胃癌根治術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移的危險因素

胃癌根治術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移的危險因素

轉(zhuǎn)移是影響癌癥患者預后的主要因素。就其發(fā)生的頻率依次是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹膜種植轉(zhuǎn)移和血行轉(zhuǎn)移。因此,系統(tǒng)研究胃癌的轉(zhuǎn)移規(guī)律,并將胃癌轉(zhuǎn)移的診治提高到亞臨床階段是進一步提高療效的關鍵。1胃周區(qū)域淋巴引流胃周淋巴引流網(wǎng)絡非常豐富,淋巴結(jié)的分組、分站、分期較為復雜,不同的部位、病期和病理類型的胃癌,其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的規(guī)律差異較大。一般胃上部癌(U)的淋巴引流主要沿胃左動脈、胃后動脈和脾動脈走行,下部癌(L)則與肝總動脈、腸系膜上動脈伴行,中部癌(M)則兼而有之。最終,胃周區(qū)域淋巴均匯入腹主動脈周圍的淋巴結(jié)。胃周淋巴引流的特點也是胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的解剖學基礎。即癌腫位于胃的不同部位,其淋巴轉(zhuǎn)移方向與此區(qū)域的淋巴引流規(guī)律大致相同。但由于胃周淋巴管廣泛交通的立體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和腫瘤細胞阻塞淋巴管,亦會出現(xiàn)跳躍式轉(zhuǎn)移等特殊轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。1.1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病理改變進展期胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率約在65%以上,上部癌(U)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可高達80.1%,其轉(zhuǎn)移率最高的前5組淋巴結(jié)依次為No.1、3、7、2、4s。中部癌(M)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為62.6%,依次為No.3、4d、7、8、1。下部癌(L)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為67.8%,依次為No.6、3、7、4d、5。無論發(fā)生在何部位,均以No.3、7組轉(zhuǎn)移率最高,這對指導規(guī)范的外科治療具有重要意義。此外,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移亦與浸潤深度、大體類型、生長方式等病理生物學行為密切相關。浸潤深度是發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要影響因素。隨著浸潤深度的增加,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的幾率隨之增加。文獻顯示:當癌浸潤至胃壁固有肌層以上的進展期癌,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著增加。如pT2(MP)為47.4%,pT3(SS)為69.4%,pT4(SE、SI)為72.9%。局限型癌(Borrmann1、2型)為58.3%,而浸潤型(Borrmann3、4型)高達87.0%。團塊或巢狀生長方式為47.6%,而彌漫性生長方式則高達91.6%。此外,癌灶長徑>4cm,癌細胞分化程度低,淋巴管受侵陽性等亦為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素。淋巴結(jié)跳躍式轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為10%,其中No.8、No.7和No.10是較常見的受累淋巴結(jié)。目前有以下幾種解釋:(1)解剖學原因。胃的區(qū)域淋巴引流十分豐富,多條淋巴管以立體網(wǎng)絡形式交錯吻合。(2)生理學原因。癌細胞沿淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并不是一個單純的機械物理過程,有時鄰近淋巴結(jié)內(nèi)的微環(huán)境可能不適合癌細胞的種植或生長。