第11章非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝

第十一章

非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝MetabolismoftheNonnutritiveSubstance第一節(jié)

生物轉(zhuǎn)化作用Biotransformation一、體內(nèi)非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)有內(nèi)源性和外源性兩類＊生物轉(zhuǎn)化的定義一些非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)變過(guò)程稱為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。內(nèi)源性：如激素、胺類等外源性：如藥物、毒物等非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)＊生物轉(zhuǎn)化的對(duì)象＊生物轉(zhuǎn)化的主要場(chǎng)所肝細(xì)胞富含細(xì)胞器，其中以內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、溶酶體和過(guò)氧化酶體含量最為豐富。

肝是生物轉(zhuǎn)化最重要器官，但在肺、腎、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能。＊生物轉(zhuǎn)化的意義對(duì)體內(nèi)的非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)(xenobiotics)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，使其滅活(inactivate)，或解毒(detoxicate)；更為重要的是可使這些物質(zhì)的溶解度增加，易于排出體外。

※肝的生物轉(zhuǎn)化作用≠解毒作用（detoxification）二、肝的生物轉(zhuǎn)化作用不等于解毒作用多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程三、肝的生物轉(zhuǎn)化作用包括兩相反應(yīng)概述第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)*有些物質(zhì)經(jīng)過(guò)第一相反應(yīng)即可順利排出體外。*物質(zhì)即使經(jīng)過(guò)第一相反應(yīng)后，極性改變?nèi)圆淮螅仨毰c某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合,即第二相反應(yīng)，才最終排出。酶類輔酶或結(jié)合物細(xì)胞內(nèi)定位第一相反應(yīng)氧化酶類單加氧酶系NADPH+H+、O2、細(xì)胞色素P450內(nèi)質(zhì)網(wǎng)胺氧化酶黃素輔酶

線粒體

脫氫酶類NAD+胞液或線粒體還原酶類硝基還原酶NADH+H+或NADPH+H+內(nèi)質(zhì)網(wǎng)偶氮還原酶NADH+H+或NADPH+H+內(nèi)質(zhì)網(wǎng)水解酶類

胞液或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)第二相反應(yīng)葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶活性葡糖醛酸（UDPGA）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)硫酸基轉(zhuǎn)移酶活性硫酸（PAPS）胞液谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶谷胱甘肽（GSH）胞液與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)乙?；D(zhuǎn)移酶乙酰CoA

胞液?；D(zhuǎn)移酶甘氨酸

線粒體

甲基轉(zhuǎn)移酶S-腺苷甲硫氨酸（SAM）胞液與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)參與肝生物轉(zhuǎn)化作用的酶類（一）氧化反應(yīng)是最多見的生物轉(zhuǎn)化第一相反應(yīng)存在部位：微粒體內(nèi)(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))組成：CytP450，NADPH+H+，NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶(CYP,MFO)催化的基本反應(yīng)：

RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2O1.加單氧酶是氧化非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)最重要的酶能直接激活氧分子，其中一個(gè)氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為混合功能氧化酶(MFO)

?；咎攸c(diǎn)：迄今已鑒定出30余種人類編碼CYP的基因，編碼14家族的CYP。按氨基酸序列同源性在40%以上分類，可將人肝細(xì)胞P450分為5個(gè)家族：CYP1、CYP2、CYP3、CYP7和CYP27。在同一家族中，按氨基酸序列同源性在55%

60%，又可進(jìn)一步分為A、B、C等亞族。對(duì)異生素進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的主要CYP是CYP1、CYP2和CYP3。其中又以微粒體CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2和CYP2E1的含量最多。

產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物舉例：苯胺對(duì)氨基苯酚黃曲霉素是致肝癌的重要危險(xiǎn)因子——黃曲霉素B1經(jīng)CYP作用生成的黃曲霉素2,3-環(huán)氧化物可與DNA分子中鳥嘌呤結(jié)合，引起DNA突變。黃曲霉素B12,3-環(huán)氧黃曲霉素DNA-鳥嘌呤環(huán)曲霉素與DNA的結(jié)合產(chǎn)物2.單胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺類

存在部位：線粒體內(nèi)

