新生兒高膽紅素血癥診治的新進(jìn)展

新生兒高膽紅素血癥診治的新進(jìn)展

一、新生兒高膽紅素血癥的相關(guān)概念

二、高膽紅素血癥的監(jiān)測(cè)方法

三、高膽紅素血癥的干預(yù)目錄

四、新生兒重度高膽紅素血癥的預(yù)防

五、和母乳喂養(yǎng)相關(guān)的黃疸1、發(fā)生率高達(dá)60%~80%，新生兒出生基數(shù)大2、新生兒膽紅素代謝的生理特點(diǎn)：

膽紅素生成過多1gHb600umol

血漿白蛋白聯(lián)結(jié)膽紅素能力不足肝細(xì)胞處理膽紅素能力差腸肝循環(huán)增加3、新生兒膽紅素代謝的病理特點(diǎn)：延遲開奶或排胎便，缺氧，脫水，酸中毒，頭顱血腫

一、新生兒高膽紅素血癥的相關(guān)概念

余加林.新生兒黃疸[J].新醫(yī)學(xué),2015,(08):478-480.

危害益處高膽發(fā)生率高出生人數(shù)穩(wěn)定多數(shù)為輕度或中度新生兒黃疸發(fā)生率60%~80%我國新生兒出生約1846萬4、適度高膽的益處

1）基礎(chǔ)研究顯示：膽紅素是生理性的抗氧化劑

2）臨床研究：對(duì)照582例極低體重兒生后2天內(nèi)膽紅素水平與早產(chǎn)兒各種臨床并發(fā)癥的發(fā)生率進(jìn)行相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)適度的膽紅素水平與相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率成反比因此：出生后適度的黃疸對(duì)機(jī)體有利人民衛(wèi)生出版社杜立中《新生兒高膽紅素血癥》：45.新生兒生理性及病理性黃膽再認(rèn)識(shí)：暫時(shí)性的生理性現(xiàn)象在一定條件下可轉(zhuǎn)變?yōu)閲?yán)重的疾病，故對(duì)臨床來說相對(duì)不準(zhǔn)確

2006年Maisels推薦停止使用“生理性黃疸”及“病理性黃疸”。

6、核黃疸:指出生數(shù)周以后出現(xiàn)的膽紅素神經(jīng)毒性作用所引起的慢性、永久性損害及后遺癥，包括錐體外系運(yùn)動(dòng)障礙、感覺神經(jīng)性聽力喪失、眼球運(yùn)動(dòng)障礙和牙釉質(zhì)發(fā)育異常。新生兒出生后的膽紅素水平是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的過程診斷高膽紅素血癥需考慮其胎齡、日齡和是否存在高危因素。

定義胎齡≥35周新生兒高膽紅素血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)按Bhutani小時(shí)膽紅素列線圖當(dāng)膽紅素水平超過95百分位數(shù)（高危區(qū)）定義為新生兒高膽紅素血癥。新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識(shí)其中:TSB超過342μmol/L（20mg/dl）為重度高膽紅素血癥TSB超過427μmol/L（25mg/dl）為極重度高膽紅素血癥TSB超過510μmol/L（30mg/dl）為危險(xiǎn)性高膽紅素血癥High——高危區(qū)（95百分位上）Highintermediate——中高危區(qū)（75至95百分位之間）Lowintermediate——中低危區(qū)（40至75百分位之間）

Low——低危區(qū)（40百分位下）新生兒小時(shí)膽紅素列線圖（Bhutani等)*高危新生兒：指35-37+6周+危險(xiǎn)因素**中危新生兒：指≥38周+有危險(xiǎn)因素或35-37+6周健康兒***低危新生兒：指≥38周，健康兒

高危因素指臨床上常與高膽紅素血癥并存的因素，如:新生兒溶血體內(nèi)出血窒息、缺氧、酸中毒膿毒血癥、高熱、低體溫低蛋白血癥、低血糖饑餓、便秘等

1、血清膽紅素（TSB）的測(cè)定：目前在新生兒黃疸的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及處理中均按照TSB作為計(jì)算值。TSB是診斷高膽紅素血癥的金標(biāo)準(zhǔn)。2、經(jīng)皮膽紅素水平(TcB)的測(cè)定：系無創(chuàng)性檢查，可動(dòng)態(tài)觀察膽紅素水平的變化，以減少有創(chuàng)穿刺的次數(shù)。理論上，TcB與TSB值應(yīng)該一致，但是受新生兒接受光療及皮膚色素等影響時(shí)，其結(jié)果不一定與TSB水平完全一致。另外值得注意的是在膽紅素水平較高時(shí)測(cè)得的TcB值可能低于實(shí)際TSB水平，因此在TcB值超過小時(shí)膽紅素列線圖的第75百分位時(shí)建議測(cè)定TSB。在臨床使用中應(yīng)定期對(duì)儀器進(jìn)行質(zhì)控。