(3)病理學原因。常規(guī)淋巴管通道被癌細胞阻塞或前哨淋巴結(jié)被癌細胞完全占據(jù),癌細胞繞向遠隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。(4)醫(yī)源性因素。轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)檢取或病理檢查時被遺漏,而出現(xiàn)假性跳躍性轉(zhuǎn)移。1.2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)早期胃癌出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的幾率明顯低于進展期胃癌。但是,有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移卻是影響早期胃癌預后最重要的獨立危險因素。Murakami隨訪383例早期胃癌病人,發(fā)現(xiàn)無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者術(shù)后5年存活率達94%以上,而發(fā)生第一站(N1)、第二站(N2)及第三站(N3)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者,5年存活率有逐漸下降趨勢。早期胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要與浸潤深度密切相關,黏膜內(nèi)癌(T1a)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為0~6.4%,而黏膜下癌(T1b)則提高至9.7%~24.3%,T1b癌明顯高于T1a癌。早期胃癌的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)主要集中在第一站(9%~16%),各組淋巴結(jié)均可出現(xiàn)轉(zhuǎn)移;第二站相對較少(4%~6%),主要集中在No.7、8a、9淋巴結(jié);第三站轉(zhuǎn)移罕見(0.3%~1.0%)。即使同是黏膜下癌,再經(jīng)亞分層,發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率也有差異。Kurihara等將黏膜下層細分成3個亞層(SM1、SM2、SM3),其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為2%、12%和20%,并且長徑<2cm的SM1癌無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,提示此類病人可考慮縮小手術(shù)。Park等將早期癌的黏膜和黏膜下層精確到<500μm、500~2000μm、>2000μm,結(jié)果顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為9%,19%和33%。早期胃癌的大小與浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多呈正相關。癌灶長徑>3cm者,62.4%為黏膜下癌。因此,對癌灶長徑>3cm的病例應適當擴大淋巴結(jié)清掃范圍。腫瘤部位、分化程度、大體類型、脈管癌栓等因素與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關性的研究結(jié)果尚不完全一致,多數(shù)傾向于組織學類型為低分化、大體類型為凹陷型、脈管癌栓陽性者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯增高。值得注意的是,以往傳統(tǒng)的觀點認為早期印戒細胞癌屬于不良生物學類型,但我們研究顯示,早期印戒細胞T1a癌或長徑≤2cm的T1b癌,不伴脈管癌栓者,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及預后與分化型早期癌相似,應屬內(nèi)鏡切除的適應證。通過對早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目(pN)分級與預后關系的研究發(fā)現(xiàn),第5、6版UICCpN分級并不適于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目較少的早期胃癌。2009年我們提出了新的pN分級意見,即pN0(0枚)、pN1(1~3枚)、pN2(4~6枚)、pN3(7枚以上),顯示了較好的評估預后及規(guī)范治療早期胃癌的臨床應用價值。與2010年修訂的新版UICC分級方案基本一致。