催化的反應(yīng)：RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O單胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)胺類物質(zhì)相應(yīng)的醛目錄3,4,5-三甲氧基苯乙酸麥斯卡林3,4,5-三甲氧基苯乙醛3.醇脫氫酶和醛脫氫酶將乙醇氧化生成乙酸

存在部位：胞液中

催化的反應(yīng)：CH3CHO+NAD++H2OCH3COOH+NADH+H+

醇脫氫酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇類氧化成醛。醛脫氫酶(aldehyde

dehydrogenase,ALDH)催化醛類生成酸。CH3CH2OH+NAD+

CH3CHO+NADH+H+ADH是乙醇代謝的關(guān)鍵酶。ALDH2活性低下，是該人群飲酒后乙醛在體內(nèi)堆積，引起血管擴(kuò)張、面部潮紅、心動(dòng)過(guò)速等反應(yīng)的重要原因。長(zhǎng)期飲用乙醇可使肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增殖。大量的乙醇可穩(wěn)定內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)CYP2E1的活性和增加其mRNA的含量，即啟動(dòng)肝微粒體乙醇氧化系統(tǒng)(microsomalethanoloxidizingsystem,MEOS)。CYP2E1不但在氧化乙醇時(shí)消耗NADPH和氧，而且還催化脂質(zhì)過(guò)氧化，產(chǎn)生羥乙基自由基。后者可進(jìn)一步促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化和肝損傷。ADH（醇脫氫酶）與MEOS（微粒體乙醇氧化系統(tǒng)）之間的比較ADHMEOS肝細(xì)胞內(nèi)定位胞液微粒體底物與輔酶乙醇、NAD+乙醇、NADPH、O2對(duì)乙醇的Km值2mmol/L8.6mmol/L乙醇的誘導(dǎo)作用無(wú)有與乙醇氧化相關(guān)的能量變化氧化磷酸化釋能耗能（二）硝基還原酶和偶氮還原酶是第一相反應(yīng)的主要還原酶硝基還原酶(nitroreductase):硝基苯亞硝基苯氨基苯羥氨苯還原產(chǎn)物：相應(yīng)胺類偶氮還原酶(azoreductase):甲基紅鄰氨基苯甲酸N-二甲基氨基苯胺（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物轉(zhuǎn)化的主要水解酶

存在部位：肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和胞液中

催化的反應(yīng)酯酶(esterases)可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，產(chǎn)生水溶性較強(qiáng)的酸和醇。酰胺酶(amidase)可水解各種酰胺類。

環(huán)氧化物水解酶(epoxide

hydrolase)主要存在于肝細(xì)胞微粒體中，胞液雖也有環(huán)氧化物水解酶，但不重要。該酶水解環(huán)氧化物產(chǎn)生鄰二醇。CH3CH3CH3COCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COOCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COH

苯丁酸氮芥異丁酯苯丁酸氮芥晚期卵巢腺癌

乳腺癌

異煙肼異煙酸肼苯并芘苯并芘-7,8-二醇DHEP-BP結(jié)合對(duì)象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。結(jié)合劑：葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙?；?、甲基等物質(zhì)或基團(tuán)。

（四）結(jié)合反應(yīng)是生物轉(zhuǎn)化的第二相反應(yīng)1.葡糖醛酸結(jié)合是最重要和最普遍的結(jié)合反應(yīng)尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)是葡糖醛酸基的直接供體。2NAD+2NADH+2H+UDPG脫氫酶

催化酶：葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶

(UDP-glucuronyl

transferases,

UGT)舉例：+UDPGA苯酚+UDP苯β葡糖醛酸苷UDPGA作為葡糖醛酸的活性供體，在肝微粒體的UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UDP-glucuronyltransferases,UGT）催化下，可將具有多個(gè)羥基和可解離羧基的葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移到醇、酚、胺、羧酸類化合物的羥基、氨基及羧基上形成相應(yīng)的β-D葡糖醛酸苷，使其極性增加易排出體外。據(jù)研究，有數(shù)千種親脂的內(nèi)源物和異源物可與葡糖醛酸結(jié)合,如膽紅素、類固醇激素、嗎啡和苯巴比妥類藥物等均可在肝與葡糖醛酸結(jié)合進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，進(jìn)而排出體外。雌酮2.硫酸結(jié)合也是常見的結(jié)合反應(yīng)硫酸供體:3′-磷酸腺苷5′-磷酸硫酸(PAPS)催化酶：硫酸轉(zhuǎn)移酶

