復(fù)雜注射劑行業(yè)報告：復(fù)雜注射劑市場不斷發(fā)展

內(nèi)容目錄內(nèi)容目錄復(fù)雜注射劑介紹 4復(fù)雜注射劑簡介 4細分領(lǐng)域 6長效緩釋制劑 6靶向制劑 7復(fù)雜注射劑市場不增長 8醫(yī)療市場持續(xù)擴大 8復(fù)雜注射劑市場不增長 8復(fù)雜注射劑市場競格較好 9微球緩釋制劑 10脂質(zhì)體 復(fù)雜注射劑技術(shù)壁高 長效微球緩釋劑 12長效微晶緩釋劑 13脂質(zhì)體 14行業(yè)企業(yè)不斷加碼發(fā)保持高競爭力 15投資建議與重點關(guān)公司 16圣兆藥物 16石藥集團 17綠葉制藥 17科倫藥業(yè) 18風(fēng)險提示 18圖表目錄圖表目錄圖1.1980-2017年各類先進藥物遞送系統(tǒng)蓬發(fā)展 5圖2.長效緩釋制劑發(fā)展程 6圖3.靶向制劑發(fā)展歷程 8圖4.我國醫(yī)療衛(wèi)生人均出 8圖5.復(fù)雜注射劑市場 9表1.常見復(fù)雜注射劑概覽 4表2.復(fù)雜注射劑臨床優(yōu)勢 5表3.不同制劑優(yōu)勢分析 7表4.FDA批準(zhǔn)的主要復(fù)注射劑概覽 10表5.獲批的微球釋制劑 表6.微球緩釋劑制備技術(shù) 12表7.各項技術(shù)優(yōu)劣勢 13表8.長效微晶緩釋劑制技術(shù) 14表9.脂質(zhì)體技術(shù)的制備藝 15復(fù)雜注射劑介紹復(fù)雜注射劑簡介隨著現(xiàn)代醫(yī)藥制劑技術(shù)與制劑工藝的不斷更新和完善，很多傳統(tǒng)的藥物劑型已不能完全滿足特殊疾病患者的要求。比如常見的糖尿病及精神分裂癥，患者需要長期規(guī)律用藥，而傳統(tǒng)的藥物制劑需要患者每日或每周多次用藥，容易發(fā)生患者漏服、拒服等風(fēng)險。復(fù)雜制劑運用現(xiàn)代制劑技術(shù)和高分子材料或聚合物，將藥物分散在結(jié)構(gòu)特殊的體系中，從而改變藥物在體內(nèi)的藥代動力學(xué)特性和組織分布，提高藥物安全性和穩(wěn)定性，達到降低藥物毒副作用、降低給藥次數(shù)、提高利用效率等目的?？诜妥⑸鋭┬褪亲畛Ｒ姷乃幬飫┬汀Ｏ啾瓤诜o藥，注射給藥具有無法替代的優(yōu)勢：一方面，注射劑藥物起效快，劑量準(zhǔn)確容易控制，藥效可靠，生物利用度高；另一方面，注射給藥可以避免胃腸道的影響。然而，傳統(tǒng)的注射制劑存在諸多缺陷，如給藥方便性低，患者必須到院，耗費較多時間和精力，注射給藥過程也會帶來一定程度的痛苦。針對這些臨床痛點，復(fù)雜注射劑在劑型上進行升級，目前已有多種新型復(fù)雜注射劑，常見類型包括微球、微晶、脂質(zhì)體、植入給藥系統(tǒng)、納米粒等。表1.常見復(fù)雜注射劑概覽劑型平均粒徑結(jié)構(gòu)構(gòu)成優(yōu)點缺點微球

可降解高分子聚合球殼

制備工藝復(fù)雜，難以長效緩釋，生物可大規(guī)模生產(chǎn)，藥物釋降解，給藥簡便，具靶向性潛力

放速率難控制，藥物不穩(wěn)定長效緩釋，安全性可能發(fā)生晶體吞并，微晶 100-1000nm 納米

高，生物利用率高，成藥性高

治療領(lǐng)域局限性，生產(chǎn)儲存條件要求高脂質(zhì)體 25-1000nm 脂質(zhì)分層

質(zhì)體長性 模生產(chǎn)部分類型植入系統(tǒng)尺植入劑

長效緩釋，載藥量寸稍大，部分非生物高，可達到高靶向與釋放系統(tǒng)性

降解性植入系統(tǒng)需手術(shù)植入及移除納米粒

親水和疏水單體共聚構(gòu)

