中藥復(fù)方對(duì)抑郁癥大鼠腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響

中藥復(fù)方對(duì)抑郁癥大鼠腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響

抑郁是一種主要表現(xiàn)為情緒障礙的疾病。隨著社會(huì)生活節(jié)奏的加快,抑郁癥已成為當(dāng)今社會(huì)的高發(fā)疾病。世界衛(wèi)生組織(WHO)預(yù)測(cè),到2020年,抑郁癥將成為威脅人類健康的第二大疾病。因此,抗抑郁藥物的與開(kāi)發(fā)成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)。目前國(guó)內(nèi)對(duì)一些傳統(tǒng)中藥復(fù)方所開(kāi)展的抗抑郁作用機(jī)制的研究報(bào)道日漸增多,中藥復(fù)方的配伍更能體現(xiàn)中醫(yī)的整體觀念,國(guó)內(nèi)學(xué)者在這方面進(jìn)行了有益的探索和研究。現(xiàn)就近年來(lái)這一領(lǐng)域內(nèi)的研究情況做一綜述。1應(yīng)激抑郁癥模型大鼠海馬、皮質(zhì)和四逆散活性成分變化雖然抑郁癥的發(fā)病機(jī)制還未完全搞清,但腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的變化及代謝異常,特別是5-羥色胺(5-HT)和/或去甲腎上腺素(NE)低下,仍是抑郁癥發(fā)生的重要因素。柴地合方在表現(xiàn)出良好的抗抑郁作用的同時(shí),可以顯著逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激大鼠前額皮質(zhì)的NE,5-HT和3,4-二羥基苯乙酸(DOPAC)含量的降低(P<0.01),也可使應(yīng)激大鼠海馬的NE和5-HT水平有升高趨勢(shì)。醒脾開(kāi)郁方能明顯升高慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠海馬及皮層的5-HT,降低海馬DOPAC、高香草酸(HVA)含量,并降低海馬DOPAC/多巴胺(DA)、5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)/5-HT和皮質(zhì)5-HIAA/5-HT,提示該方通過(guò)降低海馬和皮層5-HT及DA的代謝,提高海馬5-HT,DA及皮層5-HT含量及協(xié)調(diào)5-HT,NE及DA間的平衡,從而發(fā)揮抗抑郁作用。湘雅醫(yī)學(xué)院的研究證實(shí),白松片在改善應(yīng)激大鼠模型的行為學(xué)方面有明顯的作用,其機(jī)制涉及:提高海馬NE,DA及5-HT的含量并降低其代謝率;升高額葉皮質(zhì)5-HT,DA含量;提高大腦皮質(zhì)NE,DA的含量。暢洪升等發(fā)現(xiàn)四逆散活性成分能明顯升高慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠海馬、皮層5-HT,DA含量(P<0.01),進(jìn)而改善大鼠行為特征,表明調(diào)節(jié)5-HT,DA神經(jīng)遞質(zhì)是四逆散活性成分抗抑郁機(jī)制之一。張秋菊等發(fā)現(xiàn)白金散可縮短小鼠懸尾失望時(shí)間和大鼠強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間,同時(shí)增加兩種抑郁模型動(dòng)物腦組織中5-HT,5-HIAA,DA,DOPAC含量。瞿融等發(fā)現(xiàn)柴胡龍牡湯可使抑郁模型大鼠下丘腦、紋狀體、邊緣區(qū)和大腦皮層NE,DA,DOPAC,5-HIAA含量普遍增加,紋狀體和邊緣區(qū)5-HT水平顯著升高。羅斌等的研究顯示,中藥頤腦解郁方可增加腦出血后抑郁模型大鼠海馬CA3、梨狀皮質(zhì)5-HT的表達(dá),增加下丘腦酪氨酸羥化酶(TH)的表達(dá)面積,增加扣帶皮質(zhì)、下丘腦內(nèi)NE的表達(dá)面積和光密度,并認(rèn)為中藥頤腦解郁方可以通過(guò)增強(qiáng)TH,NE,5-HT的功能,增加其濃度,起到改善抑郁的作用。