中醫(yī)藥治療藥物性肝損傷的文獻(xiàn)報(bào)道

中醫(yī)藥治療藥物性肝損傷的文獻(xiàn)報(bào)道

肝疾?。╥li）是指由藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟毒性損害或肝臟對(duì)藥物或其代謝產(chǎn)物的過(guò)敏反應(yīng)引起的疾病。DILI發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì),成為國(guó)內(nèi)外常見(jiàn)且較嚴(yán)重的藥源性疾病。目前DILI治療主要以停用損肝藥物聯(lián)合保肝治療為主,而慢性重癥膽汁淤積型DILI以及藥物性肝衰竭的治療難度仍較大。臨床報(bào)道中醫(yī)藥治療DILI可取得較好療效,具有潛力和優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)將近年中醫(yī)藥治療DILI的文獻(xiàn)報(bào)道綜述如下。1病機(jī)三:四氣多血證DILI臨床表現(xiàn)多為乏力、納差、肝區(qū)疼痛、黃疸等,慢性DILI可見(jiàn)肝臟腫大、肝掌、蜘蛛痣等體征,在中醫(yī)歸屬于“脅痛”、“黃疸”、“積聚”等范疇。中醫(yī)古代文獻(xiàn)中常記載因辨證不準(zhǔn)、用藥不當(dāng)?shù)纫蛩貙?dǎo)致“脅痛”、“黃疸”等證,疑為現(xiàn)代DILI診斷范疇?！督饏T要略》曰:“病黃疸,發(fā)熱煩喘,胸滿(mǎn)口燥者,以病發(fā)時(shí),火劫其汗,兩熱所得”,為火劫誤汗而發(fā)黃?！秱炛榧份d:“經(jīng)曰不宜下而更攻之,諸變不可勝數(shù),……或脅痛發(fā)黃”?！额?lèi)證治裁》曰:“大抵肝為剛臟,職司疏泄,用藥不宜剛而宜柔,不宜伐而宜和”,如藥物過(guò)剛或過(guò)伐可能導(dǎo)致肝損傷。中醫(yī)認(rèn)為,肝藏血,主疏泄,藥毒隨血入肝,受肝之疏泄,若先天稟賦異常,肝體已損,藥毒郁積于肝,或藥毒損害肝體,使其失于疏泄,致氣機(jī)郁滯,脅肋為肝經(jīng)所布,則脅痛;肝郁脾虛,脾失健運(yùn),則納差、惡心;脾虛水濕失運(yùn),濕阻蘊(yùn)熱,蒸于皮膚,則皮疹、皮膚瘙癢;熏蒸肝膽,膽汁不循常道,泛溢肌膚,則黃疸;日久化瘀,則成積聚。病位在肝,與脾、膽、胃密切相關(guān),日久及腎,關(guān)鍵病機(jī)為肝郁脾虛,濕熱互結(jié),氣滯血瘀[2~4]。高晶等將DILI中醫(yī)證型分為肝脾不調(diào)、濕熱壅滯、氣滯血瘀、熱毒瘀結(jié)、肝腎陰虛、虛實(shí)夾雜等。趙遠(yuǎn)紅對(duì)化療藥物致DILI進(jìn)行中醫(yī)辨證,將其分為毒熱熾盛型、濕毒內(nèi)蘊(yùn)型、肝郁脾虛型、陰虛型4種中醫(yī)證型,并分別予以清肝涼血、解毒散結(jié),清熱疏肝、利膽解毒,疏肝理氣、健脾和胃,養(yǎng)陰通絡(luò)、柔肝解毒不同治法。黃清杰等將DILI中醫(yī)治法歸類(lèi)為清熱解毒利濕、疏肝理氣、補(bǔ)腎健脾、益氣養(yǎng)血、活血化瘀。2迪里中醫(yī)治療2.1中藥方劑2.1.1不同的臨床表現(xiàn)以茵陳蒿湯為代表方劑。茵陳蒿湯具有泄熱、利濕、退黃之功,使?jié)駸狳S疸從二便而去。現(xiàn)代研究表明茵陳蒿湯對(duì)肝細(xì)胞具有保護(hù)作用,能明顯降低肝損傷ALT、AST、TBil水平,減輕黃疸、乏力、納差等臨床表現(xiàn)。李保義等應(yīng)用茵陳蒿湯加味治療65例DILI患者,可明顯提高DILI臨床治愈率,而且發(fā)現(xiàn)茵陳蒿湯能調(diào)節(jié)DILI患者免疫功能,對(duì)促炎癥細(xì)胞因子IFN-γ的表達(dá)具有抑制作用。黃智芬等分析茵陳蒿湯治療DILI的機(jī)制,可能與其減輕肝細(xì)胞炎癥、疏通肝內(nèi)毛細(xì)膽管、促進(jìn)膽汁分泌、增加膽汁流量、改善肝臟微循環(huán)、減少腸道毒素吸入和增加膽紅素排泄有關(guān)。甘露消毒丹、龍膽瀉肝湯等清熱利濕方治療DILI亦獲較好臨床療效。