二、高膽紅素血癥的監(jiān)測(cè)方法經(jīng)皮測(cè)膽紅素與抽血檢測(cè)膽紅素有何不同？在一般臨床治療中，血清膽紅素的測(cè)定是準(zhǔn)確反映機(jī)體血清中膽紅素水平的方法，其必須反復(fù)抽血進(jìn)行血液檢測(cè)采集的困難程度及患兒父母也比較難接受；經(jīng)皮測(cè)膽紅素為一種無創(chuàng)、方便、快捷的診斷方法，通常采用經(jīng)皮檢測(cè)前額、胸部及腹部等部位（由于地區(qū)不同，還有監(jiān)測(cè)面部、大腿等部位）膽紅素指數(shù)此方法在臨床上應(yīng)用較多，但是由于患兒皮膚的顏色、體重、不同操作人員、檢測(cè)部位等因素的影響，可以作為參考，但最終還是以血清膽紅素為準(zhǔn)。

高膽紅素血癥的監(jiān)測(cè)方法

3.呼出氣一氧化碳(ETCOc)含量的測(cè)定：膽綠素還原酶膽紅素

衰老紅細(xì)胞血紅蛋白（80%）

骨髓中紅細(xì)胞前體肝臟和其他組織中的含血紅素蛋白血紅素血紅素加氧酶膽綠素網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞肝、脾、骨髓血紅素在形成膽紅素的過程中釋放出CO。測(cè)定呼出氣中CO的含量可以反映膽紅素生成的速度因此在溶血癥患兒中可用以預(yù)測(cè)發(fā)生重度高膽紅素血癥的可能。

高膽紅素血癥的監(jiān)測(cè)方法

（嬰黃隨訪微信平臺(tái)“哪吒保貝”手機(jī)拍照黃疸檢測(cè)技術(shù)）

4.哪吒保貝TM智能手機(jī)拍照(AIB)用于篩查高膽紅素血癥，它是遠(yuǎn)程、無創(chuàng)的，方便了家長使用

1.光照療法（光療）是降低血清UCB簡單而有效的方法2.藥物治療：3.換血療法：4.其他治療防止低血糖、低體溫糾正缺氧、貧血、水腫和心力衰竭等

三、高膽紅素血癥的干預(yù)

光療—胎齡≥35周新生兒光療指征

光療標(biāo)準(zhǔn)很難用單一的數(shù)值來界定，不同胎齡、不同日齡的新生兒都應(yīng)該有不同的光療指征，另外還需考慮是否存在膽紅素腦病的高危因素。出生胎齡35周以上的晚期早產(chǎn)兒和足月兒可參照2004年美國兒科學(xué)會(huì)推薦的光療參考標(biāo)準(zhǔn)(圖1)，或?qū)SB超過Bhutani曲線(圖1)95百分位數(shù)作為光療干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)。在尚未具備密切監(jiān)測(cè)膽紅素水平的醫(yī)療機(jī)構(gòu)可適當(dāng)放寬光療標(biāo)準(zhǔn)。參照新生兒胎齡≥35周的光療參考列線圖。圖1：胎齡≥35周的光療參考曲線注：高危因素包括：同族免疫性溶血，葡萄糖－6－磷酸脫氫酶缺乏，窒息、顯著的嗜睡、體溫不穩(wěn)定、敗血癥、代謝性酸中毒、低白蛋白血癥日齡高危新生兒*中危新生兒**低危新生兒***

mg/dl(umol/L)mg/dl(umol/L)mg/dl(umol/L)24小時(shí)7-8（119.7-136.8）9-10(153.9-171.)11（188.1)48小時(shí)11(188.1）12-13（205.2-222.3）15（256.5）72小時(shí)13-14（222.3-239.4）15（256.5）17-18（290.7-307.8）96小時(shí)14-15（239.4-156.5）17（290.7）19-20（324.9-342）5天15（256.5）18（307.8）20-21（342-359.1）6天15（256.5）18（307.8）21（359.1）7天15（256.5）18（307.8）21（359.1）#表1摘自《兒科學(xué)》第八版