(sulfatetransferase

)

舉例＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯X-OH+PAPS

X-OSO3H+PAP

3.乙酰化是某些含胺非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的重要轉(zhuǎn)化反應(yīng)異煙肼乙酰輔酶A乙酰異煙肼輔酶A磺胺N-乙?；前?.谷胱甘肽結(jié)合是細(xì)胞應(yīng)對(duì)親電子性異源物的重要防御反應(yīng)黃曲霉素B1-8,9-谷胱甘肽谷胱甘肽結(jié)合產(chǎn)物環(huán)氧化物催化這類反應(yīng)的酶稱為谷胱甘肽S－轉(zhuǎn)移酶（glutathioneS-transferase,GST）。5.甲基化反應(yīng)是代謝內(nèi)源化合物的重要反應(yīng)甲基的供體：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)煙酰胺N-甲基煙酰胺兒茶酚O-甲基兒茶酚6.甘氨酸主要參與含羧基非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化苯甲酸苯甲酰CoA甘氨酸苯甲酰CoA苯甲酰甘氨酸四、生物轉(zhuǎn)化作用受許多因素的影響年齡對(duì)生物轉(zhuǎn)化作用的影響很明顯;某些生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)有明顯的性別差異;營(yíng)養(yǎng)狀況對(duì)生物轉(zhuǎn)化作用亦產(chǎn)生影響;疾病尤其嚴(yán)重肝病也可明顯影響生物轉(zhuǎn)化作用;遺傳因素亦可顯著影響生物轉(zhuǎn)化酶的活性。（一）年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)、疾病及遺傳等因素對(duì)生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生明顯影響

遺傳變異可引起個(gè)體之間生物轉(zhuǎn)化酶類分子結(jié)構(gòu)的差異或酶合成量的差異。變異產(chǎn)生的低活性酶可因影響藥物代謝而造成藥物在體內(nèi)積留；高活性酶可縮短藥物的作用時(shí)間或藥物代謝的毒性產(chǎn)物的增多。人肝生物轉(zhuǎn)化酶有一個(gè)發(fā)育的過(guò)程老年人肝的生物轉(zhuǎn)化能力仍屬正常（二）許多異源物可誘導(dǎo)生物轉(zhuǎn)化的酶類許多異源物可以誘導(dǎo)合成一些生物轉(zhuǎn)化酶類，在加速其自身代謝轉(zhuǎn)化的同時(shí)，亦可影響對(duì)其他異源物的生物轉(zhuǎn)化。由于多種物質(zhì)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化常由同一酶系的催化，因此同時(shí)服用多種藥物時(shí)可出現(xiàn)藥物之間對(duì)同一轉(zhuǎn)化酶系的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，使多種藥物的生物轉(zhuǎn)化作用相互抑制，可導(dǎo)致某些藥物藥理作用強(qiáng)度的改變。此外，食物中亦常含有誘導(dǎo)或抑制生物轉(zhuǎn)化酶的非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。巴比妥酸、苯巴比妥、苯妥英等不僅升高各種CYP和UGT的活性，還可引起肝腫大和增加滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的數(shù)量。多環(huán)芳香烴主要誘導(dǎo)芳香烴羥化酶（arylhydrocarbonshydroxylase，AHH）活性。第二節(jié)

膽汁與膽汁酸的代謝MetabolismofBileandBileAcids膽汁的成分：膽汁酸鹽（bilesalts）、無(wú)機(jī)鹽、粘蛋白、磷脂、膽色素、膽固醇、多種酶類一、膽汁的主要固體成分是膽汁酸鹽膽道系統(tǒng)肝膽汁（hepaticbile）肝細(xì)胞分泌成人每日分泌量約800～1000ml

膽囊膽汁（gallbladderbile）肝膽汁經(jīng)膽囊濃縮30～50毫升

肝膽汁膽囊膽汁比重1.009

1.0131.026

1.032pH7.1

8.55.5

7.7水96

9780

86固體成分3

414

20無(wú)機(jī)鹽0.2

0.90.5

1.1粘蛋白0.1

0.91

4膽汁酸鹽0.5

21.5

10膽色素0.05

0.170.2

1.5總脂類0.1

0.51.8

4.7膽固醇0.05

0.170.2

0.9磷脂0.05

0.080.2

0.5

兩種膽汁的百分組成和部分性質(zhì)膽汁酸(bileacids)的概念：

膽汁酸是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡(jiǎn)稱膽鹽(bilesalts)。

按結(jié)構(gòu)分:游離膽汁酸(freebileacid)結(jié)合膽汁酸(conjugatedbileacid)二、膽汁酸有游離型、結(jié)合型及