2逆散活性成分對(duì)小鼠海馬5-ht1a受體mrna表達(dá)的調(diào)節(jié)針對(duì)抗抑郁藥用藥起效緩慢而對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮作用快的矛盾,單用單胺假說(shuō)很難對(duì)抑郁癥的發(fā)病機(jī)制做出合理的解釋。因此,又提出抑郁癥是腦中NE/5-HT受體敏感性增高的緣故(即超敏),其中以5-HT受體功能改變更為引人注目。內(nèi)金艷等發(fā)現(xiàn),慢性應(yīng)激抑郁癥模型大鼠海馬和皮層5-HT1A受體mRNA表達(dá)數(shù)量明顯下降(P<0.01),而四逆散活性成分能顯著升高抑郁模型大鼠海馬5-HT1A受體mRNA表達(dá)數(shù)量(P<0.01)和升高皮層的5-HT1A受體mRNA表達(dá)數(shù)量(P<0.05),認(rèn)為調(diào)節(jié)5-HT1A受體mRNA的表達(dá)數(shù)量是四逆散活性成分的抗抑郁機(jī)制之一。張有志等報(bào)道,慢性應(yīng)激使大鼠前額皮層5-HT1,5-HT2受體數(shù)目增加,采用柴地合方慢性治療可使應(yīng)激大鼠異常增加的受體數(shù)目減少,但對(duì)受體的親和力無(wú)影響,認(rèn)為柴地合方降低應(yīng)激大鼠皮層5-HT1,5-HT2受體的數(shù)目,可能是其抗抑郁作用機(jī)制之一。羅斌等證實(shí),頤腦解郁方藥可降低腦出血后抑郁大鼠模型扣帶皮質(zhì)和海馬CA3區(qū)5-HT1A受體陽(yáng)性細(xì)胞的表達(dá);減低扣帶皮質(zhì)和海馬CA1區(qū)DA2受體(D2DR)陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá);增加梨狀皮質(zhì)、杏仁核和海馬CA3區(qū)D2DR陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)。提示頤腦解郁方可通過(guò)調(diào)節(jié)腦內(nèi)5-HT1AR,D2DR的表達(dá),起到改善腦出血后抑郁模型大鼠的抑郁癥狀作用。3增強(qiáng)小鼠海馬ca3區(qū)神經(jīng)元的調(diào)節(jié)作用來(lái)自臨床影像學(xué)、病人尸檢以及實(shí)驗(yàn)研究等多方面的資料都顯示,抑郁癥可發(fā)生海馬等腦區(qū)的萎縮,而抗抑郁藥可逆轉(zhuǎn)這種病理改變。新近的觀點(diǎn)認(rèn)為抑郁癥的發(fā)生與海馬神經(jīng)細(xì)胞的萎縮、丟失及再生障礙有密切的關(guān)聯(lián)。因此,保護(hù)海馬神經(jīng)元和促進(jìn)海馬神經(jīng)元的再生就成為抗抑郁劑作用的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。定志小丸有對(duì)抗慢性應(yīng)激引起的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物記憶損害、行為學(xué)改變等作用,可能與該藥能保護(hù)海馬神經(jīng)元,增強(qiáng)海馬神經(jīng)干細(xì)胞(NSC)的增殖有關(guān)。最近的研究結(jié)果還顯示,定志小丸可能通過(guò)促進(jìn)海馬血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)來(lái)對(duì)抗慢性應(yīng)激所導(dǎo)致的大鼠海馬CA3區(qū)血管損傷。頤腦解郁方能夠明顯增強(qiáng)腦卒中后抑郁模型大鼠腦皮層及海馬內(nèi)的膠質(zhì)原纖維酸性蛋白(GFAP)、腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(BDNF)及堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)的表達(dá),進(jìn)一步保護(hù)受損的5-HT,NE等神經(jīng)元,增強(qiáng)5-HT,NE的功能,從而達(dá)到改善神經(jīng)損傷和抗抑郁的作用。