān)督委托生產(chǎn)；

（七）確定和監(jiān)控物料和產(chǎn)品的貯存條件；

（八）保存記錄；

（九）監(jiān)督本規(guī)范執(zhí)行狀況；

（十）監(jiān)控影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素。第二十五條質(zhì)量受權(quán)人

（一）資質(zhì)：

質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)至少具有藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷（或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），具有至少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，從事過藥品生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量檢驗工作。

質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)具有必要的專業(yè)理論知識，并經(jīng)過與產(chǎn)品放行有關(guān)的培訓(xùn)，方能獨立履行其職責(zé)。

（二）主要職責(zé)：

1.參與企業(yè)質(zhì)量體系建立、內(nèi)部自檢、外部質(zhì)量審計、驗證以及藥品不良反應(yīng)報告、產(chǎn)品召回等質(zhì)量管理活動；

2.承擔(dān)產(chǎn)品放行的職責(zé)，確保每批已放行產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗均符合相關(guān)法規(guī)、藥品注冊要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

3.在產(chǎn)品放行前，質(zhì)量受權(quán)人必須按照上述第2項的要求出具產(chǎn)品放行審核記錄，并納入批記錄。第三節(jié)培訓(xùn)第二十六條企業(yè)應(yīng)當(dāng)指定部門或?qū)Ｈ素?fù)責(zé)培訓(xùn)管理工作，應(yīng)當(dāng)有經(jīng)生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人或質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人審核或批準(zhǔn)的培訓(xùn)方案或計劃，培訓(xùn)記錄應(yīng)當(dāng)予以保存。第二十七條與藥品生產(chǎn)、質(zhì)量有關(guān)的所有人員都應(yīng)當(dāng)經(jīng)過培訓(xùn)，培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與崗位的要求相適應(yīng)。除進(jìn)行本規(guī)范理論和實踐的培訓(xùn)外，還應(yīng)當(dāng)有相關(guān)法規(guī)、相應(yīng)崗位的職責(zé)、技能的培訓(xùn)，并定期評估培訓(xùn)的實際效果。第二十八條高風(fēng)險操作區(qū)（如：高活性、高毒性、傳染性、高致敏性物料的生產(chǎn)區(qū)）的工作人員應(yīng)當(dāng)接受專門的培訓(xùn)。第四節(jié)人員衛(wèi)生第二十九條所有人員都應(yīng)當(dāng)接受衛(wèi)生要求的培訓(xùn)，企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立人員衛(wèi)生操作規(guī)程，最大限度地降低人員對藥品生產(chǎn)造成污染的風(fēng)險。第三十條人員衛(wèi)生操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)包括與健康、衛(wèi)生習(xí)慣及人員著裝相關(guān)的內(nèi)容。生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)的人員應(yīng)當(dāng)正確理解相關(guān)的人員衛(wèi)生操作規(guī)程。企業(yè)應(yīng)當(dāng)采取措施確保人員衛(wèi)生操作規(guī)程的執(zhí)行。第三十一條企業(yè)應(yīng)當(dāng)對人員健康進(jìn)行管理，并建立健康檔案。直接接觸藥品的生產(chǎn)人員上崗前應(yīng)當(dāng)接受健康檢查，以后每年至少進(jìn)行一次健康檢查。第三十二條企業(yè)應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施，避免體表有傷口、患有傳染病或其他可能污染藥品疾病的人員從事直接接觸藥品的生產(chǎn)。第三十三條參觀人員和未經(jīng)培訓(xùn)的人員不得進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)，特殊情況確需進(jìn)入的，應(yīng)當(dāng)事先對個人衛(wèi)生、更衣等事項進(jìn)行指導(dǎo)。第三十四條任何進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)的人員均應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定更衣。工作服的選材、式樣及穿戴方式應(yīng)當(dāng)與所從事的工作和空氣潔凈度級別要求相適應(yīng)。第三十五條進(jìn)入潔凈生產(chǎn)區(qū)的人員不得化妝和佩帶飾物。第三十六條生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)應(yīng)當(dāng)禁止吸煙和飲食，禁止存放食品、飲料、香煙和個人用藥品等非生產(chǎn)用物品。第三十七條操作人員應(yīng)當(dāng)避免裸手直接接觸藥品、與藥品直接接觸的包裝材料和設(shè)備表面。第四章廠房與設(shè)施第一節(jié)原則第三十八條廠房的選址、設(shè)計、布局、建造、改造和維護(hù)必須符合藥品生產(chǎn)要求，應(yīng)當(dāng)能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護(hù)。第三十九條應(yīng)當(dāng)根據(jù)廠房及生產(chǎn)防護(hù)措施綜合考慮選址，廠房所處的環(huán)境應(yīng)當(dāng)能夠最大限度地降低物料或產(chǎn)品遭受污染的風(fēng)險。第四十條企業(yè)應(yīng)當(dāng)有整潔的生產(chǎn)環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面及運輸?shù)炔粦?yīng)當(dāng)對藥品的生產(chǎn)造成污染；生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)當(dāng)合理，不得互相妨礙；廠區(qū)和廠房內(nèi)的人、物流走向應(yīng)當(dāng)合理。第四十一條應(yīng)當(dāng)對廠房進(jìn)行適當(dāng)維護(hù)，并確保維修活動不影響藥品的質(zhì)量。應(yīng)當(dāng)按照詳細(xì)的書面操作規(guī)程對廠房進(jìn)行清潔或必要的消毒。第四十二條廠房應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)恼彰?、溫度、濕度和通風(fēng)，確保生產(chǎn)和貯存的產(chǎn)品質(zhì)量以及相關(guān)設(shè)備性能不會直接或間接地受到影響。第四十三條廠房、設(shè)施的設(shè)計和安裝應(yīng)當(dāng)能夠有效防止昆蟲或其它動物進(jìn)入。應(yīng)當(dāng)采取必要的措施，避免所使用的滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等對設(shè)備、物料、產(chǎn)品造成污染。第四十四條應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施，防止未經(jīng)批準(zhǔn)人員的進(jìn)入。生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應(yīng)當(dāng)作為非本區(qū)工作人員的直接通道。第四十五條應(yīng)當(dāng)保存廠房、公用設(shè)施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙。第二節(jié)生產(chǎn)區(qū)第四十六條為降低污染和交叉污染的風(fēng)險，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級別要求合理設(shè)計、布局和使用，并符合下列要求：

