生物化學：第十章 細胞信息轉導

細胞信息轉導第十章CellCommunicationandSignalTransduction在作為生命現象直接完成單位的細胞中，所進行的各種生物學反應非常有序的進行著，這是因為這一切生命活動受神經遞質、激素、生長因子及光熱等信號的精密地制約和調控。當受體接受到信號后，通過一系列的信號轉導分子將其轉變成新的信號，并在細胞內引起一系列連鎖反應，最終產生各種生物學效應。單細胞生物

——直接作出反應多細胞生物

——通過細胞間復雜的信號傳遞系統來傳遞信息，從而調控機體活動。外界環(huán)境變化時細胞信息傳遞方式①通過相鄰細胞的直接接觸②通過細胞分泌各種化學物質來調節(jié)其他細胞的代謝和功能具有調節(jié)細胞生命活動的化學物質稱為信息物質?？缒ば盘栟D導的一般步驟特定的細胞釋放信息物質信息物質經擴散或血循環(huán)到達靶細胞與靶細胞的受體特異性結合受體對信號進行轉換并啟動細胞內信使系統靶細胞產生生物學效應

第一節(jié)

信息物質SignalMolecules

一、細胞間信息物質（extracellularsignalmolecules）是由細胞分泌的、能夠調節(jié)靶細胞生命活動的化學物質的統稱，又稱作第一信使。

細胞間信息物質的化學本質*蛋白質和肽類（如生長因子、細胞因子、胰島素等）*氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲狀腺素、腎上腺素等）*類固醇激素（如糖皮質激素、性激素等）*脂酸衍生物（如前列腺素）*氣體（如一氧化氮、一氧化碳）等根據細胞分泌和傳遞信息物質方式的不同，又可將細胞間信息物質分為：神經遞質；內分泌激素；局部化學介質；氣體信號。（一）神經遞質又稱突觸分泌信號(synapticsignal)特點：由神經元細胞分泌；通過突觸間隙到達下一個神經細胞；作用時間較短。例如：乙酰膽堿、去甲腎上腺素等（二）內分泌激素又稱內分泌信號(endocrinesignal)特點：由特殊分化的內分泌細胞分泌；通過血液循環(huán)到達靶細胞；大多數作用時間較長。

例如：胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等激素被分泌后，可以三種不同的方式作用于靶細胞：①內分泌(endocrine)：激素分泌后作用較遠的靶細胞，其傳遞介質為血液。②旁分泌(paracrine)：激素分泌釋放后作用于鄰近的靶細胞，其傳遞介質為細胞間液。③自分泌（autocrine)：激素分泌釋放后仍作用于自身細胞，其傳遞介質為胞液。激素的作用方式：內分泌、旁分泌、自分泌自分泌內分泌旁分泌（三）局部化學介質又稱旁分泌信號(paracrinesignal

特點：由體內某些普通細胞分泌；不進入血循環(huán)，通過擴散作用到達附近的靶細胞；一般作用時間較短。例如：生長因子、前列腺素等。（四）氣體信號例如：*NO合酶（NOS）通過氧化L-精氨酸的胍基而產生NO。*血紅素單加氧酶氧化血紅素產生的CO。

GASMOLECULE

二、細胞內信息物質(intracellularsignalmolecules)第一信號物質經轉導刺激細胞內產生的傳遞細胞調控信號的化學物質。細胞內信息物質主要包括：第二信使、第三信使、信號轉導蛋白或酶等。細胞內信息分子化學本質：無機離子：如Ca2+

脂類衍生物：如DAG、Cer（神經酰胺）糖類衍生物：如IP3（三磷酸肌醇）核苷酸：如cAMP、cGMP信號蛋白分子：如Ras、Raf第三信使(thirdmessenger)負責細胞核內外信息傳遞的物質，是一類可與靶基因特異序列結合的核蛋白，能調節(jié)基因的轉錄。在細胞內傳遞信息的小分子物質，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP等。第二信使(secondarymessenger)細胞間信息物質影響細胞功能的途徑種類

信息物質受體

引起細胞內的變化神經遞質乙酰膽堿、谷氨酸、

–氨基丁酸質膜受體影響離子通道關閉生長因子胰島素樣生長因子-1、表皮生長因子、血小板衍生生長因子質膜受體引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化和去磷酸化，改變細胞的代謝和基因表達激素蛋白質、多肽及氨基酸衍生物類激素類固醇激素、甲狀腺素質膜受體胞內受體同上調節(jié)轉錄維生素

