第2章 信號(hào)傳導(dǎo)-調(diào)節(jié)和異常

CellularSignalTransduction細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院基本內(nèi)容緒論細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)信息傳遞途徑間的交互聯(lián)系信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的機(jī)制信號(hào)傳導(dǎo)與疾病第一節(jié)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)TheRegulationofSignalTransductionsignalcellchange增殖分化代謝功能應(yīng)激凋亡cellularsignaltransductionororlostdisease

一、信號(hào)傳導(dǎo)存在從簡(jiǎn)單到復(fù)雜的進(jìn)化過程化學(xué)信號(hào)通訊是生物適應(yīng)環(huán)境不斷變異、進(jìn)化的結(jié)果。單細(xì)胞生物與外環(huán)境直接交換信息。多細(xì)胞生物中的單個(gè)細(xì)胞不僅需要適應(yīng)環(huán)境變化，而且還需要細(xì)胞與細(xì)胞之間在功能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一。多細(xì)胞生物細(xì)胞間的聯(lián)系細(xì)胞與細(xì)胞的直接聯(lián)系：是最原始的方式，表現(xiàn)為物質(zhì)直接交換，或者是通過細(xì)胞表面分子相互作用實(shí)現(xiàn)信息交流，這種調(diào)節(jié)方式至今仍然是高等動(dòng)物細(xì)胞分化、個(gè)體發(fā)育及實(shí)現(xiàn)整體功能協(xié)調(diào)、適應(yīng)的重要方式之一。激素調(diào)節(jié)：適應(yīng)遠(yuǎn)距離細(xì)胞之間的功能協(xié)調(diào)的信號(hào)系統(tǒng)。無論是激素還是細(xì)胞因子，在高等動(dòng)物體內(nèi)的作用方式都具有網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)特點(diǎn)。這種網(wǎng)絡(luò)式調(diào)節(jié)體現(xiàn)在：一種細(xì)胞因子或激素的作用始終會(huì)受到其他細(xì)胞因子或激素的影響，或抑制，或促進(jìn)。發(fā)出信號(hào)的細(xì)胞隨時(shí)又受到其他細(xì)胞信號(hào)的調(diào)節(jié)。網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)使得機(jī)體內(nèi)的細(xì)胞因子或激素的作用都具有一定程度的冗余和代償性，單一缺陷不會(huì)導(dǎo)致對(duì)機(jī)體的嚴(yán)重?fù)p害。二、信號(hào)分子結(jié)構(gòu)、含量和分布變化是信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)工作的基礎(chǔ)膜受體介導(dǎo)的信號(hào)向細(xì)胞內(nèi)，尤其是細(xì)胞核的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程需要多種分子參與，形成復(fù)雜的信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。構(gòu)成這一網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的是一些蛋白質(zhì)分子（信號(hào)傳導(dǎo)分子，signaltransducer）和小分子活性物質(zhì)（第二信使，secondmessenger）。（一）第二信使和信號(hào)傳導(dǎo)分子組成信號(hào)傳導(dǎo)通路/網(wǎng)絡(luò)在細(xì)胞中，各種信號(hào)傳導(dǎo)分子相互識(shí)別、相互作用將信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)換和傳遞，構(gòu)成信號(hào)傳導(dǎo)通路（signaltransductionpathway）。不同的信號(hào)傳導(dǎo)通路之間發(fā)生交叉調(diào)控（crosstalking），形成復(fù)雜的信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)（signaltransductionnetwork）系統(tǒng)。signaltransductionnetworksignaltransducersignaltransductionpathway介導(dǎo)信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)傳遞的所有分子

信號(hào)傳導(dǎo)過程信號(hào)傳導(dǎo)分子的排列方式信號(hào)傳導(dǎo)通路交叉聯(lián)系形成的調(diào)控系統(tǒng)轉(zhuǎn)錄因子染色質(zhì)相關(guān)蛋白R(shí)NA加工蛋白R(shí)NA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白細(xì)胞周期蛋白細(xì)胞骨架NH2AAAAAm7GTranslation信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)信號(hào)接收信號(hào)傳導(dǎo)