出生體重<2500g的早產(chǎn)兒光療標(biāo)準(zhǔn)亦應(yīng)放寬，可以參考表1。注意：早產(chǎn)兒TSB10-14mg/dl也有發(fā)生急性膽紅素腦病的可能。在極低出生體重兒或皮膚擠壓后存在淤斑、血腫的新生兒，可以給予預(yù)防性光療。但對(duì)于<1000g早產(chǎn)兒，應(yīng)注意過度光療的潛在危害。在結(jié)合膽紅素增高的患兒，光療可以引起“青銅癥”，但無嚴(yán)重不良后果。光療-早產(chǎn)兒的光療指征

光療方法標(biāo)準(zhǔn)光療：強(qiáng)度8-10uw/（cm2.nm）強(qiáng)光療：強(qiáng)度30uw/（cm2.nm），膽紅素水平接近換血標(biāo)準(zhǔn)時(shí)使用。

光源及設(shè)備光源：藍(lán)光(波長425～475nm)綠光(波長510～530nm)白光(波長550～600nm)光療設(shè)備：光療箱熒光燈LED燈光纖毯。

停光療指征胎齡≥35周新生兒，當(dāng)TSB<229—239umol/L（13-

14mg/dl）可停光療。早產(chǎn)兒當(dāng)TSB>68umol/L，可停止光療治療。具體如下：標(biāo)準(zhǔn)光療：TSB<光療閾值50umol/L（3mg/dl）以下停光療強(qiáng)光療：TSB<換血閾值50umol/L（3mg/dl）以下改為標(biāo)準(zhǔn)光療；然后，在TSB<光療閾值50umol/L（3mg/dl）以下時(shí)停光療。

光療中應(yīng)注意哪些問題？光療過程中密切監(jiān)測(cè)膽紅素水平的變化：一般6～12h監(jiān)測(cè)一次對(duì)于溶血癥或TSB接近換血水平的患兒需在光療開始后4～6h內(nèi)監(jiān)測(cè)當(dāng)光療結(jié)束后12～18h應(yīng)監(jiān)測(cè)TSB水平，以防反跳。

光療時(shí)采用的光波越長最易對(duì)視網(wǎng)膜黃斑造成傷害，且長時(shí)間強(qiáng)光療可能增加男嬰生殖器鱗癌的風(fēng)險(xiǎn)光療時(shí)遮光眼罩遮住雙眼，用尿布遮蓋會(huì)陰部，盡量暴露其他部位的皮膚；光療中不顯性失水增加，應(yīng)注意補(bǔ)充液體，保證足夠的尿量排出；監(jiān)測(cè)患兒體溫，避免體溫過高；光療時(shí)可出現(xiàn)腹瀉、皮疹等不良反應(yīng)，依據(jù)程度判定是否暫停光療；

藍(lán)光照射時(shí)間一般不宜超過4天單次光照時(shí)間，國內(nèi)外未達(dá)到統(tǒng)一一般認(rèn)為6～16h為宜延長光照時(shí)間并不能增加療效。停止光療時(shí)，需同時(shí)考慮有無溶血、G-6PD及感染因素的存在，酌情停止。

2.常用治療藥物

TSB達(dá)到接近光療標(biāo)準(zhǔn)時(shí)即可使用中成藥和/或益生菌，如：茵梔黃口服液po.2-3ml/次3次/日

或黃疸茵陳顆粒po.4-5g/次，3次/日益生菌酪酸梭菌二聯(lián)活菌po.250-500mg/次，2次/日米雅po.0.5-1g/次，3次/日

茵梔黃口服液來源

茵梔黃口服液源于《傷寒雜病論》中的經(jīng)方：茵陳蒿湯茵陳蒿湯：茵陳、梔子、大黃癥茵梔黃口服液：茵陳、梔子、黃芩、金銀花多中心隨機(jī)對(duì)照研究黃口服液治療足月兒高膽紅素血癥茵梔黃口服液治療足月兒高膽紅素血癥多中心隨機(jī)對(duì)照研究多中心隨機(jī)對(duì)照研究茵梔黃口服液退黃保肝抑菌耐受肝酶誘導(dǎo)劑，光療時(shí)可以輔助使用：魯米那片口服每日5mg/kg，分3次尼可剎米（注射液）口服每日100mg/kg.，分3次存在酸中毒或光療失敗考慮換血前可使用：5%碳酸氫鈉2-3ml/kg，稀釋到濃度1.4%靜脈滴注