蔣麟證實(shí)越鞠丸可明顯升高抑郁模型組大鼠海馬CA1,CA2,CA3,CA4區(qū)BDNF陽(yáng)性神經(jīng)元的平均吸光度(P<0.01),且使之與正常組接近。鄒艷萍等的研究表明,歸脾湯能在明顯改善慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠行為學(xué)指標(biāo)的同時(shí),扭轉(zhuǎn)其海馬CA3區(qū)神經(jīng)元數(shù)量的下降,推測(cè)歸脾湯可能通過(guò)保護(hù)海馬CA3區(qū)神經(jīng)元不受損傷而發(fā)揮抗抑郁作用。應(yīng)用免疫組化和原位雜交方法證實(shí),白松片能增加抑郁模型大鼠海馬CA1,CA3區(qū)錐體細(xì)胞和齒狀回顆粒細(xì)胞BDNF、酪氨酸激酶B(TrkB)的表達(dá)和增加海馬神經(jīng)元細(xì)胞睫狀神經(jīng)生長(zhǎng)因子(CNTF)及其mRNA的表達(dá),說(shuō)明對(duì)海馬神經(jīng)元可塑性進(jìn)行調(diào)節(jié)可能是該藥抗抑郁作用的分子機(jī)制之一。張春虎等采用白松片預(yù)防加治療給藥,高效液相色譜儀-熒光檢測(cè)法檢測(cè)大鼠海馬谷氨酸(Glu)、天冬氨酸(Asp)及γ-氨基丁酸(GABA)含量。應(yīng)激7d后,模型對(duì)照組海馬Asp,Glu含量均明顯高于正常對(duì)照組(P<0.01);白松片等效、3倍、5倍劑量組的海馬Asp,Glu含量均低于模型對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)。白松片可能通過(guò)減少興奮性氨基酸的毒性而達(dá)到保護(hù)海馬神經(jīng)元的作用。4文化遺產(chǎn)中抑郁癥患者受教育者主體變化抑郁癥病人常伴有內(nèi)分泌功能障礙,特別是出現(xiàn)下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的亢進(jìn),也是抑郁癥發(fā)生的一個(gè)重要原因。因此,能夠調(diào)節(jié)HPA軸,或促進(jìn)神經(jīng)內(nèi)分泌功能恢復(fù)的中藥復(fù)方也就成為研究者所關(guān)注的重點(diǎn)。4.1對(duì)臟器皮質(zhì)和cort含量的影響徐志偉等研究表明,慢性心理應(yīng)激可使大鼠神經(jīng)內(nèi)分泌(HPAA)功能亢進(jìn)并出現(xiàn)抑郁樣行為,而加味四逆散可抑制慢性心理應(yīng)激大鼠HPAA的興奮性,并改善慢性心理應(yīng)激大鼠的抑郁表現(xiàn)。張建軍等發(fā)現(xiàn)貫郁膠囊可降低嗅球損毀大鼠敞箱實(shí)驗(yàn)的爬格數(shù)和站立數(shù)、減少跳臺(tái)實(shí)驗(yàn)的錯(cuò)誤次數(shù),并能明顯降低血漿促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和皮質(zhì)醇(CORT)含量。鄒軍等發(fā)現(xiàn)半夏厚樸湯、桂枝甘草龍骨牡蠣湯均可使慢性心理應(yīng)激模型大鼠的爬格次數(shù)顯著增加、血漿ACTH含量顯著降低;此外,桂枝甘草龍骨牡蠣湯降低血清CORT的含量。曹美群等研究結(jié)果顯示,白松片可顯著降低模型大鼠血漿CRH,ACTH濃度(P<0.01),下調(diào)模型小鼠CRHmRNA基因的表達(dá),并認(rèn)為下調(diào)CRH基因表達(dá),抑制HPA軸功能亢進(jìn)可能是白松片抗抑郁作用的機(jī)制之一?？荡罅Φ茸C實(shí),用柴胡加龍骨牡蠣湯浸膏干粉200mg/kg、500mg/kg灌胃,均可明顯改善慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠的行為學(xué)變化,顯著對(duì)抗應(yīng)激大鼠血漿CORT,ACTH含量的升高,顯示該方可能通過(guò)逆轉(zhuǎn)HPA軸亢進(jìn)發(fā)揮抗抑郁作用。