（一）應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評估報告；

（二）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口；

（三）生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開；

（四）生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；

（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項的空氣凈化系統(tǒng)，其排風(fēng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過凈化處理；

（六）藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。第四十七條生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應(yīng)當(dāng)有足夠的空間，確保有序地存放設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品，避免不同產(chǎn)品或物料的混淆、交叉污染，避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或差錯。第四十八條應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。

潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取?/p>

口服液體和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應(yīng)當(dāng)參照“無菌藥品”附錄中D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)和特性對該區(qū)域采取適當(dāng)?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施。第四十九條潔凈區(qū)的內(nèi)表面（墻壁、地面、天棚）應(yīng)當(dāng)平整光滑、無裂縫、接口嚴(yán)密、無顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時應(yīng)當(dāng)進(jìn)行消毒。第五十條各種管道、照明設(shè)施、風(fēng)口和其他公用設(shè)施的設(shè)計和安裝應(yīng)當(dāng)避免出現(xiàn)不易清潔的部位，應(yīng)當(dāng)盡可能在生產(chǎn)區(qū)外部對其進(jìn)行維護(hù)。第五十一條排水設(shè)施應(yīng)當(dāng)大小適宜，并安裝防止倒灌的裝置。應(yīng)當(dāng)盡可能避免明溝排水；不可避免時，明溝宜淺，以方便清潔和消毒。第五十二條制劑的原輔料稱量通常應(yīng)當(dāng)在專門設(shè)計的稱量室內(nèi)進(jìn)行。第五十三條產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)當(dāng)保持相對負(fù)壓或采取專門的措施，防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染并便于清潔。第五十四條用于藥品包裝的廠房或區(qū)域應(yīng)當(dāng)合理設(shè)計和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一區(qū)域內(nèi)有數(shù)條包裝線，應(yīng)當(dāng)有隔離措施。第五十五條生產(chǎn)區(qū)應(yīng)當(dāng)有適度的照明，目視操作區(qū)域的照明應(yīng)當(dāng)滿足操作要求。第五十六條生產(chǎn)區(qū)內(nèi)可設(shè)中間控制區(qū)域，但中間控制操作不得給藥品帶來質(zhì)量風(fēng)險。第三節(jié)倉儲區(qū)第五十七條倉儲區(qū)應(yīng)當(dāng)有足夠的空間，確保有序存放待驗、合格、不合格、退貨或召回的原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品等各類物料和產(chǎn)品。第五十八條倉儲區(qū)的設(shè)計和建造應(yīng)當(dāng)確保良好的倉儲條件，并有通風(fēng)和照明設(shè)施。倉儲區(qū)應(yīng)當(dāng)能夠滿足物料或產(chǎn)品的貯存條件（如溫濕度、避光）和安全貯存的要求，并進(jìn)行檢查和監(jiān)控。第五十九條高活性的物料或產(chǎn)品以及印刷包裝材料應(yīng)當(dāng)貯存于安全的區(qū)域。第六十條接收、發(fā)放和發(fā)運區(qū)域應(yīng)當(dāng)能夠保護(hù)物料、產(chǎn)品免受外界天氣（如雨、雪）的影響。接收區(qū)的布局和設(shè)施應(yīng)當(dāng)能夠確保到貨物料在進(jìn)入倉儲區(qū)前可對外包裝進(jìn)行必要的清潔。第六十一條如采用單獨的隔離區(qū)域貯存待驗物料，待驗區(qū)應(yīng)當(dāng)有醒目的標(biāo)識，且只限于經(jīng)批準(zhǔn)的人員出入。