維生素A、維生素D

胞內受體

同上

第二節(jié)

受體Receptor能與受體呈特異性結合的生物活性分子則稱配體(ligand)。受體：是細胞膜上或細胞內能特異識別生物活性分子（配體）并與之結合，進而引起生物學效應的特殊蛋白質，個別是糖脂。膜受體：它們絕大部分為糖蛋白。胞內受體：胞漿或細胞核中的受體。

它們多為DNA結合蛋白（反式作用因子）。

識別與結合：識別外源信息分子。信號轉導；產生相應的生物學效應。即：將配體的信號進行轉換，使之成為細胞內分子可以識別的信號，并傳遞至其它分子，引起細胞的應答。受體的功能有三個方面：是存在于細胞質膜上的受體，絕大部分是鑲嵌糖蛋白。多肽及蛋白質類激素、兒茶酚胺類激素、前列腺素以及細胞因子通過這類受體進行跨膜信號傳遞。當配體與受體結合后，往往引起細胞膜結構和功能的改變，導致細胞內某種化學物質的濃度改變，由此觸發(fā)一系列的化學和生理變化。（一）膜受體(membranereceptor)膜受體分類1、環(huán)狀受體

—離子通道型受體2、七次跨膜α螺旋受體

—G蛋白偶聯性受體3、單次跨膜α螺旋受體

—酶偶聯性受體1.環(huán)狀受體——離子通道型受體

這類受體本身是離子通道，與配體結合后，通過其構象的改變，使離子通道開或關，影響離子的通透性，激發(fā)細胞內信號轉導。某些神經遞質的受體屬于這類。

特點：

多為數個亞基組成的寡聚體蛋白；兼具受體和離子通道兩種功能；跨膜信號轉導無需中間步驟，反應快；受體分子構成離子通道。受體與信號分子結合后變構，導致離子通道開放或關閉，引起迅速短暫的效應。它們的開放或關閉直接受化學配體的控制，又被稱為配體-門控受體通道（ligand-gatedreceptorchannel）。配體主要為神經遞質。如煙堿型乙酰膽堿受體（nAChR),γ-氨基丁酸受體（GABA），谷氨酸受體等。

乙酰膽堿受體

乙酰膽堿受體結構乙酰膽堿結合部位離子通道頂部觀側面觀乙酰膽堿受體功能模式圖離子通道受體信號轉導的最終作用是導致了細胞膜電位改變，即通過將化學信號轉變成為電信號而影響細胞功能的。離子通道型受體可以是陽離子通道，如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體；也可以是陰離子通道，如甘氨酸和γ-氨基丁酸的受體。又稱七個跨膜

螺旋受體/蛇型受體(serpentinereceptor)

這類受體與配體結合后，使G蛋白活化并觸發(fā)合成特定的生物分子即第二信使。某些神經遞質、激素、肽類和胺類的受體多屬于這一類。2.G蛋白偶聯受體(GPCRs)

結構上均為單體蛋白，氨基端位于細胞外表面，羧基端位于胞膜內側，完整的肽鏈要反復跨膜7次。由于肽鏈反復跨膜七次，在膜外側和膜內側形成了幾個環(huán)狀結構。其膜內側的環(huán)狀結構（第3環(huán)）可以與G蛋白相互作用，感受膜外的信號，發(fā)生相應的改變，傳遞細胞外信息。該受體信號轉導途徑中的第一步反應都是激活G蛋白，故這類受體亦被稱為G蛋白偶聯型受體（GPCR）

G蛋白偶聯區(qū)※G蛋白

是鳥苷酸結合蛋白（guanylatebindingprotein）的簡稱。是一類和GTP或GDP相結合、位于細胞膜胞漿面的外周蛋白，由、、三個亞基組成。其中

亞基可與GTP、GDP結合，并具有GTPase活性；可激活效應蛋白，實現信息轉導功能。G蛋白的作用模式：

通過兩種構象相互切換介導信號轉導過程；

G-GDP無活化型（無活性的三聚體）

G-GTP有活化型（有活性的單體）配體與G蛋白偶聯型受體結合，使位于膜內側的Gα轉為與GTP結合的激活態(tài)。隨后結合的GTP被G蛋白的GTP酶水解，G蛋白又回到于GDP結合的靜息狀態(tài)。