1.3肺癌活檢的常用檢測方法前哨淋巴結(jié)(sentinellymphnode,SLN)是指首先引流腫瘤淋巴液并最先發(fā)生轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)。如何將SLN科學合理地應用于胃癌,還有許多問題有待闡明。首先是適應證的選擇。隨著胃癌浸潤深度的加深,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯提高,因此SLN應用的可行性和意義將顯著削弱。Kitagawa等認為前哨淋巴結(jié)活檢的目的在于檢測早期腫瘤的淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移,只適合于癌浸潤限于固有肌層或黏膜下層的臨床無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)的cT1N0早期胃癌。目前對SLN應用于T2期胃癌尚有爭議。另外,與其他臟器相比,胃的淋巴引流網(wǎng)絡非常豐富。因此,胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移往往呈現(xiàn)多向性、隨機性和“跳躍性”。根據(jù)SLN的定義,胃癌術(shù)后經(jīng)病理檢查明確診斷僅有1枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可以近似地認為是SLN。我們通過研究施行D2以上手術(shù)、淋巴結(jié)檢取>15枚的病例中,僅有一枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者共130例,發(fā)現(xiàn)大部分淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生在第1站。常見于胃下部癌的No.3、6、4d、5;中部癌的No.3、4s、7;上部癌的No.1、3、2、7。目前,SLN有兩種常用的檢測方法,一種是使用放射性膠體染色法,包括術(shù)前淋巴閃爍顯影和術(shù)中探頭定位。另一種是染料染色定位法,常用的染料有異硫藍、專利藍,術(shù)中染料直接注射到胃癌灶周圍,直視下辨認SLN。另外,除了常規(guī)病理學檢測外,還要注意對淋巴結(jié)邊緣轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)孤立腫瘤細胞(isolatetumorcell,ITC)的檢測。1.4lodds分級對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分級標準,經(jīng)過多年的演變,目前,國際上常用的有三種分期方案:以淋巴結(jié)與腫瘤距離為分級標準(日本胃癌學會JGCA)、轉(zhuǎn)移個數(shù)分級(UICC的TNM分期)和轉(zhuǎn)移率分級(轉(zhuǎn)移個數(shù)/檢取個數(shù))。這三種N分級標準均具有評估胃癌預后、反映胃癌生物學行為的意義。JGCA分級對指導影像學術(shù)前分期和規(guī)范的淋巴結(jié)清掃,仍有不可替代的臨床應用價值;UICC分級是目前應用最廣泛的N分級系統(tǒng),但缺點是受送檢淋巴結(jié)個數(shù)的影響:如送檢個數(shù)不足,可能遺漏轉(zhuǎn)移陽性淋巴結(jié),導致分級及術(shù)后死亡風險的低估。轉(zhuǎn)移率分級因涵蓋了淋巴結(jié)送檢數(shù)目的信息,較JGCA和UICC兩種N分級更能有效的避免分期偏移問題,但亦需最少送檢10枚淋巴結(jié)。而對于pN0病例,LNR與UICC分級也沒有區(qū)別。我們通過引入概率學方法,建立數(shù)學模型,提出的一種新的胃癌淋巴結(jié)分級方式——LODDS(logoddsofpositivelymphnodes)分級。對于R0切除的胃癌病人,雖然UICC分級或轉(zhuǎn)移率分級相同,若LODDS分級不同,則存活率有顯著差異;反之,對于LODDS分級相同的病人,即使其UICC分級或轉(zhuǎn)移率分級不同,預后也高度相似。該分級對預后評估優(yōu)于UICC分級和轉(zhuǎn)移率分級。2保乳手術(shù)后的亞臨床轉(zhuǎn)移胃癌根治術(shù)后腹膜種植性轉(zhuǎn)移約占40%~50%,是影響預后的首要因素。胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的過程為:癌細胞浸透胃漿膜,向腹腔脫落,在腹腔內(nèi)環(huán)境作用下形成有生物活性的脫落癌細胞,進而與腹膜黏附著床,增殖形成癌結(jié)節(jié)。