紫色脂肪組織bo的代謝與代謝

紫色脂肪組織bo的代謝與代謝

肥胖是一個(gè)全球問(wèn)題。據(jù)2009年-2010年的全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查顯示有33%的美國(guó)成年人超重,36%為肥胖。而肥胖人數(shù)在發(fā)展中國(guó)家亦快速增長(zhǎng)。全球目前有超過(guò)15億的超重和肥胖人口,預(yù)計(jì)到2030年超重人群將增加到21.6億,肥胖人群將增加到11.2億。肥胖和高脂血癥患者多余的脂肪聚集是2型糖尿病和心血管疾病的危險(xiǎn)因素。在這些人群中,使體質(zhì)量正?；蔀橐粋€(gè)新的挑戰(zhàn)。然而,目前的治療策略并不能有效的降低肥胖的流行,也不能有效減少肥胖相關(guān)疾病的發(fā)病率和死亡率。因此,必須尋找有效的措施減輕體質(zhì)量及降低血脂水平。近年來(lái)在成年人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)有功能的棕色脂肪組織(BAT)給人類治療肥胖帶來(lái)了新的希望,研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)激活肥胖和高脂血癥患者的BAT使其產(chǎn)熱可能成為降低甘油三酯和治療肥胖的一個(gè)有效方法。1有色脂肪細(xì)胞的組成人類脂肪細(xì)胞來(lái)源于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞,棕色脂肪細(xì)胞和白色脂肪細(xì)胞起源于同一個(gè)細(xì)胞系。然而,Enerb?ck的研究發(fā)現(xiàn)棕色脂肪細(xì)胞起源于肌源性因子5(Myf5)陽(yáng)性前體細(xì)胞,而白色脂肪細(xì)胞起源于Myf5陰性前體細(xì)胞。Seale等發(fā)現(xiàn)棕色脂肪細(xì)胞的前體細(xì)胞可轉(zhuǎn)化為骨骼肌細(xì)胞,且骨骼肌成纖維細(xì)胞也可轉(zhuǎn)化為棕色脂肪細(xì)胞。棕色脂肪細(xì)胞除了缺乏收縮性,有很多特點(diǎn)與肌細(xì)胞相似,如都是以脂質(zhì)的消耗而不是儲(chǔ)存為特點(diǎn),且由交感神經(jīng)系統(tǒng)支配,含有豐富的線粒體,促進(jìn)適應(yīng)性發(fā)熱作用等。表明棕色脂肪細(xì)胞和肌細(xì)胞有相同的起源。BAT主要由棕色脂肪細(xì)胞組成,其細(xì)胞較小,細(xì)胞核位于中央,周圍包繞許多小脂滴,線粒體大而豐富。細(xì)胞間有豐富的毛細(xì)血管和大量的交感神經(jīng)末梢纖維分布,豐富的線粒體和血管使脂肪組織呈現(xiàn)棕色。人體內(nèi)棕色脂肪細(xì)胞有兩種分布形式:一種散在分布于白色脂肪組織中;另一種主要以BAT的形式分布在頸部、鎖骨上、肩胛區(qū)和腹腔大血管及腎周等部位。2權(quán)利義務(wù)活動(dòng)對(duì)小體細(xì)胞中cat的調(diào)節(jié)BAT的主要功能是以產(chǎn)熱的方式調(diào)節(jié)體內(nèi)能量代謝。其產(chǎn)熱形式分為兩種:非戰(zhàn)栗性產(chǎn)熱(NST)和食物誘導(dǎo)性產(chǎn)熱(DIT)。NST是指恒溫動(dòng)物體內(nèi)由骨骼肌以外的代謝過(guò)程所產(chǎn)生的熱能;通常在低溫時(shí),不通過(guò)戰(zhàn)栗產(chǎn)生。而DIT是指在消化、吸收食物時(shí)能量被消耗的過(guò)程中所產(chǎn)生的熱能。BAT產(chǎn)熱活動(dòng)主要受去甲腎上腺素和交感神經(jīng)系統(tǒng)的共同調(diào)節(jié)。