靶向性，可與難溶性藥物形成復(fù)合粒徑控制困難成，裝載低溶解度物 體數(shù)據(jù)來源：圣兆藥物招股書，同時，近年來，以復(fù)雜注射劑為首的先進的給藥系統(tǒng)（DDS）在學(xué)術(shù)界和工業(yè)界都得到了廣泛的研究。在過去的三十年中，關(guān)于新型給藥系統(tǒng)的文獻數(shù)量和臨床試驗量急劇增加。圖1.1980-2017各先藥遞送統(tǒng)勃展 數(shù)據(jù)來源：“AComprehensiveMapofFDA-ApprovedPharmaceuticalProducts”HaoZhong,etc.《Pharmaceutics》，復(fù)雜注射劑的優(yōu)點與傳統(tǒng)制劑相比，復(fù)雜制劑改變了藥物在體內(nèi)的藥代動力學(xué)特性和組織分布，從而具有獨特的臨床優(yōu)勢。具體情況具體情況臨床優(yōu)勢表2.復(fù)雜注射劑臨床優(yōu)勢藥物藥物雜劑新術(shù)引入以效改普藥物劑的床點提高通物劑安全有、穩(wěn)的安性有性穩(wěn)性。如多類分如胰素似的球劑可止物胃定 部失，高物定，同具長性使在體更地揮效多顆給系可避免受體內(nèi)胃排空速率的影響。度靶向給藥生物利用度高節(jié)律釋藥