應(yīng)答反應(yīng)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的基本方式示意圖細(xì)胞在轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)過程中所采用的基本方式包括：①改變細(xì)胞內(nèi)各種信號(hào)傳導(dǎo)分子的構(gòu)象②改變信號(hào)傳導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)定位③促進(jìn)各種信號(hào)傳導(dǎo)分子復(fù)合物的形成或解聚④改變小分子信使的細(xì)胞內(nèi)濃度或分布等（二）蛋白質(zhì)分子的構(gòu)象改變是信號(hào)傳導(dǎo)的基礎(chǔ)蛋白質(zhì)分子作為信號(hào)傳導(dǎo)分子轉(zhuǎn)換和傳遞信號(hào)的原理是發(fā)生構(gòu)象變化。引起信號(hào)傳導(dǎo)分子發(fā)生構(gòu)象變化的因素有3種：①化學(xué)修飾改變蛋白質(zhì)構(gòu)象，如磷酸化與去磷酸化、乙酰化、甲基化等；②小分子信使作為別位效應(yīng)劑引起靶分子構(gòu)象變化，如cAMP激活PKA；③蛋白質(zhì)相互作用可導(dǎo)致信號(hào)傳導(dǎo)分子構(gòu)象變化。①增強(qiáng)或抑制酶類信號(hào)傳導(dǎo)分子的催化活性；②許多分子在構(gòu)象變化后暴露出潛在的亞細(xì)胞定位區(qū)域，轉(zhuǎn)位（translocation）至細(xì)胞膜或細(xì)胞核；③募集新的相互作用的蛋白質(zhì)分子，原有的相互作用分子解離。

構(gòu)象變化主要引起3種效應(yīng)：細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)分子

含量變化

定位變化

是信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)的重要方式三、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)含量變化小分子第二信使:以濃度的迅速上升或下降蛋白質(zhì)信號(hào)傳導(dǎo)分子:基因表達(dá)水平變化蛋白質(zhì)分子的穩(wěn)定性改變細(xì)胞質(zhì)的分子轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜向細(xì)胞核或其它細(xì)胞器的轉(zhuǎn)位定位變化例如：受體調(diào)節(jié)1.受體數(shù)量的調(diào)節(jié)

向下調(diào)節(jié)：受體數(shù)量減少向上調(diào)節(jié)：受體數(shù)量增多機(jī)制：

受體合成速度/分解速度變化

膜受體介導(dǎo)內(nèi)吞與受體再循環(huán)

受體位移或活性部位暴露

配體與受體之間還存在異源性調(diào)節(jié)2.受體親和力調(diào)節(jié)

受體磷酸化與脫磷酸化GsPGsGsPΒ抑制蛋白PPΒ抑制蛋白P低pH受體去磷酸化PKAGRK內(nèi)吞再循環(huán)溶酶體降解

當(dāng)體內(nèi)某種激素/配體劇烈變化時(shí)，受體的改變可緩沖激素/配體的變動(dòng)，以減少有可能導(dǎo)致的代謝紊亂和對(duì)細(xì)胞的損害。但過度或長(zhǎng)時(shí)間刺激，使靶細(xì)胞對(duì)配體反應(yīng)性改變，可導(dǎo)致疾病的發(fā)生或促進(jìn)疾病的發(fā)展；亦可造成長(zhǎng)期應(yīng)用某一藥物時(shí)出現(xiàn)藥效減退。

脫敏：受體接觸激素/配體一定時(shí)間后其功能減退，對(duì)特定配體的反應(yīng)性減弱。

高敏：受體接觸激素/配體一定時(shí)間后其功能增強(qiáng)，對(duì)特定配體的反應(yīng)性增強(qiáng)。四、信號(hào)傳導(dǎo)的終止

信號(hào)消除的重要性不亞于信號(hào)的產(chǎn)生因?yàn)樾盘?hào)的累積或長(zhǎng)期作用對(duì)正常細(xì)胞均是有害無益。在信號(hào)傳導(dǎo)過程中，多種信號(hào)傳導(dǎo)分子被反復(fù)使用，所以被激活后的信號(hào)傳導(dǎo)分子要迅速恢復(fù)原來的狀態(tài)，以便接受下一次信號(hào)刺激。