初級(jí)、次級(jí)之分游離膽汁酸例：膽酸COOH例：鵝脫氧膽酸結(jié)合膽汁酸CONHCH2CH2SO3H例：?；悄懰崂焊拾蹦懰酑ONHCH2COOH

按來(lái)源分：初級(jí)膽汁酸(primarybileacid)次級(jí)膽汁酸(secondarybileacid)初級(jí)膽汁酸：是肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。次級(jí)膽汁酸：在腸道細(xì)菌作用下初級(jí)膽汁酸7α-羥基脫氧后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。7α-羥基脫氧膽酸脫氧膽酸初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸7α-羥基脫氧鵝脫氧膽酸石膽酸次級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸三、膽汁酸的主要生理功能（一）促進(jìn)脂類物質(zhì)的消化與吸收膽汁酸分子內(nèi)部既含有親水性的羥基和羧基，又含有疏水性的烴核和甲基，而且羥基和羧基的空間配位又全是α型，位于分子的同一側(cè)構(gòu)成親水面，而分子的另一側(cè)構(gòu)成疏水面，所以膽汁酸的立體構(gòu)型具有親水和疏水兩個(gè)側(cè)面。這種結(jié)構(gòu)特點(diǎn)賦予膽汁酸很強(qiáng)的界面活性，成為較強(qiáng)的乳化劑，能夠降低油/水兩相之間的界面張力，使脂類在水中乳化成細(xì)小微團(tuán)，增加了脂肪酶的附著面積，有利于脂肪的消化。脂類的消化產(chǎn)物又與膽汁酸鹽結(jié)合，并匯入磷脂等形成混合微團(tuán)，利于通過(guò)小腸黏膜的表面水層，促進(jìn)脂類物質(zhì)的吸收。促進(jìn)脂類的消化與吸收（最重要功能）疏水側(cè)甘氨膽酸的立體構(gòu)型親水側(cè)膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常比值

10︰1。膽汁酸還有許多其他生理作用（二）維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制膽固醇析出四、膽汁酸的代謝及膽汁酸的腸肝循環(huán)（一）初級(jí)膽汁酸在肝內(nèi)以膽固醇為原料生成﹡部位：肝細(xì)胞的胞液和微粒體中﹡原料：膽固醇※膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路

﹡關(guān)鍵酶：膽固醇7α-羥化酶膽固醇(27C)7α-羥化膽固醇初級(jí)膽汁酸(24C)結(jié)合型初級(jí)膽汁酸7α-羥化酶

過(guò)程：復(fù)雜

（二）次級(jí)膽汁酸在腸道由腸菌作用生成熊脫氧酸脫氧膽酸石膽酸膽酸脫7

-羥基鵝脫氧膽酸脫7

-羥基鵝脫氧膽酸脫7

-羥基轉(zhuǎn)變?yōu)?

-羥基

（三）膽汁酸的腸肝循環(huán)使有限的膽汁酸庫(kù)存循環(huán)利用膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過(guò)重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過(guò)程。膽汁酸的腸肝循環(huán)(enterohepaticcirculationofbileacid)膽汁酸池（bileacidpool）機(jī)體內(nèi)膽汁酸儲(chǔ)備的總量，成人膽汁酸池約3

5g。膽固醇結(jié)合膽汁酸（合成0.4~0.6g/d代謝池3~5g/d）膽汁酸腸肝循環(huán)的過(guò)程

膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義：將有限的膽汁酸反復(fù)利用以滿足人體對(duì)膽汁酸的生理需要。第三節(jié)