腹膜轉(zhuǎn)移病灶一旦形成,即為臨床轉(zhuǎn)移,治療十分困難,中位生存期5~7個月。近年來,惡性腫瘤亞臨床轉(zhuǎn)移的概念已被廣泛接受,即腫瘤細胞播散到體腔、淋巴結(jié)、外周血及骨髓或其他器官,卻又尚未形成明顯轉(zhuǎn)移,無臨床癥狀,常規(guī)影像學、內(nèi)鏡、病理活檢等難以發(fā)現(xiàn)的微小病灶。這個階段被認為是亞臨床轉(zhuǎn)移。此時的游離癌細胞并未形成明確的轉(zhuǎn)移癌結(jié)節(jié),常無臨床表現(xiàn),常規(guī)的檢查方法很難發(fā)現(xiàn),但游離癌細胞的出現(xiàn),與病人的不良預后密切相關。因此,日本胃癌學會(JGCA)將腹腔細胞學檢查發(fā)現(xiàn)癌細胞(CY1)與腹膜轉(zhuǎn)移(P1)、肝轉(zhuǎn)移(H1)、遠隔轉(zhuǎn)移(M1)并列,定義為IV期。目前對亞臨床轉(zhuǎn)移的研究主要聚焦在如何提高診斷的特異性和靈敏性,從而避免過度治療和治療不足。術(shù)中腹腔沖洗液細胞學檢查脫落癌細胞(ECC)是診斷或檢測潛在性腹膜轉(zhuǎn)移的常用方法和金標準。我們通過分析1528例漿膜受侵胃癌臨床病理特點發(fā)現(xiàn),不同的漿膜分型是預測胃癌根治術(shù)后腹膜復發(fā)的獨立危險因素。反應型、結(jié)節(jié)型、腱狀型及多彩彌漫型術(shù)后腹膜復發(fā)率分別為4.0%、17.7%、32.4%和42.0%。同時還證實了不同類型漿膜組織及腹腔沖洗液中,CEA、肝素酶(HPA)等轉(zhuǎn)移相關分子標志物表達水平差異顯著。已有的前瞻性研究證明,腫瘤標志物對檢測腹膜轉(zhuǎn)移或預測腹膜轉(zhuǎn)移具有較好的臨床意義。即使腹腔脫落癌細胞陰性病例,腫瘤標志物陽性者其中位生存期亦有明顯下降。近年來,隨著分子生物學技術(shù)的快速發(fā)展,一些新的腫瘤標志物被用于胃癌腹膜亞臨床轉(zhuǎn)移的診斷或預測性指標。RT-PCR法檢測腹腔沖洗液中CEAmRNA水平,被證明其陽性率(55.8%)明顯優(yōu)于常規(guī)細胞學檢查(32.6%),具有較高的靈敏性,同時與胃癌浸潤深度、漿膜受侵程度及類型相一致,顯示出較好的特異性。其他如腹腔沖洗液中細胞角蛋白(CK19、CK20等),蛋白水解酶和基質(zhì)降解產(chǎn)物(如肝素酶、多巴胺羧酶等),某些細胞因子(TGF-β1等),黏附因子(E-cad、CD-44等)對胃癌的腹膜亞臨床轉(zhuǎn)移的診斷或預測也有一定的幫助。3肺癌肝轉(zhuǎn)移相關功能基因胃癌的血行轉(zhuǎn)移發(fā)生率僅次于淋巴結(jié)、腹膜轉(zhuǎn)移,約占20%,臨床確診多屬晚期,預后極差。多發(fā)生于肝、肺、骨等臟器。胃癌同時性肝轉(zhuǎn)移的發(fā)病率約為2.0%~9.6%。我們通過分析4000余例胃癌病人發(fā)現(xiàn):(1)隆起型、高分化、乳頭狀腺癌、團塊狀生長、靜脈癌栓陽性病例易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。(2)間質(zhì)型、微血管數(shù)(MVC)>16的高血管組、VEGF陽性是預測肝轉(zhuǎn)移的重要指標。(3)E-cad高表達、CD44V6、Coll.IV和LN高表達時,MVC明顯增加,亦可視為肝轉(zhuǎn)移的高危標志。另外,胃癌的一種特殊亞型,胃肝樣腺癌,原發(fā)于胃黏膜,兼有腺癌和肝細胞癌的特點,臨床上多見于老年人,常伴有血清AFP升高,其肝轉(zhuǎn)移率很高,預后極差。近年來,雖然結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的外科治療已取得良好的效果。但胃癌肝轉(zhuǎn)移的外科治療效果仍不理想。這是由于胃癌肝轉(zhuǎn)移的特點所決定的。胃癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移,同時伴有腹膜轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,轉(zhuǎn)移灶大多散在分布于兩半肝內(nèi),因此,適合肝切除者極少。胃癌的同時性肺轉(zhuǎn)移較少見,其發(fā)生率約0.62%,在胃癌臟器轉(zhuǎn)移中,僅次于肝轉(zhuǎn)移。胃癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移罕見(0.46%)。浸潤型、低分化、靜脈癌栓陽性,是胃癌肺、骨轉(zhuǎn)移的病理生物學特征。臨床實踐中發(fā)現(xiàn),胃癌是異質(zhì)性較強的惡性腫瘤,不同生物學特性的胃癌有向特定器官轉(zhuǎn)移的傾向,即所謂的器官親嗜性轉(zhuǎn)移理論。中國醫(yī)科大學腫瘤研究所通過臨