信號(hào)終止信號(hào)終止可發(fā)生在信號(hào)傳導(dǎo)中的各個(gè)環(huán)節(jié)信息分子很快被降解或重吸收受體被內(nèi)吞而失去作用G蛋白結(jié)合的GTP被水解成GDP失活被蛋白激酶磷酸化的轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白可在蛋白磷酸酶的作用下去磷酸化失活第二信使被降解信號(hào)終止障礙可導(dǎo)致疾病的發(fā)生第二節(jié)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)TheStructuralBasisofSignalTransductionNetwork一、信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合體極具特征細(xì)胞中的各種蛋白分子不是獨(dú)立的，而是聚集在一起形成蛋白質(zhì)復(fù)合體，共同完成各種生命活動(dòng)。（一）信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合體保證信號(hào)傳導(dǎo)的高效、精確和多樣性生物利用蛋白質(zhì)復(fù)合物系統(tǒng)完成信號(hào)傳導(dǎo)功能的優(yōu)勢(shì)是：①復(fù)合體中信號(hào)傳導(dǎo)分子之間直接接觸，可有效、迅速傳遞信號(hào)；②多個(gè)蛋白質(zhì)形成的復(fù)合物可產(chǎn)生放大效應(yīng)；③可以根據(jù)細(xì)胞外信號(hào)強(qiáng)弱形成有差別的信號(hào)復(fù)合體，輸出多種信號(hào)，產(chǎn)生多方面的協(xié)同效果；④信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合體增加了信號(hào)傳導(dǎo)反應(yīng)的復(fù)雜性、多樣性和調(diào)控層次，使調(diào)節(jié)更精細(xì)、更準(zhǔn)確。（二）信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合體存在于膜性結(jié)構(gòu)和細(xì)胞骨架不同的信號(hào)復(fù)合體在細(xì)胞膜上都有特殊的存在區(qū)域，大部分細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合體都存在于膜性或細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)上，處于一個(gè)相對(duì)固定的位置和狀態(tài)。細(xì)胞組織信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合體的這種方式反映了信號(hào)傳導(dǎo)過程的進(jìn)化和演變。信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合體存在膜性或細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)上的優(yōu)點(diǎn)是：①由于已經(jīng)有相對(duì)固定的分子作為集合目標(biāo)存在，有利于信號(hào)傳導(dǎo)分子很快找到結(jié)合伴侶，因此復(fù)合體轉(zhuǎn)導(dǎo)效率要高于一個(gè)完全自由擴(kuò)散的系統(tǒng)；②在形成信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合體時(shí)，轉(zhuǎn)導(dǎo)分子將以有序的方式依次進(jìn)入復(fù)合體，因此信號(hào)傳導(dǎo)的準(zhǔn)確性會(huì)高于自由擴(kuò)散系統(tǒng)。（三）蛋白復(fù)合體的成分隨外源信號(hào)動(dòng)態(tài)變化信號(hào)傳導(dǎo)分子復(fù)合體的成分及形成隨著細(xì)胞外信號(hào)在發(fā)生動(dòng)態(tài)變化。意義：一方面保證信號(hào)的及時(shí)終止，另一方面還有助于細(xì)胞有效重復(fù)利用各種信號(hào)傳導(dǎo)分子。二、蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域是形成復(fù)合物的基礎(chǔ)信號(hào)傳導(dǎo)通路形成要求信號(hào)傳導(dǎo)分子之間可特異性地相互識(shí)別和結(jié)合，即蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，這是由信號(hào)傳導(dǎo)分子中存在的一些特殊結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的。這些結(jié)構(gòu)域被稱為蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域（proteininteractiondomain）。（一）蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)蛋白質(zhì)相互作用SH2（Scrhomology2domain

）與磷酸化的酪氨酸殘基結(jié)合SH3（Scrhomology3domain

）與富含脯氨酸的肽段結(jié)合PH（Pleckstrinhomologydomain

）IP3，PKC，G蛋白的βγ亞基PTB（phosphotyrosinebindingdomain）識(shí)別磷酸化的酪氨酸殘基附近的氨基端序列蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域有如下特點(diǎn)：①一個(gè)信號(hào)分子可以含有兩種以上的蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域，因此可以同時(shí)與兩種以上的其他信號(hào)分子結(jié)合；②同一類蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域可存在于多種不同的分子中。這些結(jié)合結(jié)構(gòu)域的一級(jí)結(jié)構(gòu)不同，因此對(duì)所結(jié)合的信號(hào)分子具有選擇性，這是信號(hào)分子相互作用特異性的基礎(chǔ)；③這些結(jié)構(gòu)域本身均為非催化結(jié)構(gòu)域。第三節(jié)信息傳遞途徑間交互聯(lián)系——信息傳遞網(wǎng)絡(luò)signaltransductionnetwork多通路信息分子一、一種信號(hào)分子作用多條通路磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）胰島素胰島素受體底物受體的TPK激活rasPLCC激酶通路T激酶通路二、一種通路的組分調(diào)節(jié)另一條通路通路調(diào)節(jié)Ca2+腺苷酸環(huán)化酶促甲狀腺素釋放激素C激酶通路A激酶通路PKCcAMPPKA多通路效應(yīng)蛋白三、不同通路調(diào)節(jié)同一蛋白