不合格、退貨或召回的物料或產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)隔離存放。

如果采用其他方法替代物理隔離，則該方法應(yīng)當(dāng)具有同等的安全性。第六十二條通常應(yīng)當(dāng)有單獨的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應(yīng)當(dāng)能夠防止污染或交叉污染。第四節(jié)質(zhì)量控制區(qū)第六十三條質(zhì)量控制實驗室通常應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開。生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室還應(yīng)當(dāng)彼此分開。第六十四條實驗室的設(shè)計應(yīng)當(dāng)確保其適用于預(yù)定的用途，并能夠避免混淆和交叉污染，應(yīng)當(dāng)有足夠的區(qū)域用于樣品處置、留樣和穩(wěn)定性考察樣品的存放以及記錄的保存。第六十五條必要時，應(yīng)當(dāng)設(shè)置專門的儀器室，使靈敏度高的儀器免受靜電、震動、潮濕或其他外界因素的干擾。第六十六條處理生物樣品或放射性樣品等特殊物品的實驗室應(yīng)當(dāng)符合國家的有關(guān)要求。第六十七條實驗動物房應(yīng)當(dāng)與其他區(qū)域嚴(yán)格分開，其設(shè)計、建造應(yīng)當(dāng)符合國家有關(guān)規(guī)定，并設(shè)有獨立的空氣處理設(shè)施以及動物的專用通道。第五節(jié)輔助區(qū)第六十八條休息室的設(shè)置不應(yīng)當(dāng)對生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)造成不良影響。第六十九條更衣室和盥洗室應(yīng)當(dāng)方便人員進(jìn)出，并與使用人數(shù)相適應(yīng)。盥洗室不得與生產(chǎn)區(qū)和倉儲區(qū)直接相通。第七十條維修間應(yīng)當(dāng)盡可能遠(yuǎn)離生產(chǎn)區(qū)。存放在潔凈區(qū)內(nèi)的維修用備件和工具，應(yīng)當(dāng)放置在專門的房間或工具柜中。第五章設(shè)備第一節(jié)原則第七十一條設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝、改造和維護(hù)必須符合預(yù)定用途，應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯的風(fēng)險，便于操作、清潔、維護(hù)，以及必要時進(jìn)行的消毒或滅菌。第七十二條應(yīng)當(dāng)建立設(shè)備使用、清潔、維護(hù)和維修的操作規(guī)程，并保存相應(yīng)的操作記錄。第七十三條應(yīng)當(dāng)建立并保存設(shè)備采購、安裝、確認(rèn)的文件和記錄。第二節(jié)設(shè)計和安裝第七十四條生產(chǎn)設(shè)備不得對藥品質(zhì)量產(chǎn)生任何不利影響。與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)當(dāng)平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附藥品或向藥品中釋放物質(zhì)。第七十五條應(yīng)當(dāng)配備有適當(dāng)量程和精度的衡器、量具、儀器和儀表。第七十六條應(yīng)當(dāng)選擇適當(dāng)?shù)那逑础⑶鍧嵲O(shè)備，并防止這類設(shè)備成為污染源。第七十七條設(shè)備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染，應(yīng)當(dāng)盡可能使用食用級或級別相當(dāng)?shù)臐櫥瑒５谄呤藯l生產(chǎn)用模具的采購、驗收、保管、維護(hù)、發(fā)放及報廢應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)操作規(guī)程，設(shè)專人專柜保管，并有相應(yīng)記錄。第三節(jié)維護(hù)和維修第七十九條設(shè)備的維護(hù)和維修不得影響產(chǎn)品質(zhì)量。第八十條應(yīng)當(dāng)制定設(shè)備的預(yù)防性維護(hù)計劃和操作規(guī)程，設(shè)備的維護(hù)和維修應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄。第八十一條經(jīng)改造或重大維修的設(shè)備應(yīng)當(dāng)進(jìn)行再確認(rèn)，符合要求后方可用于生產(chǎn)。第四節(jié)使用和清潔第八十二條主要生產(chǎn)和檢驗設(shè)備都應(yīng)當(dāng)有明確的操作規(guī)程。第八十三條生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在確認(rèn)的參數(shù)范圍內(nèi)使用。第八十四條應(yīng)當(dāng)按照詳細(xì)規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產(chǎn)設(shè)備。