G蛋白有兩種構象

活化型非活化型

G

＋GTP激活態(tài)（開）

G

＋GDP失活態(tài)（關）G蛋白的分子開關作用

7次跨膜受體G

LEffectorG-proteinsSignal

G蛋白由三個亞基組成：

G

：有GTP或GDP結合位點、GTP酶活性、ADP核糖基化位點及受體和效應器結合位點等。

G與G結合緊密。

RＲHACγαβGDPαGTPβγACATPcAMPG蛋白的種類及功能兩種G蛋白的作用G蛋白偶聯受體的信息傳遞途徑

激素

受體Ｇ蛋白酶

第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白磷酸化

生物學效應

小分子G蛋白(smallGprotein)

與G蛋白三聚體（100Kd）相比要小得多，因而稱為小分子量G蛋白小分子量G蛋白在多種信號轉導途徑中亦具有開關作用。第一個被發(fā)現的小分子量G蛋白是Ras只有21kD（P21蛋白/Ras蛋白）。

“小G”

位于細胞內

只有Gα功能（如Ras

）

在將信號從細胞膜外傳遞至細胞核的過程中，Ras蛋白起著非常重要的作用。整個過程開始于生長因子（如EGF或PDFG）等與各自受體的細胞外功能域結合。

3.單個跨膜

螺旋受體：此型受體一般是由均一性的多肽鏈構成的單體或寡聚體。每個單體或亞基的跨膜

-螺旋區(qū)只有一個，通常由22~26個氨基酸殘基構成，具高度疏水性。受體的細胞膜外區(qū)較大，配體即結合于此區(qū)域。受體本身是一種具有跨膜結構的酶蛋白；化學實質是糖蛋白，只有一個跨膜螺旋結構；整個分子分為3個結構區(qū)：

胞外配體結合區(qū)中間跨膜區(qū)胞內具有TPK活性結構區(qū)屬于這種類型的受體有酪氨酸蛋白激酶(TPK)的廣泛參與。配體：細胞因子、生長因子、胰島素等。功能：與細胞分化、增殖、癌變等有關.

結構

胞外區(qū)：配體結合區(qū)，變異較大跨膜區(qū)：22-26個AA構成高度疏水的

α螺旋。胞內區(qū)：TPK功能區(qū)，可結合ATP及下游信號分子。非酪氨酸蛋白激酶受體型酪氨酸蛋白激酶受體型（催化型受體）與配體結合后，可與酪氨酸蛋白激酶偶聯而表現出酶活性，如生長激素受體、干擾素受體。受體本身具有酪氨酸蛋白激酶(TPK)活性，如胰島素樣生長因子受體(IGF-R)，表皮生長因子受體(EGF-R)?？勺陨砹姿峄部墒沟孜锢野彼釟埢姿峄?。此型受體包括：激酶插入序列EGF受體IGF-I受體PDGF受體FGF受體ⅠⅡⅢⅣ富含Cys區(qū)段免疫球蛋白樣序列TPK膜表皮生長因子胰島素樣生長因子1血小板衍生生成纖維細胞生長因子含TPK結構域的受體酪氨酸蛋白激酶受體型

自身磷酸化(autophosphorylation)

當配體與單跨膜螺旋受體結合后，催化型受體大多數發(fā)生二聚化，二聚體的酪氨酸蛋白激酶被激活，彼此使對方的某些酪氨酸殘基磷酸化，這一過程稱為自身磷酸化。該型受體與細胞的增殖、分化、分裂及癌變有關。非酪氨酸蛋白激酶受體型4.具有鳥嘌呤環(huán)化酶活性的受體：胞外胞內膜受體可溶性受體PKHGCGC具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體結構

PKH：激酶樣結構域

GC：鳥苷酸環(huán)化酶結構域（二）胞內受體(intracellularreceptor)位于細胞漿和細胞核中的受體，全部為DNA結合蛋白。胞內受體通常為反式作用因子，當與相應配體結合后，能與DNA的順式作用元件結合，調節(jié)基因轉錄。能與胞內受體結合的信息物質有類固醇激素、甲狀腺素、維生素D3和維甲酸等。這些激素進入細胞以后，能與特異性受體結合形成活性復合物，作用于染色體DNA，調節(jié)基因表達，從而影響細胞的物質代謝和生理活動。