cAMP

Ca2+

PKA

CaM激酶

CREBSer133-P

CRE調(diào)控基因表達(dá)A激酶通路C激酶通路糖原合酶的多條通路在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)過程中，信號(hào)迅速發(fā)生并迅速終止，反應(yīng)過程具有級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)。細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)具有通用性；細(xì)胞內(nèi)一些信號(hào)傳導(dǎo)分子和信號(hào)傳導(dǎo)通路需要為不同的受體所共用，但是各種細(xì)胞又有其特殊的方式嚴(yán)格控制信號(hào)傳導(dǎo)的特異性流向。影響細(xì)胞可以對(duì)外源信息做出特異性反應(yīng)的因素包括：細(xì)胞間信息分子的濃度、相應(yīng)受體的分布與含量、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)分子的種類和含量等。不同組織可以以不同的方式使用同一信號(hào)傳導(dǎo)分子，但是相互作用的分子可以不同，蛋白激酶的底物也可能不一樣，從而導(dǎo)致輸出信號(hào)的差別。一、一條信息傳遞途徑中的成員，可干預(yù)另一條信息傳遞途徑二、不同的信息傳遞途徑可殊途同歸，共同調(diào)控同一效應(yīng)蛋白或基因調(diào)控區(qū)，協(xié)同作用三、一種信息分子可作用幾條信息傳遞途徑第四節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的機(jī)制Themechanismofsignalingdisorder一、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因㈠生物學(xué)因素通過Toll樣受體介導(dǎo)在病原體感染和炎癥反應(yīng)中起重要作用干擾細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路如霍亂弧菌引起的烈性腸道傳染病TLR(Toll-likeReceptor)果蠅中與胚胎發(fā)育有關(guān)的編碼蛋白TLR4（1998），哺乳動(dòng)物與宿主免疫有關(guān)的同源蛋白跨膜受體

胞外部分：富含亮氨酸重復(fù)序列胞內(nèi)部分：與IL-1受體相似CpG-DNA真菌、酵母、細(xì)菌、螺旋體、支原體脂蛋白LPS病毒dsRNATLR-7,9TLR-1,6,10?TLR-2TLR-4TLR-3MyD88MyD88TIRAP(TRIF?)MyD88TIRAPTRIFIRAKTRAF6MAPKKMAPK(ERK,P38,JNK)IKKIRF-3I

B/NFBMyD88依賴性炎癥基因轉(zhuǎn)錄MyD88非依賴性誘導(dǎo)干擾素基因轉(zhuǎn)錄IFN

IFN

TNF

IL-1

IL-6Cell1IFN

/

TNF

IL-1

IL-6TNFR1(P55)TNFR2(P75)IL-1RIL-6RIFNRTRADDFADDRIPTRAF2TRAF2TRAF1Caspase細(xì)胞凋亡TAK1TAB1NFBIRAKTRAF6IKKNFBMAPKKMAPKAP-1JUNJAK1,2TyK2STAT1,3APRFJAK1TyK2STAT1,2,4ISGESTATAAFINF炎癥和細(xì)胞激活Ⅰ型急性期蛋白Ⅱ型急性期蛋白Cell2TLR及其下游通路假設(shè)?㈡理化因素體內(nèi)某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)成分是致癌物的作用靶點(diǎn)機(jī)械刺激電離輻射㈢遺傳因素染色體異常信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白基因突變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白數(shù)量改變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白功能改變

失活性突變?nèi)鏣SHR的失活性突變TSH抵抗癥

功能獲得性突變?nèi)鏣SHR的失活性突變甲亢㈣免疫學(xué)因素受體抗體產(chǎn)生的原因和機(jī)制抗受體抗體的產(chǎn)生機(jī)制尚不清楚抗受體抗體的類型：

§刺激型抗體

§阻斷型抗體刺激型抗體：可模擬信號(hào)分子或配體的作用，激活特定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使靶細(xì)胞功能亢進(jìn)。如Graves病。阻斷型抗體：該抗體與受體結(jié)合后，可阻斷受體與配體的結(jié)合，從而阻斷受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的效應(yīng)，導(dǎo)致靶細(xì)胞功能低下。如橋本病、重癥肌無力。㈤內(nèi)環(huán)境因素病名抗體受體上的結(jié)合部位Graves病(彌漫性甲狀腺腫）刺激性抗體30～35位橋本病（慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