當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到寒冷刺激時(shí),交感神經(jīng)末梢釋放的去甲腎上腺素作用于棕色脂肪細(xì)胞的β3腎上腺素能受體,使細(xì)胞內(nèi)cAMP的合成增加,后者激活蛋白激酶A,將棕色脂肪細(xì)胞中的甘油三酯分解為脂肪酸。棕色脂肪細(xì)胞中的脂肪酸通過(guò)肉堿酯酰轉(zhuǎn)移酶途徑轉(zhuǎn)運(yùn)入線粒體中并被氧化。在白色脂肪細(xì)胞中,氧化與磷酸化是偶連的,即氧化過(guò)程中電子傳遞鏈把H+從線粒體基質(zhì)泵出到線粒體內(nèi)膜外,使線粒體內(nèi)膜外的H+濃度大于線粒體基質(zhì)內(nèi),從而產(chǎn)生H+跨線粒體內(nèi)膜的勢(shì)能,該勢(shì)能可以驅(qū)使H+通過(guò)三磷酸腺苷(ATP)合成酶流回線粒體基質(zhì),同時(shí)H+流動(dòng)返回所釋放的能量使ATP合成酶催化二磷酸腺苷(ADP)與磷酸根(Pi)偶聯(lián)生成ATP。而棕色脂肪細(xì)胞線粒體內(nèi)膜有解偶連蛋白1(UCP-I)的存在。UCP-1在線粒體內(nèi)膜上有特殊的專用通道,使電子傳遞鏈泵出的H+直接通過(guò)該通道流回線粒體內(nèi),導(dǎo)致跨線粒體內(nèi)膜的質(zhì)子電化學(xué)梯度消失,不會(huì)產(chǎn)生H+跨線粒體內(nèi)膜的勢(shì)能,故ADP不能在ATP合成酶催化下進(jìn)行磷酸化形成ATP,物質(zhì)氧化與ATP生成脫偶聯(lián),減少了ATP合成。最終BAT把能量直接以熱量的形式散失而不生成ATP,即通過(guò)解偶聯(lián)作用消耗脂肪產(chǎn)生熱量,因此BAT是消耗能量的組織,激活BAT可增加能量支出,具有潛在的抵抗肥胖的作用。BAT的生成受很多因素調(diào)節(jié)。Dlaskoua等研究發(fā)現(xiàn)骨形態(tài)發(fā)生蛋白7(BMP7)是前體細(xì)胞分化為棕色脂肪細(xì)胞的關(guān)鍵因子之一。Tseng等發(fā)現(xiàn)BMP7基因敲除的大鼠在出生時(shí)與同窩出生的野生型相比,出現(xiàn)了肩胛間BAT體積有50%~70%的降低,并且伴隨著UCP1蛋白表達(dá)顯著降低或者完全消失。另有研究發(fā)現(xiàn)PRDM16(一種含PR域16的蛋白)可誘導(dǎo)鼠類白色脂肪的前體細(xì)胞和白色脂肪細(xì)胞向棕色脂肪細(xì)胞分化。相反在棕色脂肪細(xì)胞中敲除PRDMl6基因可使該細(xì)胞的特征性基因表達(dá)量下降,可失去棕色脂肪形態(tài)并向骨骼肌分化。而且,基因敲除PRDM16小鼠,其BAT在胚胎期第17天表現(xiàn)出產(chǎn)熱有關(guān)基因表達(dá)下調(diào)和肌肉特異性基因表達(dá)增加。表明PRDM16是調(diào)節(jié)棕色脂肪細(xì)胞分化的另一個(gè)關(guān)鍵因子。3正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像技術(shù)BAT在新生兒體內(nèi)含量豐富,可幫助其在寒冷環(huán)境下生存。與成年人相比,新生兒在維持體溫方面存在許多劣勢(shì),如體表面積和體積之比較高且頭部表面積較大導(dǎo)致熱量散失更快。此外新生兒肌肉組織少,因此戰(zhàn)栗性產(chǎn)熱受到限制。所以新生兒主要依賴BAT的NST來(lái)保持體溫的恒定。出生幾個(gè)月之后,隨著體表面積-體積比的下降,人體對(duì)活性棕色脂肪細(xì)胞的需求下降,到了成年期,體表面積-體積的比值與新生兒期相比下降至1/2左右。以往的觀點(diǎn)認(rèn)為BAT在成年人體內(nèi)基本不存在,也無(wú)任何生理意義。直到1972年,Heatom納入52例受試者的解剖學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了BAT存在于人類生命的各個(gè)階段,且隨著年齡的增長(zhǎng)含量降低。