雌激素受體的分子結構胞內受體通常為單體蛋白，含400~1000個氨基酸殘基，分為四個功能區(qū)域：高度可變區(qū)位于N端，具有轉錄激活功能DNA結合區(qū)位于中部，含有鋅指結構激素結合區(qū)位于C端，結合配體或熱休克蛋白，含有核定位信號，使受體二聚化，激活轉錄鉸鏈區(qū)含有核定位信號1.高度可變區(qū)：位于受體N-端，不同受體間無同源性，具有轉錄激活作用，也是抗體結合區(qū)。2.DNA結合區(qū)：含66~68個氨基酸，富含Cys，不同受體此域有較高同源性，含有兩個鋅指結構，為DNA結合所必需。3.絞鏈區(qū)：為DNA結合區(qū)與配體結合區(qū)之間的段序列，可能含有與轉錄因子相互作用和受體向核內移動的信號。4.配體結合區(qū)：位于C-端，不同受體有30~60%的同源性，其結構與功能最復雜，包括：與配體結合；與HSP結合；使受體二聚化和激活轉錄。受體作用的特點

高度特異性高度親和力可飽和性可逆性特定的作用模式具有放大效應高度的特異性

信號分子與受體的結合類似酶于底物的結合，具有很強的專一性。一種信息分子到達細胞時，只作用于與之相應的受體，如果細胞沒有相應受體，就不會對其發(fā)生反應。但必須指出：結合的特異性雖強，但是并不絕對排斥交叉結合的存在。在機體內存在著一些不同配體共用一個受體，或一個受體可以與幾個配體相結合的現象。高度的親和力

受體與信號分子的親和力很高，一般高于酶與底物、抗原與抗體相互作用的親和力，從而保證了低濃度的信號分子即可充分起到調控作用?？赡嫘越Y合

受體與配體的結合是可逆的（非共價結合）。因為細胞間通訊是一個隨時變化的過程。任何細胞接受細胞外信息，發(fā)生功能改變后，都需要迅速恢復功能狀態(tài)?？赡娼Y合是一個重要措施。可飽和性（飽和效應）

無論膜受體或胞內受體，其數目都是有限的。當受體為配體所占據時，在提高配體的濃度，也不會增加細胞的效應這也體現了細胞對外環(huán)境變化的自身保護作用。特定的作用模式：

在不同細胞中，受體的種類和含量分布均不同，表現為特定的作用模式。

三、受體活性的調節(jié)

受體的數目或與配體的結合能力是可以改變的。如果受體的數目增加或與配體的結合能力提高，則稱為向上調節(jié)（upregulation）；反之，則稱為向下調節(jié)（downregulation）。

受體活性的調節(jié)1.磷酸化與脫磷酸化作用2.膜磷脂的代謝的影響3.酶促水解作用4.Ｇ蛋白的調節(jié)第三節(jié)信息的轉導途徑SignalTransductionPathway

一、膜受體介導的信息轉導cAMP-蛋白激酶A途徑（PKA途徑）–Ca2+-依賴性蛋白激酶途徑cGMP-蛋白激酶途徑

酪氨酸蛋白激酶途徑

核因子

B途徑TGF-β途徑

研究證明：細胞在應答外界刺激時，由各種不同的蛋白激酶（PK）所引發(fā)的蛋白質或酶的磷酸化是目前所知的最重要的信號傳遞方式。

1992年，美國華盛頓大學生物化學家Kerbs和Fisher因在蛋白質磷酸化方面的杰出貢獻獲得Nobel醫(yī)學生理獎。

現在已經確定整個基因組內有1%編碼蛋白激酶，調節(jié)著細胞內成千上萬種蛋白質的功能。蛋白質的可逆磷酸化是一種重要的生物調節(jié)機制。

蛋白激酶種類繁多，目前已經發(fā)現800余種。這些PK大都屬于重要的信號轉導分子。

其中對細胞功能影響較大的有：

蛋白激酶A(PKA)

蛋白激酶B(PKB=Akt)

蛋白激酶G(PKG)

蛋白激酶C(PKC)

鈣調蛋白依賴的蛋白激酶（Ca2+/CaM-PK）酪氨酸蛋白激酶（TPK）絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK)

蛋白激酶C（PKC）酪氨酸蛋白激酶（TPK）絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）

與細胞增殖、分化等密切相關

目前對蛋白激酶尚無同一的分類標準；通常根據底物蛋白質被磷酸化的氨基酸殘基的種類不同可以分為兩大類：絲氨酸／蘇氨酸型PK酪氨酸型PK絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）

屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶；是接收膜受體轉換與傳遞的信號并將其帶入細胞核內的一類重要分子，在多種受體信號傳遞途徑中均具有關鍵性作用.；

MAPK被激活后，可轉移至細胞核內，在核內它可使一些轉錄因子發(fā)生磷酸化，從而改變細胞內基因表達的狀態(tài)。

MAPK的磷酸化與活化示意圖MAPKKKMAPKKMAPK

MAPKThrTyrThrTyrPPphosphataseoffon

目前已經知道：MAPK參與多種細胞功能的調控，尤其在細胞增殖、分化和凋亡過程中，似乎是多種信號轉導途徑的共同作用部位。幾條主要的跨膜信號轉導途徑通過膜受體介導的主要胞內信號轉導通路（一）cAMP-蛋白激酶A(PKA)途徑

該信號系統是建立最早、最完善的細胞信號傳遞模型，一直作為指導性模式指導著其它信號系統的研究工作。

cAMP-蛋白激酶Ａ途徑胞外信號受體G蛋白ACcAMPPKA蛋白質磷酸化生物學效應1．信號轉導途徑的組成：胞外信息分子（第一信使）膜受體G蛋白腺苷酸環(huán)化酶(adenylatecyclase，AC)第二信使——cAMP蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA)cAMP-蛋白激酶A途徑通過這一途徑傳遞信號的第一信使主要有兒茶酚胺類激素、胰高血糖素、腺垂體的激素、下丘腦激素、甲狀旁腺素、降鈣素、前列腺素等。

參與這一信息轉導途徑的受體大部分為G蛋白偶聯型膜受體。⑴胞外信息分子及其受體⑵G蛋白及其效應酶：參與這一途徑的G蛋白主要是兩類，即激活型G蛋白（Gs）和抑制型G蛋白（Gi）。G蛋白的效應酶主要是腺苷酸環(huán)化酶（AC），可催化第二信使cAMP的產生，從而將胞外的信號傳遞到細胞內。

（3）第二信使：第二信使為AC催化生成的cAMP，可被磷酸二酯酶（PDE）降解為AMP而失活。cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)腺苷酸環(huán)化酶(adenylatecyclase,AC)⑷蛋白激酶A（PKA）：是一種由四個亞基構成的寡聚體。其中有兩個亞基為催化亞基，另兩個亞基為調節(jié)亞基。當調節(jié)亞基與cAMP結合后發(fā)生變構（每一調節(jié)亞基可結合兩分子cAMP），與催化亞基解聚，從而激活催化亞基。PKA可促使多種酶或蛋白質絲氨酸或蘇氨酸殘基的磷酸化，從而酶的催化活性或蛋白質的生理功能。

cAMP的作用機理激活cAMP依賴性蛋白激酶（PKA）cAMP的作用機理PKA的激活R調節(jié)亞基C催化亞基目錄RR（cAMP-dependentproteinkinase，PKA）R：調節(jié)亞基C：催化亞基cAMP蛋白激酶AＣＣ蛋白激酶A的激活機制（演示）+RcAMP()RRRCCC蛋白質蛋白質P磷酸酶Mg++ATP生物效應PKAPKA的作用

屬于Ser/Thr型蛋白激酶;PKA體內分布廣泛，可催化多種蛋白質或酶的磷酸化。（1）對代謝的調節(jié)作用磷酸化代謝途徑中多種限速酶，快速調節(jié)酶活性。如腎上腺素對糖原磷酸化酶的調節(jié)、胰高血糖素調節(jié)糖原分解。

腎上腺素對糖原磷酸化酶的調節(jié)作用胰高血糖素通過cAMP-PKA通路介導信號轉導受cAMP調控的基因中，在其轉錄調控區(qū)有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，稱為cAMP應答元件(cAMPresponseelement,CRE)?？膳ccAMP應答元件結合蛋白

(cAMPresponseelementboundprotein,CREB)相互作用而調節(jié)此基因的轉錄。CREB以二聚體的形式結合在特異DNA序列上，但無轉錄激活作用，