常用治療藥物

常用藥物確診新生兒溶血病：IVIG：0.5-1g/kg，2-4小時(shí)持續(xù)輸注，必要時(shí)12小時(shí)后可重復(fù)1次。白蛋白：血清膽紅素接近換血值，且白蛋白<25g/L，可補(bǔ)充白蛋白1g/kg。以增加膽紅素和白蛋白的聯(lián)結(jié)，減少血液中的游離膽紅素。若白蛋白水平正常，則沒有必要額外補(bǔ)充白蛋白。

3.換血治療胎齡≥35周新生兒參照2004年美國兒科學(xué)會(huì)推薦的換血參考標(biāo)準(zhǔn)：準(zhǔn)備換血同時(shí)給強(qiáng)光療4-6小時(shí)，TSB未下降或持續(xù)上升免疫性溶血患兒光療后TSB下降幅度未達(dá)到34—50umol/L（2—

3mg/dl）嚴(yán)重溶血臍血膽紅素>76umol/L（4.5mg/dl），HGB<

110g/L,伴水腫、肝脾大、心衰。

換血標(biāo)準(zhǔn)已有急性膽紅素腦病臨床表現(xiàn)者，換血附加依據(jù)：膽紅素/白蛋白比值[B/A值（mg/dl/g/dl）作參考]胎齡≥38周新生兒B/A值達(dá)8胎齡≥38周新生兒伴溶血或胎齡35-37周B/A值達(dá)7.2胎齡35-38周新生兒伴溶血B/A值達(dá)6.8圖3：胎齡35周以上早產(chǎn)兒以及足月兒換血參考標(biāo)準(zhǔn)

出生體重<2500g的早產(chǎn)兒生后不同時(shí)間光療和換血血清總膽紅素參考標(biāo)準(zhǔn)（mg/dl）

(1)血源的選擇：Rh溶血病換血選擇Rh血型同母親，ABO血型同患兒，緊急情況下也可選擇O型血。ABO溶血病如母親O型血，子為A型或B型，首選0型紅細(xì)胞和AB型血漿的混合血。緊急情況下也可選擇O型血或同型血。建議紅細(xì)胞與血漿比例為2～3:1。

(2)換血量：為新生兒血容量的2倍(150～160ml/kg)。

(3)換血途徑：可選用臍靜脈或其他較粗的外周靜脈，也可選用臍動(dòng)脈或外周動(dòng)脈、外周靜脈同步換血。換血方法(1)換血過程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)生命體征(體溫、心率、血壓和氧飽和度)，并做好記錄。注意嚴(yán)格無菌操作。(2)注意監(jiān)測(cè)血?dú)?、血糖、電解質(zhì)、血鈣、血常規(guī)。(3)換血時(shí)需等容量勻速地抽出和輸入血液。一般控制全程在90～120min內(nèi)。(4)換血后可發(fā)生TSB反彈，應(yīng)繼續(xù)光療，并每4小時(shí)監(jiān)測(cè)TSB。如果監(jiān)測(cè)TSB超過換血前水平應(yīng)再次換血。換血中應(yīng)注意的問題

四、新生兒重度高膽紅素血癥的預(yù)防1、高危因素的評(píng)估:每個(gè)新生兒出生后都應(yīng)進(jìn)行高膽紅素血癥高危因素的評(píng)估，對(duì)于存在高危因素的新生兒，住院期間應(yīng)注意監(jiān)測(cè)膽紅素水平及其動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì)，根據(jù)上述建議進(jìn)行干預(yù)，并適當(dāng)延長住院時(shí)間。常見的高危因素包括：出生后24h內(nèi)出現(xiàn)黃疸，合并有同族免疫性溶血癥或其他溶血(如G6PD缺陷)，胎齡37周以下的早產(chǎn)兒，頭顱血腫或明顯淤斑，單純母乳喂養(yǎng)且因喂養(yǎng)不當(dāng)導(dǎo)致體重丟失過多等。2、出院后隨訪計(jì)劃的制定每例新生兒出院前都應(yīng)該測(cè)1次TSB或TcB，若出院前膽紅素水平處于Bhutani曲線(圖1)