4.2疏肝益腎法治療女性抑郁癥的機(jī)制丁朝榮等臨床研究結(jié)果顯示,采用疏肝益腎法(解郁方)治療女性抑郁癥效果顯著,病人治療前雌二醇(E2)明顯低于健康者,催乳素(PRL)明顯高于健康者,治療后E2顯著升高,PRL顯著下降,說(shuō)明疏肝益腎法治療女性抑郁癥可能與調(diào)節(jié)內(nèi)分泌的作用有關(guān)。董莉發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎解郁清心方可明顯改善更年期抑郁癥模型大鼠的行為學(xué)得分;并使血清促卵泡激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、下丘腦5-HT、促性腺激素釋放激素(GnRH)含量的紊亂得到顯著糾正,但對(duì)E2未見(jiàn)明顯作用,認(rèn)為補(bǔ)腎解郁清心方能夠有效地改善更年期抑郁癥大鼠紊亂的HPO軸,同時(shí)還能平衡GnRH與5-HT的含量,這是該方治療女性更年期抑郁癥可能的機(jī)制之一。5模型大鼠腦前皮質(zhì)、海馬生物酶活性及中藥頤腦解郁方的表達(dá)已有的技術(shù)和獲得的大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果和數(shù)據(jù),極大地深化了對(duì)抑郁癥發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)。抑郁癥發(fā)病不僅限于單一的神經(jīng)遞質(zhì)-受體系統(tǒng),也不僅限于受體本身的數(shù)量和密度的改變,還會(huì)累計(jì)受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能甚至基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程。因此,選擇受體后靶標(biāo)研制快速起效的抗抑郁藥物可能是十分重要的途徑。徐向青等在卒中后抑郁癥(PSD)大鼠模型上,采用放射性核素、RT-PCR等方法,觀察PSD大鼠腦前皮質(zhì)及海馬cAMP含量,蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶C(PKC)活性的變化,腦內(nèi)前額葉皮質(zhì)、海馬cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)mRNA的表達(dá)及中藥頤腦解郁方的干預(yù)作用。結(jié)果模型大鼠前額葉皮質(zhì)、海馬cAMP含量及PKA活性明顯低于正常組(P<0.01),而中藥頤腦解郁方及百憂解均能使之上調(diào)(P<0.01),且中藥組與陽(yáng)性對(duì)照組無(wú)明顯差別;模型組PKC活性明顯高于正常組,而頤腦解郁方能使之下調(diào)。模型大鼠CREBmRNA的表達(dá)也明顯低于正常組(P<0.01),頤腦解郁方及百憂解均能明顯上調(diào)CREBmRNA的表達(dá)(P<0.01)。提示PSD模型大鼠腦皮質(zhì)及海馬受體后cAMP-PKA-CREB信號(hào)通路系統(tǒng)下調(diào),而頤腦解郁方能使之上調(diào),因此該藥的抗抑郁作用可能與調(diào)節(jié)受體后cAMP-PKA-CREB信號(hào)通路有關(guān)。6抗抑郁藥物的篩選和研究中藥復(fù)方的抗抑郁是從多環(huán)節(jié)、多部位發(fā)揮作用的,顯示出明顯的多靶點(diǎn)效應(yīng),如白松片等的抗抑郁作用就涉及神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)元保護(hù)等多個(gè)方面?，F(xiàn)已知抑郁癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,可能涉及多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)功能失調(diào)或障礙,這就更突顯了中藥復(fù)方在治療抑郁癥中所具有的優(yōu)勢(shì)和良好的應(yīng)用前景。因此,在今后的研究中還應(yīng)注重在中醫(yī)藥理論和實(shí)踐的指導(dǎo)下,加大對(duì)相關(guān)方藥的探索力度