此外,實(shí)驗(yàn)研究證明,具有清肝瀉火、清熱解毒作用的復(fù)方夏枯草對(duì)CCl4致小鼠急性肝損傷有保護(hù)作用,與聯(lián)苯雙酯比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2.1.2疏肝健脾湯、草公代表方劑包括逍遙散、芍藥甘草湯等,多以柴胡、白芍為主藥。王學(xué)教應(yīng)用逍遙散加味治療抗結(jié)核藥致DILI,能使肝功能恢復(fù)時(shí)間明顯縮短,按原方案進(jìn)行抗結(jié)核治療的比例明顯高于對(duì)照組。王金周等自擬疏肝健脾湯能明顯改善DILI的臨床癥狀,促進(jìn)肝功能恢復(fù)。方中取柴胡、太子參為君藥,芍藥、茯苓、香附、枳殼等為臣藥,以奏“疏肝理氣、健脾利濕”之效。王愛(ài)華等自擬柴胡梔子豉湯以疏肝解郁、健脾化濕,能有效地減輕抗結(jié)核藥物性肝損傷。芍藥甘草湯有效組分(芍甘多苷)能顯著降低CCl4誘發(fā)大鼠亞急性肝損傷的轉(zhuǎn)氨酶升高,明顯改善肝細(xì)胞變性和壞死。健肝樂(lè)顆粒是根據(jù)芍藥甘草湯經(jīng)現(xiàn)代制藥技術(shù)制成的純中藥制劑,臨床觀察能表明安全有效地治療DILI。2.1.3赤嫌犯、病毒植物肝郁脾虛,氣滯日久發(fā)展至血瘀,表現(xiàn)為黃疸、面色晦暗、肝掌、蜘蛛痣,病理上可表現(xiàn)為肝微循環(huán)障礙,肝細(xì)胞或毛細(xì)膽管淤膽,肝纖維化形成。治以赤芍為主藥?！端幤坊x》中載“赤芍,味苦能瀉,帶酸入肝,專(zhuān)瀉肝火,蓋肝藏血,用此清熱涼血”?！侗静菥V目》曰:“赤芍藥散邪,能行血中之滯”。現(xiàn)代研究證明,赤芍能抑制血小板聚集、抗血栓形成、促進(jìn)體外培養(yǎng)肝細(xì)胞的DNA合成,對(duì)肝細(xì)胞再生和膽紅素代謝具有良好的作用。汪承柏重用赤芍治療藥物性重度黃疸肝病12例,治愈8例。肖建欣等以赤芍、丹參、郁金、白芍、葛根、金錢(qián)草、車(chē)前草組方治療藥物性膽汁淤積性肝病38例,總有效率達(dá)92%。2.1.4抗結(jié)核藥物性肝損傷DILI常并發(fā)基礎(chǔ)病,或稟賦不足,或長(zhǎng)期服藥損傷正氣,致藥毒停留體內(nèi)。周敏等研究發(fā)現(xiàn)氣虛體質(zhì)與抗結(jié)核藥物性肝損傷密切相關(guān)?？聦W(xué)在滋陰名方月華丸上加用垂盆草、銀柴胡、百部等清熱涼血、利濕解毒藥物治療抗結(jié)核DILI,取得較好的臨床療效,提高了患者抗結(jié)核治療的耐受性。此外,許多扶正補(bǔ)虛、疏肝祛邪中成藥,如五靈丸、六味五靈片、強(qiáng)肝膠囊等治療DILI均獲較好臨床療效。2.2法理學(xué)及心理學(xué)研究隨著中藥現(xiàn)代化的進(jìn)展,中藥治療DILI已經(jīng)深入到活性成分的藥理學(xué)研究方面。目前已經(jīng)用于臨床的中藥活性成分包括甘草酸、水飛薊賓、多糖類(lèi)等,其他許多中藥活性成分也已經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明具有確切的保護(hù)肝細(xì)胞作用,但有待臨床進(jìn)一步開(kāi)發(fā)應(yīng)用。2.2.1抗炎與抗炎作用甘草酸是從中藥甘草中提取的活性成分。研究證明,甘草酸能抑制磷脂酶A2活性,阻斷花生四烯酸水解,抑制前列腺素的合成與釋放而發(fā)揮抗炎作用;同時(shí)具有類(lèi)皮質(zhì)激素樣的非特異性抗炎作用,能保護(hù)肝細(xì)胞、調(diào)節(jié)膽紅素代謝、抗肝纖維化等;還能通過(guò)p53依賴(lài)的線粒體途徑抑制CCl4致大鼠肝細(xì)胞凋亡,從而發(fā)揮DILI治療作用。2.2.2肝移植抑制因子td水飛薊賓是從菊科藥用植物水飛薊種皮中提取,具有明顯的保肝、抗炎、抗肝纖維化等作用,能穩(wěn)定修復(fù)肝細(xì)胞膜,保護(hù)肝酶系統(tǒng),清除自由基,抗脂質(zhì)過(guò)氧化,阻止和清除脂肪在肝臟浸潤(rùn),增加肝細(xì)胞膜對(duì)病毒、藥物、毒物和自由基的防御能力,抑制具有清除異源性和內(nèi)源性毒物的孕烷X受體胞核易位,并能調(diào)節(jié)與藥物催化代謝有關(guān)的細(xì)胞色素CYP3A。