劑量最佳化。對于需要多次服藥以維持血藥濃度的藥物或者半衰期較短的藥物，能有效的減少給藥次數(shù)，從一日數(shù)次到每日、每周甚至每月一次，極大地提高了病人的依從性。靶向制劑如脂質(zhì)體、納米粒等能夠利用載體將藥物通過局部給藥或者全身的血液循環(huán)，選擇性地將藥物濃集于靶組織、靶器官、靶細胞或者是細胞類結(jié)構(gòu)中，進行靶向治療，在提高藥物生物利用度的同時，降低藥物對于其他非靶區(qū)器官組織的傷害，尤其在腫瘤治療藥物中具有巨大應(yīng)用價值。復(fù)雜制劑可以避免普通口服給藥可能發(fā)生的肝首過效應(yīng)以及胃腸滅活，維持恒定的最佳血藥濃度或生理效應(yīng)，減少胃腸給藥的副作用。同時，與普通制劑相比，藥物緩釋制劑在吸收部位滯留的時間較長，吸收較為完全，因此具有較高的生物利用度，從而起到增加藥物療效的作用，減小給藥量。對于有節(jié)律性變化的疾病，依據(jù)生物節(jié)律調(diào)整給藥劑量和頻率，可達到更好的治療效果。脈沖式釋藥制劑通過劑型控制釋藥，按照生物節(jié)律需要，調(diào)整釋藥速率，實現(xiàn)脈沖給藥。自調(diào)式釋藥系統(tǒng)能夠在疾病發(fā)作時釋放藥物，在疾病不發(fā)作時不釋放或者是盡量少釋放藥物。方便患者調(diào)節(jié)用透皮給藥系統(tǒng)能通過改變給藥面積調(diào)節(jié)藥品劑量，減少個體差異，患者也可以自主用藥或自主停藥提了利。服液緩給系將劑量物成體劑可根個對量量 的不需進分量其在腸分面大可更地收。數(shù)據(jù)來源：圣兆藥物招股書，細分領(lǐng)域根據(jù)釋放時間、靶向性細分，復(fù)雜注射劑又可以細分為長效緩釋制劑、靶向制劑。長效緩釋制劑長效緩釋制劑指用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達到長效作用的制劑。通過特制的高分子聚合物材料包裹藥物使藥物避免被人體器官代謝，來達到提高藥物療效、降低藥物副作用、緩和血藥濃度波動和減少藥物攝入量的目的。目前主流的長效緩釋制劑包括微球緩釋制劑、微晶緩釋制劑和緩釋植入劑。相較于普通制劑，長效緩釋制劑在長效性、靶向性、生物利用度等多方面展現(xiàn)出明顯優(yōu)勢，但由于長效緩釋制劑發(fā)展歷程相對較晚，在生產(chǎn)成本、藥物穩(wěn)定性、載藥量等方面仍然存在研發(fā)難點。長效釋劑展程 數(shù)據(jù)來源：圣兆藥物招股書，長效性及高生物利用度：長效性及高生物利用度：1）微球采用可以生物降解的高分子材料，在身體代謝周期可長達數(shù)周2~31262）安全性：1）微球的高分子聚合材料大多是由聚乳酸與聚乳酸-羥基乙酸等有機聚合物構(gòu)成，其被分解的副產(chǎn)物為水和二氧化碳，對身體無毒無負擔(dān)。2）相比普通制劑，微球藥物可降低突釋效應(yīng)，避免藥物在短時間內(nèi)被大量釋放，造成體內(nèi)血藥濃度過高而產(chǎn)生的副作用。微球優(yōu)勢分析制劑技術(shù)表3.不同制劑優(yōu)勢分析長效性且高生物利用度：1）微晶藥物擁有更大表面積，較大改善難溶性藥物的溶解度與溶出速微晶 度。2）大物面增強物目的面附性且制物其身體位散增加藥局濃與向，達長緩效。中的pKa4-5II類藥與帶P-IV植入劑 長效與向特植的釋入可開內(nèi)的收分階到在標(biāo)域高濃度藥，且治窗期保高物度。數(shù)據(jù)來源：圣兆藥物招股書，靶向制劑靶向劑展程 數(shù)據(jù)來源：圣兆藥物招股書，復(fù)雜注射劑市場不斷增長醫(yī)療市場持續(xù)擴大隨著醫(yī)療衛(wèi)生體制改革的持續(xù)推進，以及居民支付能力、健康意識的日益提升，我國群眾的用藥可及性不斷提高，對療效、安全性更優(yōu)的高端制劑的醫(yī)療服務(wù)需求相應(yīng)增加。我國醫(yī)療衛(wèi)生人均支出呈逐年增長態(tài)勢。我國療生均出 數(shù)據(jù)來源：弗若斯特沙利文，復(fù)雜注射劑市場不斷增長制劑創(chuàng)新不僅能夠大大延長新分子實體的生命周期，而且可以提高已上市產(chǎn)品的安全性、有效性和依從性。因此，制劑創(chuàng)新已成為藥物創(chuàng)新研發(fā)的熱點。2017202220222832017-202219.9%2025408億元，2022-202513.0%2030779億元，2025-203013.8%。復(fù)雜射市場 數(shù)據(jù)來源：弗若斯特沙利文，復(fù)雜注射劑市場競爭格局較好表4.FDA批準(zhǔn)的主要復(fù)雜注射劑概覽品種 制劑類型類型銷售時長(年)專利到期后首仿出現(xiàn)時間(年)銷售峰值 當(dāng)前主要市場鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注脂質(zhì)體射液遲仿278/ /液 脂質(zhì)體遲仿液 脂質(zhì)體遲仿255未達峰歐洲醋酸戈舍瑞林緩釋植入植入劑遲仿33611.79億美元新興注射用奧曲肽微球微球遲仿24916.5億美元美國醋酸蘭瑞肽緩釋注射液微球遲仿15612.03億歐元美國注射用利培酮微球微球難仿192年未出現(xiàn)15.83億美元應(yīng)該美國長效奧氮平注射劑微晶/納米晶難仿134年未出現(xiàn)50.264億美元(全劑型)美國之外劑注射亮瑞微球 微球 難仿 33 3年出現(xiàn) 16.46億元(可美國歐亞能)注射曲瑞微球 微球 難仿 36* 12未現(xiàn) 未達峰可能) 歐洲鹽酸立康質(zhì)注脂質(zhì)體不能仿 7 美國到,

未達峰 美國射液 內(nèi)已產(chǎn)棕櫚帕哌長注微晶/納不能仿 13 美國司紛

未達峰 應(yīng)該國射液 米晶 國內(nèi)報產(chǎn)布比因質(zhì)注用脂質(zhì)體不能仿 美國司紛

未達峰 美國混懸液 國內(nèi)報產(chǎn)阿立唑效射劑 微晶/納不能仿 9 美國到期 未達峰 美米晶數(shù)據(jù)來源：中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會，注：*為法國獲批時間，其余均為美國FDA獲批時間；銷售峰值為可能，由于上市時間太長，未能獲得早期數(shù)據(jù)微球緩釋制劑30表5.NMPA獲批的微球緩釋制劑藥物名稱適應(yīng)癥 對應(yīng)品批外公司國內(nèi)公司注射用醋酸亮丙瑞林微球前列腺癌，子宮肌瘤，子宮內(nèi)膜異位武田制藥（1月制劑癥，中樞性性早熟，3月制劑）ER陽性乳腺癌麗珠集團（1月制劑）、博恩特（1月制劑）注射用利培酮微球