但是該研究未證明成年人體內(nèi)的BAT是否具有代謝活性。近期研究表明成年人體內(nèi)存在具有代謝活性的BAT。Virtanen等用正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像技術(shù)(PET)發(fā)現(xiàn)5例健康婦女暴露于寒冷環(huán)境中時(shí)宮頸旁和鎖骨上的BAT葡萄糖攝取率增加。研究者獲得了其中3例婦女的BAT活檢標(biāo)本,檢測(cè)了UCP1的信使RNA和蛋白表達(dá)水平后證明成年人體內(nèi)存在BAT,且具有攝取葡萄糖的功能。MarkenLichtenbelt等研究納入了24例健康男性,分別暴露于熱中性環(huán)境(22℃)和寒冷環(huán)境(16℃),用葡萄糖類似物氟[18F]脫氧葡萄糖(18F-FDG)作為示蹤劑結(jié)合正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像技術(shù)與X射線斷層顯像技術(shù)來(lái)檢測(cè)BAT的活性。結(jié)果顯示,當(dāng)暴露于寒冷環(huán)境時(shí),在23例受試者身上檢測(cè)到有活性的BAT,而在熱中性溫度環(huán)境時(shí)并未檢測(cè)到BAT,且超重和肥胖受試者BAT攝取葡萄糖的活性低于消瘦者(P=0.007)。該研究發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量指數(shù)(BMI)和體脂百分?jǐn)?shù)與BAT的質(zhì)量和活性成負(fù)相關(guān),而靜息代謝率與BAT的質(zhì)量和活性成呈正相關(guān)。最近一項(xiàng)研究檢測(cè)了260名受試者上半身的BAT的質(zhì)量和活性,發(fā)現(xiàn)BAT活性和質(zhì)量在女性和年輕人較男性和年老者高。而且,BAT的活性和質(zhì)量?jī)H隨著女性年齡增長(zhǎng)輕度下降,而在男性下降更明顯。目前還不清楚BAT的活性下降是肥胖和老年人體質(zhì)量增加及脂代謝紊亂的原因還是結(jié)果。此外,上述人體研究?jī)H僅檢測(cè)了BAT對(duì)葡萄糖的攝取,但是葡萄糖的攝取可能不是測(cè)定BAT活性最好的標(biāo)記。因?yàn)樵谌祟惡浯碳ず笃渌芰康臄z取可能更重要,如脂肪酸。肥胖時(shí)由于胰島素抵抗,BAT攝入葡萄糖的功能受損,這將導(dǎo)致肥胖患者通過(guò)PET-CT檢測(cè)到的葡萄糖信號(hào)減少,不能完全代表BAT的含量。因此,是否肥胖個(gè)體BAT的含量較少目前還不清楚。4脂肪酸的運(yùn)輸和儲(chǔ)存以往的只有肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞才會(huì)攝取和處理富含甘油三酯的脂蛋白(TRL),但Bartelt等發(fā)現(xiàn)與飼養(yǎng)于22℃的大鼠相比,暴露于4℃、24h后大鼠BAT攝取和處理TRL的量增加10倍,同時(shí)發(fā)現(xiàn)大鼠暴露于4℃的環(huán)境中過(guò)夜后,食物中50%的TRL進(jìn)入了BAT,表明BAT也能夠攝取血中的TRL。BAT攝取血液中TRL的確切分子機(jī)制也受到研究者的關(guān)注,目前研究認(rèn)為,在血流中,甘油三酯由TRL運(yùn)輸,TRL被與內(nèi)皮結(jié)合的脂蛋白脂酶(LPL)處理后釋放出脂肪酸,脂肪酸迅速通過(guò)棕色脂肪細(xì)胞表面的脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(FATP)、清道夫受體CD36進(jìn)入棕色脂肪細(xì)胞。