CREB的磷酸化是其活化的必要條件。(2)對基因表達的調節(jié)作用

PKA的催化亞基進入細胞核后使CERB特定Ser（133位絲氨酸）磷酸化修飾，結果改變了CREB轉錄活化域的構象，活性可增強10-20倍，從而激活基因的轉錄。

DNACRECREBPKAＰTranscriptionmRNACREBPKAＰCREBＰCREBＰＣＣＣＲＥＢＣＲＥＢ細胞核PiPiＣＲＥＢPiＣＲＥＢPi結構基因ＣＲＥDNA蛋白質PKA對基因表達的調節(jié)作用（演示）GsACATPcAMPCCRRCC

底物蛋白磷酸化RR2cAMP2cAMPCREBNPiPiPi

轉錄活化域DNA結合域細胞膜核膜2．cAMP-蛋白激酶A的信息轉導過程：NCDBD配體GsACATPcAMPPKAP121，133，156CREB轉錄活化域受體

腺苷酸環(huán)化酶系統的作用機制激素受體+G-GTPG-GDP腺苷酸環(huán)化酶無活性有活性ATPcAMP蛋白激酶無活性有活性酶或蛋白的磷酸化調節(jié)代謝調節(jié)基因表達cAMP-蛋白激酶A信息轉導途徑及其調節(jié)作用（二）Ca2+依賴性信息轉導途徑是繼cAMP提出后動物細胞發(fā)現的另一個胞內信使；長期以來，對Ca2+作為信使作用的確切機制并不十分清楚，60年代末美籍華人張槐耀博士在動物細胞發(fā)現了鈣調蛋白（Calmodulin,CaM)這一Ca2+的多功能受體蛋白后，才對Ca2+作為第二信使的作用機制有了深刻認識。細胞內外Ca++分布及形式：

通常細胞總鈣以游離鈣（Ca2+）和結合鈣兩種形式存在，游離鈣的分布與轉移是形成Ca++信號的基礎。

胞內外Ca2+分布不均；

胞外Ca2+

（5mmol/L）》胞內Ca2+

（0.1-10μmol/L)

胞內Ca2+分布也不均勻：內質網線粒體胞內Ca++庫（占90%）

正是由于Ca2+在細胞內外及不同的亞細胞部位存在Ca2+濃度的差異或跨膜濃度梯度，就給細胞游離Ca2+濃度升高提供機會。

導致胞液游離Ca2+濃度升高的反應有兩種：一是細胞質膜鈣通道開放，引起胞外鈣跨膜內流；二是細胞內鈣庫膜上的鈣通道開放，引起胞內鈣庫釋放。胞外信息分子及其受體G蛋白磷脂酶(PLC)甘油二酯(DAG)和三磷酸肌醇(IP3)IP3受體Ca2+鈣調蛋白(calmodulin,

CaM）依賴CaM的蛋白激酶(CaMPK)蛋白激酶C(PKC)信息轉導途徑的組成：通過此途徑傳遞信號的第一信使主要有：①激素：兒茶酚胺、血管緊張素Ⅱ、抗利尿激素、生長激素等。②生長因子：血小板衍生生長因子（PDGF）、表皮生長因子（EGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）、集落刺激因子（CSF）、胰島素樣生長因子（IGF）等。③神經遞質：乙酰膽堿、5-羥色胺等。這些胞外信息分子的受體可為G蛋白偶聯型，也可為單跨膜催化型。

⑴胞外信息分子及其受體：也是由、、三種亞基構成的三聚體，為Gp型，其激活機制與前述G蛋白相同。⑵G蛋白：通過Gp蛋白介導，存在于細胞膜上的PLC

可被激活；而PLC

則是在受體的酪氨酸蛋白激酶催化下，其酪氨酸殘基被磷酸化修飾而激活。PLC激活后，可催化質膜上的磷脂酰肌醇-4,5-雙磷酸（PIP2）水解產生兩種第二信使，即甘油二酯（DAG）和1,4,,5-三磷酸肌醇（IP3）。⑶磷脂酶C（PLC）：IP3DAGPIP2PLCPLC催化DAG和IP3的生成⑷DAG和IP3

：DAG：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協同下激活PKC。IP3：與內質網和肌漿網上的IP3受體結合，促使細胞內Ca2+釋放。存在于內質網和肌漿網膜表面，為四聚體，其亞基的羧基端部分構成鈣通道。當受體與IP3結合后，受體變構，鈣通道開放，貯存于內質網中的Ca2+釋放進入胞液，引起胞液中Ca2+濃度升高。⑸IP3受體與Ca2+：鈣調蛋白（calmodulin,