精神分裂癥及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯陽性癥狀和明顯陰性癥狀

- 注射用醋酸奧曲肽微球

肢端肥大癥，胃腸胰神經(jīng)分腫瘤 諾華藥 -注射液艾塞那肽微球注射用醋酸曲普瑞

II型糖尿病 阿斯康 -前列腺癌，性早熟、林/注射用雙羥萘酸曲普瑞林

宮肌瘤的治療

麗珠集團（注射用醋酸曲普瑞林微球）注射用醋酸蘭瑞肽注射劑

肢端大，癌益普生 無數(shù)據(jù)來源：圣兆藥物招股書，脂質(zhì)體脂質(zhì)體的大規(guī)模生產(chǎn)具備較高的壁壘，首先表現(xiàn)在其制備技術(shù)給工業(yè)化生產(chǎn)帶來了一定難度；此外對于某些水溶性藥物包封率較低，藥物易從脂質(zhì)粒中滲漏；穩(wěn)定性差亦是脂質(zhì)粒商品化過程急需解決的問題，目前的凍干方法可能是延長脂質(zhì)粒的貯存期的有效途徑。目前，全球范圍內(nèi)獲批的脂質(zhì)體藥物仍較為有限。復(fù)雜注射劑技術(shù)壁壘高復(fù)雜注射劑行業(yè)具有多技術(shù)融合、流程復(fù)雜、知識密集的特點。自主研發(fā)能力和制劑技術(shù)水平是業(yè)內(nèi)企業(yè)最重要的核心競爭力。復(fù)雜注射劑從研發(fā)到上市通常需要數(shù)年時間，需要多輪試驗和大量數(shù)據(jù)積累，并履行相關(guān)申報審批流程，對企業(yè)的綜合技術(shù)水平要求非常高。在制劑工藝方面，復(fù)雜注射劑生產(chǎn)流程復(fù)雜，工藝參數(shù)繁多且各參數(shù)間存在交互影響，藥物制劑各項參數(shù)指標(biāo)均達到與標(biāo)準(zhǔn)制劑一致的難度較高。同時，從小試到放大，細微的參數(shù)變動也可能導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量結(jié)果的大相徑庭，使得批量放大生產(chǎn)的難度較高。在設(shè)備定制方面，復(fù)雜注射劑相關(guān)設(shè)備個性化程度高，需根據(jù)關(guān)鍵工藝和放大生產(chǎn)的要求進行定制開發(fā)和不斷探索。放大生產(chǎn)過程中的各項參數(shù)設(shè)定也需要在研究人員投入大量時間與精力進行反復(fù)試驗的基礎(chǔ)上才能確定。在質(zhì)量研究方面，此類制劑輔料特殊，通常使用PLGA等高分子材料及磷脂等作為輔料，制劑結(jié)構(gòu)和組成均較復(fù)雜，往往需要微觀表征，因此常規(guī)的分析手段一般不適用，需要開發(fā)特殊性的樣品處理及檢測方法，在質(zhì)量研究與評價方面需要進行大量研究。長效微球緩釋劑微球緩釋劑制備技術(shù)較多，較為成熟的技術(shù)可分為溶劑揮發(fā)法、相分離法、噴霧干燥法、靜電噴射法、熱熔擠出法等。各種制備技術(shù)形成的微球在粒徑大小、材質(zhì)以及實際應(yīng)用方法等方面各有優(yōu)劣且皆有對應(yīng)的產(chǎn)品上市。表表6.微球緩釋劑制備技術(shù)制備技術(shù) 介紹制備技術(shù)介紹

利用純化水或有機溶劑溶解藥物形成油相，在高速剪切力作用下，與乳化劑聚乙烯醇（W/O（W’）（W/O/W’）噴霧燥法 混合藥與合形溶劑再過頭溶進入化態(tài)進高空氣快速揮有溶，霧狀態(tài)小滴燥化微球最收微球?qū)⑷榈位幬飻嚢杌旌显谟芯酆衔锏挠袡C溶液中，再向有機溶液中加入相分離試劑（一相分離法靜電噴射法

般為有機非溶劑）降低聚合物溶解度用于析出聚合物并包裹藥物，最后進行萃取去除有機溶劑和相分離試劑從而固化得到微球熱熔出法 將聚物藥物液藥混合入熱擠儀在設(shè)溫下聚物藥物混合液被熱擠成狀，并迅冷形條固體在碎成球數(shù)據(jù)來源：圣兆藥物招股書，先進性先進性局限性制備技術(shù)表7.各項技術(shù)優(yōu)劣勢噴霧干燥法