生產(chǎn)設(shè)備清潔的操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)規(guī)定具體而完整的清潔方法、清潔用設(shè)備或工具、清潔劑的名稱和配制方法、去除前一批次標(biāo)識的方法、保護(hù)已清潔設(shè)備在使用前免受污染的方法、已清潔設(shè)備最長的保存時限、使用前檢查設(shè)備清潔狀況的方法，使操作者能以可重現(xiàn)的、有效的方式對各類設(shè)備進(jìn)行清潔。

如需拆裝設(shè)備，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定設(shè)備拆裝的順序和方法；如需對設(shè)備消毒或滅菌，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定消毒或滅菌的具體方法、消毒劑的名稱和配制方法。必要時，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允許的最長間隔時限。第八十五條已清潔的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在清潔、干燥的條件下存放。第八十六條用于藥品生產(chǎn)或檢驗的設(shè)備和儀器，應(yīng)當(dāng)有使用日志，記錄內(nèi)容包括使用、清潔、維護(hù)和維修情況以及日期、時間、所生產(chǎn)及檢驗的藥品名稱、規(guī)格和批號等。第八十七條生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)有明顯的狀態(tài)標(biāo)識，標(biāo)明設(shè)備編號和內(nèi)容物（如名稱、規(guī)格、批號）；沒有內(nèi)容物的應(yīng)當(dāng)標(biāo)明清潔狀態(tài)。第八十八條不合格的設(shè)備如有可能應(yīng)當(dāng)搬出生產(chǎn)和質(zhì)量控制區(qū)，未搬出前，應(yīng)當(dāng)有醒目的狀態(tài)標(biāo)識。第八十九條主要固定管道應(yīng)當(dāng)標(biāo)明內(nèi)容物名稱和流向。第五節(jié)校準(zhǔn)第九十條應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程和校準(zhǔn)計劃定期對生產(chǎn)和檢驗用衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查，并保存相關(guān)記錄。校準(zhǔn)的量程范圍應(yīng)當(dāng)涵蓋實際生產(chǎn)和檢驗的使用范圍。第九十一條應(yīng)當(dāng)確保生產(chǎn)和檢驗使用的關(guān)鍵衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器經(jīng)過校準(zhǔn)，所得出的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠。第九十二條應(yīng)當(dāng)使用計量標(biāo)準(zhǔn)器具進(jìn)行校準(zhǔn)，且所用計量標(biāo)準(zhǔn)器具應(yīng)當(dāng)符合國家有關(guān)規(guī)定。校準(zhǔn)記錄應(yīng)當(dāng)標(biāo)明所用計量標(biāo)準(zhǔn)器具的名稱、編號、校準(zhǔn)有效期和計量合格證明編號，確保記錄的可追溯性。第九十三條衡器、量具、儀表、用于記錄和控制的設(shè)備以及儀器應(yīng)當(dāng)有明顯的標(biāo)識，標(biāo)明其校準(zhǔn)有效期。第九十四條不得使用未經(jīng)校準(zhǔn)、超過校準(zhǔn)有效期、失準(zhǔn)的衡器、量具、儀表以及用于記錄和控制的設(shè)備、儀器。第九十五條在生產(chǎn)、包裝、倉儲過程中使用自動或電子設(shè)備的，應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程定期進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查，確保其操作功能正常。校準(zhǔn)和檢查應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄。第六節(jié)制藥用水第九十六條制藥用水應(yīng)當(dāng)適合其用途，并符合《中華人民共和國藥典》的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)要求。制藥用水至少應(yīng)當(dāng)采用飲用水。第九十七條水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計、安裝、運行和維護(hù)應(yīng)當(dāng)確保制藥用水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水處理設(shè)備的運行不得超出其設(shè)計能力。第九十八條純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)當(dāng)無毒、耐腐蝕；儲罐的通氣口應(yīng)當(dāng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設(shè)計和安裝應(yīng)當(dāng)避免死角、盲管。第九十九條純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃第一百條應(yīng)當(dāng)對制藥用水及原水的水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測，并有相應(yīng)的記錄。第一百零一條應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對純化水、注射用水管道進(jìn)行清洗消毒，并有相關(guān)記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達(dá)到警戒限度、糾偏限度時應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程處理。第六章物料與產(chǎn)品第一節(jié)原則第一百零二條藥品生產(chǎn)所用的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。藥品上直接印字所用油墨應(yīng)當(dāng)符合食用標(biāo)準(zhǔn)要求。