CaM）是一種分子量為17kD，耐熱、耐酸的蛋白質，由148個氨基酸殘基構成。一分子的CaM可結合四分子的Ca2+。當其與Ca2+結合后，可發(fā)生變構，從而激活依賴CaM的蛋白激酶,再磷酸化多種功能蛋白質的絲、蘇氨基酸殘基。⑹鈣調蛋白：CaMCaM與靶蛋白結合CaMPK是一種作用底物非常廣泛的蛋白激酶，目前已知能被該酶催化磷酸化的酶或蛋白質達數十種。通過對這些酶或蛋白質的磷酸化修飾，產生相應的調節(jié)作用。

⑺依賴CaM的蛋白激酶（CaMPK）：通過鈣調蛋白（ＣaM）發(fā)揮作用

存在于胞液中，可催化底物蛋白質絲氨酸或蘇氨酸殘基的磷酸化，有12種同工酶。經典的蛋白激酶C需在Ca2+，DAG和磷脂酰絲氨酸（PS）的存在下才能被激活。

⑻蛋白激酶C：結構與分型：PKC的氨基酸序列有四個保守區(qū)（C1、C2、C3、C4)和可變區(qū)（Ｖ），分為調節(jié)域和催化域。C1：富含Cys，DAG、TPA結合部位C2：Ca2+

結合部位

調節(jié)域C3：ATP結合部位C4：結合底物并進行磷酸化轉移的場所

催化域

分類Ca2+

依賴型：，，，Ca2+

非依賴型：、、、、

調節(jié)域

催化域C1C2C3C4

，，C1C3C4

、、、

C3C4C1

②調節(jié)基因表達PKC對基因的活化分為早期反應和晚期反應。PKC的生理功能①調節(jié)代謝活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲、蘇氨酸殘基磷酸化。靶蛋白包括：質膜受體、膜蛋白和多種酶。PKC對基因的早期活化和晚期活化AP-1PKC對基因的活化2.Ca2+依賴性信息轉導過程：酶蛋白磷酸化→物質代謝改變離子通道蛋白磷酸化→膜通透性改變信息轉導蛋白磷酸化→信息傳遞改變轉錄因子磷酸化→基因表達改變H+RGpPLC↑PIP2DAG↑IP3↑PKC↑內質網IP3受體胞液[Ca2+]↑CaM↑CaMPK↑靶酶/蛋白質磷酸化生理效應TPK的磷酸化PS該途徑可分為以下兩種：

Ca2+－磷脂依賴性蛋白激酶途徑

Ca2+-鈣調蛋白依賴性蛋白激酶途徑1.Ca2+－磷脂依賴性蛋白激酶途徑配體受體PLCPIP2IP3Ca2＋PKCDAGG蛋白內質網酶或功能蛋白磷酸化生物學效應2.Ca2+－鈣調蛋白依賴性蛋白激酶途徑此信號傳遞途徑與cAMP-蛋白激酶A途徑類似，即通過激活鳥苷酸環(huán)化酶（GC），催化生成第二信使cGMP，再通過激活蛋白激酶G（PKG）而傳遞信息。目前已知心房肽（心房利鈉因子）是通過此途徑傳遞信號，可引起血管平滑肌的松弛。

NO可激活GC，從而激活該途徑。（三）cGMP-蛋白激酶G（PKG）途徑cGMP的合成和降解

GTPGCcGMPPDECa2+/Mg2+5′-GMPPPiH2OcGMP的合成和降解

GTPGＣMg2+PPicGMP

磷酸二酯酶H2OCa2+或Mg2+5′-GMP使有關蛋白或酶類的絲、蘇氨酸殘基磷酸化。PKG的功能NOGCPKG

蛋白質磷酸化GCG蛋白GTPcGMP激素R胞膜

使有關蛋白或酶類的絲、蘇氨酸殘基磷酸化。

生物學效應

ANP：松弛血管平滑肌、利尿利鈉、降血壓。

NO：松弛血管平滑肌、擴張血管。PKG的功能ANPNO,CO可溶性

GCPKGcGMP受體型

GC

（四）酪氨酸蛋白激酶途徑

酪氨酸蛋白激酶（Tyrosineproteinkinase,TPK）:通過使底物蛋白中的酪氨酸殘基磷酸化而起作用。該信號系統建立時間不長，卻是細胞信號途徑研究中最活躍的領域。在細胞增殖、分化過程中，酪氨酸磷酸化通常具有正向調節(jié)作用，因而TPK信號系統與細胞的生長和增殖有關。許多癌基因的產物與此系統的蛋白有同源性，因而受到極大關注。