噴頭霧化效果不穩(wěn)定，難以控物損失 球，孔球中微球面粗細不一，高溫氣流可能導(dǎo)致藥物活性損失相分離試劑對微球顆粒大小和

藥時間較長相分離法

包封率影響較大，有機溶劑需操作方法簡單，適用于批量生產(chǎn)與產(chǎn)要萃取影響成本且不能保證殘留

能放大，突釋量低靜電噴射法

突釋較高 大小表光度致高生產(chǎn)步驟需要高溫擠出，對熱無需使用有機溶劑，生產(chǎn)環(huán)節(jié)無毒安熱熔擠出法

敏藥物不適用，且對其他藥物的活性成分更為嚴格

全；產(chǎn)率高，包封率高數(shù)據(jù)來源：圣兆藥物招股書，長效微晶緩釋劑Donechnqu將藥物作細粉化處理，與沉淀法（cpaonehque，即將藥物溶解再進行。。體，而激光破碎技術(shù)可以將藥物微粒的粗混懸液破碎，形成納米晶體藥物法150~400nm與活塞高壓質(zhì)法 藥物歷擊剪以空穴應(yīng)減藥粒徑活塞裂縫質(zhì)術(shù)將物混般較溶解150~400nm激光燒蝕破碎通過激光燒蝕技術(shù)，使藥物從固體中噴出并形成晶分散法介質(zhì)研磨法介紹制備技術(shù)技術(shù)類型表8.長效微晶緩釋劑制備技術(shù)溶劑-反溶劑沉淀法

將藥物溶解于有機溶液中，再與水性介質(zhì)充分混合，形成水相過飽和溶劑，使藥物成核并析出沉淀，最終形成納米級藥物晶體將藥物溶解于超臨界流體中，即一種擁有特殊物理屬性的流體如超臨界二氧化碳，其有較低臨界溫度沉淀法

超臨界流體法減壓噴霧時，超臨界流體將迅速氣化使藥物結(jié)晶。根據(jù)不同藥物在超臨界流體中的溶解度，晶體的析出可45~500nm溶劑蒸發(fā)法

數(shù)據(jù)來源：圣兆藥物招股書，脂質(zhì)體通過超濾方式改變脂質(zhì)體外溶液藥物環(huán)境，形成化學(xué)梯度，主動載藥將脂溶性原輔料溶解于有機溶劑中，例如乙醇、乙醚、甲醇、二氯改變藥物的離溶劑注入法先進性局限性原理制備工藝表9.脂質(zhì)體技術(shù)的制備工藝對水溶性藥物將脂溶性藥物溶于有機溶劑，通過旋蒸方式蒸發(fā)溶劑使脂質(zhì)形成薄

薄膜水化法

徑不均勻，通質(zhì)體懸液。最后進行超聲或膜壓使

可用于制備多室或大單室脂質(zhì)體脂質(zhì)體表面均勻在有磷脂的有機溶劑中加入藥物

有機溶劑殘

適用于包裹水溶性逆向蒸發(fā)法

的水溶液后，進行超聲混合形成水留，增加處理強的藥物如核酸、油型乳劑，再進行旋蒸揮發(fā)有機溶劑，后成質(zhì)體 成將少量要藥水相溶劑加入脂相含

蛋白質(zhì)等量較高的溶液形成水油初乳，再將水油初乳加入水相含量較高的溶

有機溶劑殘

脂質(zhì)體容積、粒徑復(fù)乳法

液形成三層水/油/水型復(fù)乳，最后留，增加處理較大，適用于多囊通過旋蒸蒸發(fā)有機溶劑便得到脂成本質(zhì)體數(shù)據(jù)來源：圣兆藥物招股書，

脂質(zhì)體的制備行業(yè)企業(yè)不斷加碼研發(fā)，保持高競爭力近年來，國家持續(xù)推進仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作，要求仿制藥審評要以原研藥品作為參比制劑，確保新批準(zhǔn)的仿制藥質(zhì)量和療效與原研藥品一致。一致性評價原則上應(yīng)采用體內(nèi)生物等效性試驗的方法?；瘜W(xué)藥品新注冊分類實施前批準(zhǔn)上市的仿制藥，凡未按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致原則審批的，均須開展一致性評價。相較于普通制劑，影響復(fù)雜注射劑理化性質(zhì)的參數(shù)繁多，不同參數(shù)間交互影響，難以全面表征和解析，單個參數(shù)的差異可能導(dǎo)致產(chǎn)品理化性質(zhì)與原研參比制劑的顯著不同；而且，體外關(guān)鍵屬性、藥學(xué)一致并不等同于體內(nèi)等效一致，需要充分考慮人體對不同藥物吸收速度和吸收程度的差異，開