生物化學(xué)：第十三章 藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運與代謝轉(zhuǎn)化

第十三章藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運與代謝轉(zhuǎn)化藥物的轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

藥物自給藥部位吸收進(jìn)入血液，再由血液分布到全身各組織。在某些組織內(nèi)，藥物經(jīng)過結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化，使其激活或滅活（失效），最后，藥物或其代謝物通過不同途徑排出體外（排泄）。藥物生物轉(zhuǎn)運：指藥物的吸收、分布及排泄過程。藥物生物轉(zhuǎn)化：指藥物結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化或代謝變化。藥物消除：指藥物經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化而滅活以及排泄的過程。藥物的體內(nèi)過程

藥物的吸收、分布、代謝及排泄過程的動態(tài)變化，稱藥物的體內(nèi)過程。

藥物的轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化往往是同時進(jìn)行，轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化除與藥物的理化性狀、化學(xué)結(jié)構(gòu)、劑量、劑型等有關(guān)外，機(jī)體的機(jī)能狀態(tài)、組織對藥物的親和力，尤其是生物膜的結(jié)構(gòu)和功能與其有密切的聯(lián)系。1、藥物代謝轉(zhuǎn)化（藥物的生物轉(zhuǎn)化）：指體內(nèi)正常不應(yīng)有的外來有機(jī)化合物（內(nèi)源性、外源性),在體內(nèi)進(jìn)行的代謝轉(zhuǎn)化。結(jié)果增加其水溶性，使其易于排出體外。

2、藥物代謝轉(zhuǎn)化的部位－－肝臟

3、藥物代謝酶－－肝細(xì)胞微粒體（主要）、其次是細(xì)胞可溶性部分

4、藥物代謝轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型第一相反應(yīng)：氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)藥物代謝轉(zhuǎn)化概述藥物代謝的第一相反應(yīng)

是指在藥物分子中引入極性基團(tuán)，如羥基、羧基、胺基等，或改變藥物分子原有的官能團(tuán)，從而使藥物分子失活或產(chǎn)生新的生理作用（如藥物被激活、新的毒副作用等）。其目的：一方面使極性增加有利于排泄；另一方面以便進(jìn)行第二相生物轉(zhuǎn)化。第一相生物轉(zhuǎn)化主要是氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)和水解反應(yīng)。一、氧化反應(yīng)1.微粒體依賴P450的加單氧酶系：其中最重要的是依賴P450的加單氧酶。存在部位：微粒體內(nèi)（滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）

組成：CytP450，NADPH+H+，NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶催化的基本反應(yīng)RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2O基本特點：能直接激活氧分子，其中一個氧原子加入底物分子中，生成羥化物，所以稱為羥化酶；另一氧原子被還原為水，故又稱為混合功能氧化酶。加單氧酶反應(yīng)

產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物

舉例：苯胺對氨基苯酚多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化過程2.線粒體單胺氧化酶系單胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)

存在部位：線粒體內(nèi)

催化的反應(yīng)催化胺類氧化脫氨基生成相應(yīng)的醛RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O3.醇脫氫酶及醛脫氫酶系

存在部位：胞液中

催化的反應(yīng)醇脫氫酶（alcoholdehydrogenase,ADH）催化醇類氧化成醛。醛脫氫酶（aldehydedehydrogenase,ALDH）催化醛類生成酸。二、還原反應(yīng)＊硝基還原酶類(nitroreductase)＊偶氮還原酶類(azoreductase)還原產(chǎn)物：相應(yīng)胺類許多化妝品和染料是偶氮化合物，肝細(xì)胞的偶氮或硝基化合物還原酶（存在微粒體，需要NADH或NADPH參與）分別使偶氮苯和硝基苯還原成胺。

三、水解反應(yīng)--多種水解酶類結(jié)合對象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。結(jié)合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙?；⒓谆任镔|(zhì)或基團(tuán)。四、結(jié)合反應(yīng)1.葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)——最多見的結(jié)合反應(yīng)*葡萄糖醛酸基的直接供體尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）

*催化酶葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UDP-glucuronyltransferases,

UGT)

舉例：嗎啡、可待因、類固醇等在體內(nèi)由微粒體中的葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶催化UDPGA進(jìn)行反應(yīng)，使其水溶性增加，易于排泄。除肝臟外，腎、腸粘膜也能進(jìn)行葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)。雌酮2.硫酸結(jié)合反應(yīng)*硫酸供體3′－磷酸腺苷5′－磷酸硫酸（PAPS）*催化酶硫酸轉(zhuǎn)移酶（sulfatetransferase）

舉例雌酮硫酸酯

含羥基化合物或芳香族胺類的氨基可發(fā)生硫酸鹽結(jié)合反應(yīng)，生成硫酸酯化合物。

3.?；磻?yīng)乙酰結(jié)合反應(yīng)是多種芳香胺的結(jié)合形式，通常磺胺乙?；词タ咕钚裕苄苑炊档?，在乙?；Y(jié)合反應(yīng)中結(jié)合劑必先活化為乙酰CoA。

環(huán)氧萘

S-二氫萘醇谷胱甘肽4.谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)許多鹵代化合物和環(huán)氧化合物可與GSH結(jié)合，該結(jié)合物主要從膽汁排泄，或進(jìn)一步代謝，再乙酰化后生成硫醚尿酸隨尿排出。6.甲基化反應(yīng)5.甘氨酸結(jié)合反應(yīng)膽酸＋甘氨酸甘氨膽酸尼克酰胺N-甲基尼克酰胺五、藥物代謝轉(zhuǎn)化的特點1、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的連續(xù)性2、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型的多樣性3、解毒致毒的雙重性

六、影響藥物代謝轉(zhuǎn)化的因素生物轉(zhuǎn)化受年齡、性別、疾病、誘導(dǎo)物、抑制物等多種因素的影響。1.藥物代謝的抑制劑：包括非醫(yī)用藥物（如沒食子酸、SKF-525A）和藥物的抑制劑（如雙香豆素可抑制對苯妥因、甲硫丁脲分解的抑制作用）。2.藥物代謝的誘導(dǎo)劑：

藥物代謝的誘導(dǎo)劑多數(shù)是脂溶性化合物，并且是非特異性的。它可加強(qiáng)藥物的代謝轉(zhuǎn)化。一般來說藥物經(jīng)過代謝，活性或毒性降低，此類藥物代謝酶誘導(dǎo)劑可促進(jìn)其活性或毒性降低，如藥物代謝的誘導(dǎo)劑對藥物代謝影響的實驗--先給予動物苯巴比妥，再予以有機(jī)磷殺蟲劑，結(jié)果可降低有機(jī)磷的毒性；而有些藥物經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)化后其活性或毒性反而增加，故臨床用藥有配伍禁忌。3.藥物的代謝轉(zhuǎn)化受種族、個體、性別、年齡、營養(yǎng)狀態(tài)、給藥途徑及病理情況等差異的影響：藥物口服或腹腔注射等給藥途徑也影響藥物在肝臟的代謝。此外，食物的成分對藥物代謝同樣產(chǎn)生影響。七、藥物在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化具有重要意義清除外來異物經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化后藥物的活性或毒性發(fā)生改變，如水合三氯乙醛、百浪多息等活性增高?？纱?、嗎啡活性或毒性改變不大。體內(nèi)生理活性物質(zhì)的滅活；