2.2.3對(duì)肝、肝的保護(hù)作用薄芝糖肽是從薄樹(shù)芝菌絲體純化分離得到的多糖和多肽,能增加超氧化物歧化酶(SOD)活性和谷胱甘肽(GSH)含量,清除氧自由基,防護(hù)肝線粒體結(jié)構(gòu),并調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng),從而對(duì)中毒性和變態(tài)反應(yīng)所致的藥源性肝損害具有保護(hù)作用。云芝多糖是從云芝菌絲體和發(fā)酵液中提取的多糖,能增加SOD活性和GSH含量,從而起到清除體內(nèi)自由基,保護(hù)肝線粒體結(jié)構(gòu)的作用。2.2.4血清抗氧化酶系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)研究證明,黃芩苷具有抑制腫瘤壞死因子-α蛋白表達(dá)而產(chǎn)生抗結(jié)核藥物肝損傷的保護(hù)作用。三七總皂苷能提高肝組織及血清SOD活性、減少肝糖原消耗、改善肝臟微循環(huán)、減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器損傷,對(duì)藥物性肝損傷小鼠具有明顯保護(hù)作用。葛根總黃酮對(duì)CCl4致小鼠急性化學(xué)性肝損傷的保護(hù)作用,其機(jī)制可能與清除氧自由基、抗脂質(zhì)過(guò)氧化和抗纖維化有關(guān)。此外,阿魏酸鈉、苦豆子生物堿、龍膽苦苷、京尼平苷、獐牙菜苷、山藥多糖、香菇多糖等多種中藥活性成分經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)均具有保護(hù)肝細(xì)胞的作用。2.3血清茶、血必凈注射液和內(nèi)葉清析制劑治療肝功中藥注射劑的應(yīng)用改變了中藥以口服為主的傳統(tǒng)給藥方式,減輕本身已并發(fā)惡心、嘔吐等消化道癥狀的DILI患者的心理障礙,而且表現(xiàn)出速效、良好的臨床療效。王子玉應(yīng)用痰熱清注射液聯(lián)合甘利欣治療DILI,其臨床癥狀改善率和肝功復(fù)常率明顯優(yōu)于單用甘利欣組。痰熱清注射液是由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹等提取有效組分配伍而成的純中藥制劑,其中所含的綠原酸、黃芩苷、熊去氧膽酸具有保肝、利膽、退黃的作用。以人參皂甙、黃芪甲皂等為主要成分的得力生注射液能減少化療性肝損傷的發(fā)生率。田小溪等應(yīng)用血必凈注射液(由赤芍、川芎、紅花、丹參、當(dāng)歸等組成)聯(lián)合異甘草酸鎂治療DILI療效優(yōu)于單用異甘草酸鎂。譚松等以還原型谷胱甘肽為對(duì)照,觀察舒肝寧注射液治療DILI,結(jié)果在肝功恢復(fù)、改善臨床癥狀方面顯著優(yōu)于對(duì)照組。石陽(yáng)等觀察復(fù)方苦參注射液對(duì)化療藥物致DILI具有較好的臨床療效。3缺乏前瞻性研究,缺乏嚴(yán)格對(duì)照綜上所述,中醫(yī)對(duì)DILI具有獨(dú)特的認(rèn)識(shí),主要從肝脾二臟論治,主要病機(jī)為肝郁脾虛、濕熱互結(jié)、氣滯血瘀。中醫(yī)藥治療DILI臨床療效肯定,初步研究證明中藥可通過(guò)清除自由基、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化、提高GSH含量、改善肝臟微循環(huán)等機(jī)制,促進(jìn)損傷肝細(xì)胞的修復(fù),體現(xiàn)了中醫(yī)藥治療DILI多靶點(diǎn)、多途徑、多環(huán)節(jié)的綜合作用。但是,目前中醫(yī)藥治療DILI的文獻(xiàn)報(bào)道,多見(jiàn)于單中心、小樣本的病例對(duì)照研究,缺少前瞻性設(shè)計(jì)及嚴(yán)格對(duì)照,而且尚未開(kāi)展中醫(yī)藥治療重癥DILI以及藥物性肝衰竭的研究。魏華對(duì)