進(jìn)口原輔料應(yīng)當(dāng)符合國家相關(guān)的進(jìn)口管理規(guī)定。第一百零三條應(yīng)當(dāng)建立物料和產(chǎn)品的操作規(guī)程，確保物料和產(chǎn)品的正確接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運，防止污染、交叉污染、混淆和差錯。

物料和產(chǎn)品的處理應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程或工藝規(guī)程執(zhí)行，并有記錄。第一百零四條物料供應(yīng)商的確定及變更應(yīng)當(dāng)進(jìn)行質(zhì)量評估，并經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)后方可采購。第一百零五條物料和產(chǎn)品的運輸應(yīng)當(dāng)能夠滿足其保證質(zhì)量的要求，對運輸有特殊要求的，其運輸條件應(yīng)當(dāng)予以確認(rèn)。第一百零六條原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料的接收應(yīng)當(dāng)有操作規(guī)程，所有到貨物料均應(yīng)當(dāng)檢查，以確保與訂單一致，并確認(rèn)供應(yīng)商已經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。

物料的外包裝應(yīng)當(dāng)有標(biāo)簽，并注明規(guī)定的信息。必要時，還應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清潔，發(fā)現(xiàn)外包裝損壞或其他可能影響物料質(zhì)量的問題，應(yīng)當(dāng)向質(zhì)量管理部門報告并進(jìn)行調(diào)查和記錄。

每次接收均應(yīng)當(dāng)有記錄，內(nèi)容包括：

（一）交貨單和包裝容器上所注物料的名稱；

（二）企業(yè)內(nèi)部所用物料名稱和（或）代碼；

（三）接收日期；

（四）供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如不同）的名稱；

（五）供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如不同）標(biāo)識的批號；

（六）接收總量和包裝容器數(shù)量；

（七）接收后企業(yè)指定的批號或流水號；

（八）有關(guān)說明（如包裝狀況）。第一百零七條物料接收和成品生產(chǎn)后應(yīng)當(dāng)及時按照待驗管理，直至放行。第一百零八條物料和產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)根據(jù)其性質(zhì)有序分批貯存和周轉(zhuǎn)，發(fā)放及發(fā)運應(yīng)當(dāng)符合先進(jìn)先出和近效期先出的原則。第一百零九條使用計算機(jī)化倉儲管理的，應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的操作規(guī)程，防止因系統(tǒng)故障、停機(jī)等特殊情況而造成物料和產(chǎn)品的混淆和差錯。

使用完全計算機(jī)化倉儲管理系統(tǒng)進(jìn)行識別的，物料、產(chǎn)品等相關(guān)信息可不必以書面可讀的方式標(biāo)出。第