BAT攝取的脂肪酸進(jìn)入棕色脂肪細(xì)胞后,可被脂肪酸結(jié)合蛋白3(FABP3)運(yùn)輸進(jìn)入線粒體通過(guò)解偶聯(lián)蛋白1產(chǎn)熱或者再酯化為甘油三酯儲(chǔ)存于脂滴中,動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)表達(dá)于BAT的FABP3在寒冷耐受中起重要作用。FABP3缺乏的大鼠暴露于4℃的環(huán)境中4h且禁食時(shí)很快失去了中心體溫。表明FABP3在BAT高效處理棕色脂肪細(xì)胞中的脂肪酸過(guò)程中必不可少。當(dāng)BAT活性增加時(shí),儲(chǔ)存于棕色脂肪細(xì)胞脂滴中的甘油三酯可被脂肪甘油三酯脂肪酶分解后釋放出脂肪酸,脂肪酸被運(yùn)輸進(jìn)入線粒體產(chǎn)熱或者進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)促使UCP1和PPAR–γ的共同激活物1a(PGC-1a)等基因的表達(dá)增加,而UCP1和PPPGC-1a可激活BAT的活性。甘油三酯脂肪酶(ATGL)的缺乏導(dǎo)致嚴(yán)重的寒冷不耐受和BAT表達(dá)的降低。Huang的研究表明脂肪酸自身的激活可顯著增加UCP1的親和力導(dǎo)致解偶聯(lián)作用的增加。而脂肪酸還能通過(guò)環(huán)加氧酶2-依賴的通路調(diào)節(jié)BAT的質(zhì)量。以上研究表明BAT能夠清除體內(nèi)過(guò)多的脂肪,進(jìn)入BAT的脂肪酸能夠誘導(dǎo)BAT的活性和質(zhì)量,因此脂肪酸既是BAT產(chǎn)熱的底物,又是BAT的激活劑。5對(duì)類質(zhì)構(gòu)和種Virtanen等對(duì)健康成年人進(jìn)行18F-FDG結(jié)合PET-CT掃描,以其中1例受試者的數(shù)據(jù)進(jìn)行估計(jì),其鎖骨上的BAT為63g,如果這些BAT完全活化,每年能消耗4.1kg體質(zhì)量。另有研究估計(jì)若充分活化,則約50gBAT所消耗的能量相當(dāng)于成年人每天能量消耗的20%,因此使白色脂肪組織轉(zhuǎn)化為BAT或者預(yù)防BAT隨著年齡和肥胖程度的增長(zhǎng)而減少可成為治療肥胖的新方向。寒冷環(huán)境或者交感神經(jīng)激活的刺激,甲狀腺軸活性的增加均可使BAT活性增加。另外增加BAT活性和質(zhì)量的方法還包括BAT的移植,或非BAT祖細(xì)胞分化為棕色脂肪細(xì)胞。在人類,長(zhǎng)期寒冷的暴露可提供一個(gè)簡(jiǎn)單的方法來(lái)刺激BAT產(chǎn)熱能力,然而每個(gè)個(gè)體對(duì)寒冷暴露激活的產(chǎn)熱能力是不同的,而且環(huán)境溫度的降低對(duì)于大部分人來(lái)說(shuō)是不能耐受的,人們會(huì)通過(guò)增加衣物使其得到代償。目前動(dòng)物研究表明BMP7和PR結(jié)構(gòu)域家族的第16個(gè)成員(PRDM16)在脂肪細(xì)胞分化中起重要作用。皮下白色脂肪組織轉(zhuǎn)基因表達(dá)PRDM16可以避免鼠發(fā)生代謝性疾病。另一方面,BMP7可以誘導(dǎo)存在于骨骼肌和皮下白色脂肪組織中的棕色脂肪細(xì)胞前體分化為棕色脂肪細(xì)胞。總之,這些研究表明PRDM16和BMP7能夠作為分子靶點(diǎn)使BAT的量增加或者誘導(dǎo)其他組織中的棕色脂肪細(xì)胞的前體細(xì)胞分化,提示藥物干預(yù)這些通路可為肥胖的治療提供靶點(diǎn)。雖然目前還不清楚在人體內(nèi)上調(diào)PRDMl6或BMP7的表達(dá)是否能增加BAT的量和(或)代謝活性以及有無(wú)副作用。但有研究正在觀察人體脊髓植入BMP7是否可激活BAT而使體質(zhì)量減輕。所以,盡管關(guān)于BAT的研究取得一些進(jìn)展,但仍有很多問(wèn)題有待明確:人體內(nèi)BAT的確切含量是多少?BAT在能量平衡中的確切作用是什么?BAT