血紅素的生物合成BiosynthesisofHeme血紅素的化學(xué)結(jié)構(gòu)血紅素屬鐵卟啉化合物，由卟啉環(huán)與Fe2+螯合而成。卟啉環(huán)為四吡咯環(huán)結(jié)構(gòu),其還原型為卟啉原類化合物（porphyrinogens），氧化型為卟啉（porphyrin）類化合物。卟啉原類化合物無(wú)色，對(duì)光敏感，極易氧化，主要包括原卟啉原、尿卟啉原和糞卟啉原。卟啉類化合物有色的，包括卟啉、尿卟啉和糞卟啉。若血紅素合成障礙，導(dǎo)致卟啉類化合物或其前體在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致排泄增多，所引起的疾病稱為卟啉癥（porphyria）。一.血紅素的生物合成過(guò)程合成的組織和亞細(xì)胞定位：

參與血紅蛋白組成的血紅素主要在骨髓的幼紅細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞中合成。合成原料：甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe2+合成的起始和終末階段均在線粒體內(nèi)進(jìn)行，而中間階段在胞漿內(nèi)進(jìn)行。合成部位：血紅素合成過(guò)程：①-氨基--酮戊酸(-aminolevulinicacid,ALA)的生成：由ALA合酶(ALAsynthase)催化，是血紅素合成的關(guān)鍵酶。+HSCoA+CO2ALA合酶（磷酸吡哆醛）反應(yīng)部位在線粒體內(nèi)；催化此反應(yīng)的酶是ALA合酶(ALAsynthase)，其輔酶是磷酸吡哆醛。此酶是血紅素合成的關(guān)鍵酶，受血紅素的反饋調(diào)節(jié)。ALA生成后從線粒體進(jìn)入胞液。膽色素原(prophobilinogen，PBG)的生成：ALA脫水酶2H2O在ALA脫水酶(ALAdehydrase)催化下，二分子ALA脫水縮合生成一分子PBG。δ-氨基-γ-酮戊酸脫水酶活性下降：鉛中毒及其他重金屬中毒。需要檢查的人群：有心悸,頭痛,眩暈,暈厥,昏迷,癲癇和癲癇樣發(fā)作,共濟(jì)失調(diào),呼吸異常,惡心與嘔吐,腹痛等癥狀的人群;喜歡玩鉛筆的小孩。鉛中毒引起的溶血性貧血。③尿卟啉原Ⅲ與糞卟啉原Ⅲ的生成：4x膽色素原線狀四吡咯尿卟啉原Ⅲ糞卟啉原Ⅲ尿卟啉原Ⅰ同合酶尿卟啉原Ⅲ同合酶尿卟啉原Ⅲ脫羧酶反應(yīng)部位：胞液反應(yīng)生成的糞卟啉原Ⅲ再進(jìn)入線粒體。④血紅素的生成：反應(yīng)部位：線粒體糞卟啉原Ⅲ原卟啉原Ⅸ原卟啉Ⅸ血紅素糞卟啉原Ⅲ氧化脫羧酶亞鐵螯合酶原卟啉原Ⅸ氧化酶①合成的主要部位是骨髓和肝臟，但成熟紅細(xì)胞不能合成；②合成的原料簡(jiǎn)單：琥珀酰CoA、甘氨酸Fe2+等小分子物質(zhì)；③合成過(guò)程的起始與最終過(guò)程在線粒體，中間過(guò)程在胞液。血紅素合成的特點(diǎn)：血紅素對(duì)ALA合酶的別構(gòu)反饋抑制高鐵血紅素強(qiáng)烈抑制許多物質(zhì)可誘導(dǎo)ALA合酶的合成

二、血紅素生物合成的調(diào)節(jié)：①ALA合酶是血紅素合成途徑的關(guān)鍵酶：某些固醇類激素可誘導(dǎo)其生成與膜受體結(jié)合，加速有核紅細(xì)胞的成熟以及血紅素和的合成促使原始紅細(xì)胞的繁殖和分化。②重金屬可敏感抑制ALA脫水酶與亞鐵螯合酶可被血紅素、重金屬等抑制，亞鐵螯合酶還需要還原劑(如谷胱甘肽)。③促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)是紅細(xì)胞生成的主要調(diào)節(jié)劑第四節(jié)

膽色素的代謝與黃疸MetabolismofBilePigmentandJaundice膽色素（bilepigment）是體內(nèi)鐵卟啉類化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽綠素（biliverdin）、膽紅素（bilirubin）、膽素原（bilinogen）和膽素（bilin）。這些化合物主要隨膽汁排出體外