酪氨酸蛋白激酶分類受體型TPK（位于細胞質膜上）如胰島素受體、生長因子受體及原癌基因（erb-B、kit、fms等）編碼的受體。非受體型TPK（位于胞漿）如底物酶JAK和原癌基因（src、yes、ber-abl等）編碼的TPK。受體型TPK的效應通過兩條途徑實現：

小分子第二信使途徑：受體型TPK活化后通過激活AC、PLC-α、磷脂酶A的作用產生小分子第二信使；

RTK-Ras-MAPK途徑：

一系列大分子相互作用引起的級聯反應。1.受體型TPK-Ras-MAPK途徑

受體型TPK（RTK）特點：

胰島素受體、許多生長因子（EGF\PDGF\VEGF)受體、某些原癌基因產物等屬于此類，位于細胞膜。信號轉導的基本環(huán)節(jié)：配體與受體結合后，導致受體二聚化，激活受體本身的酪氨酸蛋白激酶活性，引起受體本身的酪氨酸磷酸化，即發(fā)生自身磷酸化。磷酸化的受體產生了可被SH2結構域識別、結合的位點,從而可募集含SH2結構域的下游信號分子如接頭蛋白Grb2(growthfactorbindingprotein2,Grb2)接頭蛋白或稱銜接蛋白（adaptorprotein)接頭蛋白是信號轉導通路中不同信號轉導分子的接頭，連接上、下游信號轉導分子。發(fā)揮作用的結構基礎：蛋白質相互作用結構域。功能：募集和組織信號轉導復合物，即引導信號轉導分子到達并形成相應的信號轉導復合物。大部分接頭蛋白的結構中含有2個或2個以上的蛋白相互作用結構域，如SH2結構域、SH3結構域。GRB2

(growthfactorreceptorboundprotein2）SH2結構域

(srchomology2domain)

細胞內某些連接物蛋白共有的氨基酸序列，與原癌基因src編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源，該區(qū)域能識別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結合。SH2SH3SH3SH3結構域：能與富含脯氨酸的肽段結合。PH結構域(pleckstrinhomologydomain)：識別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸的短肽，并能與G蛋白的

復合物結合,還能與帶電的磷脂結合。

SOS

(sonofsevenless)一種鳥苷酸釋放因子，富含脯氨酸，可與Ras的SH3結構域結合，促使GTP與GDP的交換。Ras蛋白原癌基因產物，類似于G蛋白的G

亞基，因其分子量小而被稱為小G蛋白。Raf蛋白

具有絲／蘇氨酸蛋白激酶活性。MAPK系統

(mitogen-activatedproteinkinase)包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一組酶兼底物的蛋白分子。表皮生長因子受體（EGFR）作用機制：是一個典型的受體型PTK。信息轉導過程：

細胞外信號EGF、PDGF等具PTK活性的受體GRB2PSOSPRas-GTPPRaf調節(jié)其他蛋白活性MAPKKMAPKPPP細胞核反式作用因子調控基因表達細胞膜二聚化受體型TPK-Ras-MAPK信息轉導途徑(演示)EGFR介導的信號轉導過程

RTK-ras-MAPK信號轉導途徑異常在腫瘤發(fā)生過程中可能起重要作用。因此人們在針對這個途徑的某些環(huán)節(jié)，設計一些方法來阻斷RTK-ras-MAPK信號轉導（PTK抑制劑），從而達到治療腫瘤的目的。2.JAKs-STAT途徑

IFN、EPO、CSF、IL-2、IL-6等，其受體分子缺乏酪氨酸蛋白激酶活性，借助細胞內的一類具有激酶結構的連接蛋白JAKs（JanusKinase）完成信息轉導；

JAKs為非受體型酪氨酸蛋白激酶，與細胞因子結合存在，活化后使信號轉導子和轉錄激動子，STAT）發(fā)生酪氨酸磷酸化，并形成二聚體進入核內，其作為有活性的轉錄因子，影響相關基因的表達。

JAK(justanotherkinase或janus）kinase)胞質內的一類非受體型酪氨酸蛋白激酶家族已發(fā)現有4個成員，即JAK1、JAK2