中草藥腎病的概念辨析

中草藥腎病的概念辨析

近年來(lái)，關(guān)于中藥副作用的文獻(xiàn)逐年增多。幾十年前，國(guó)外有人提出“中醫(yī)腎病”的概念。2001年美國(guó)FDA宣布禁止含關(guān)木通、馬兜鈴、青木香等10多種中藥進(jìn)口，在國(guó)際上造成很大的影響。因此，深入探討中草藥的腎臟毒性作用，對(duì)指導(dǎo)臨床用藥和中醫(yī)藥走向世界都是有益。1廣義上的chn1993年比利時(shí)Vanherweghem首先發(fā)現(xiàn)并報(bào)告，服用減肥藥物者中出現(xiàn)多例急性腎間質(zhì)纖維化、腎功能不全患者，進(jìn)一步調(diào)查發(fā)現(xiàn)是減肥藥中的廣防己所致，并提出“中草藥腎?。–hineseHerbNepropathy,CHN）”的概念。后經(jīng)調(diào)查證實(shí)，原減肥藥處方中的漢防己被錯(cuò)用成完全不同植物屬種的廣防己，目前已公認(rèn)廣防己含有的馬兜鈴酸是導(dǎo)致腎損害的物質(zhì)。這樣CHN這一命名顯然有失偏頗，因?yàn)閺膹V義角度講,CHN泛指應(yīng)用中草藥（含礦物、蟲(chóng)類(lèi)等中藥）所造成的腎臟損害，而中草藥中能造成腎病的僅是個(gè)別藥物某些成分的腎毒性所致。近年來(lái)所集中報(bào)道的所謂CHN是指廣防己、關(guān)木通、青木香等多味均含馬兜鈴酸（aristolochicacid,AA）成分藥物所致的腎損害。然而，這里所說(shuō)的CHN，實(shí)際上僅僅是指那些含有AA的中草藥物所引起的，并不能說(shuō)所有的中草藥都會(huì)引起腎損害。另外，CHN這一名稱(chēng)還極有可能給中醫(yī)藥的發(fā)展帶來(lái)諸多的不利影響，因此，國(guó)內(nèi)較為統(tǒng)一的意見(jiàn)是以稱(chēng)作“馬兜鈴酸腎?。ˋAN）”以取代CHN更確切。其實(shí)，早在1964年國(guó)內(nèi)就報(bào)道了因服用大量木通致急性腎衰竭的病例，之后又有陸續(xù)相關(guān)的個(gè)例報(bào)道，我們應(yīng)該承認(rèn)中草藥與所有的藥物一樣使用不當(dāng)?shù)拇_有可能產(chǎn)生腎毒性。近年來(lái)，由于不規(guī)范濫服中藥所致的腎衰竭有逐年增多的趨勢(shì)，這也是事實(shí)。2木防己、木通和結(jié)論馬兜鈴酸是馬兜鈴屬植物的主要成分，馬兜鈴屬植物廣泛分布在熱帶、亞熱帶地區(qū)，全球有200余種，中國(guó)有40余種。其中有：東北馬兜鈴的果實(shí)（馬兜鈴）、天仙藤（馬兜鈴的莖）、青木香（馬兜鈴的根）、漢防己（異葉馬兜鈴）、廣防己、關(guān)木通（木通馬兜鈴）、尋骨風(fēng)（綿毛馬兜鈴）等。防己中屬馬兜鈴科的有廣防己、漢中防己，含AA；而粉防己、木防己屬防己科，不含AA。所謂漢防己實(shí)際上是防己科植物粉防己（StephaniatetrandraS.Moore）；而木防己除馬兜鈴科植物廣防己（AristolochiafangchiY.C.WuexChowetHwang）和漢中防己(A.heterophylla.)外，還包括防己科植物木防己[Cocculistrilobus(Thunb.)DC.]。因此在使用中應(yīng)注意分辨，即同一名稱(chēng)的中草藥可能是兩個(gè)完全不同的植物。其他屬于馬兜鈴科藥物尚有德國(guó)鐵絨蓮狀馬兜鈴、美洲蛇根馬兜鈴、印度馬兜鈴等。木通是中藥中常用的利水滲濕藥物，它既可與其他藥組成復(fù)方煎劑，又可制成復(fù)方中成藥（如：龍膽瀉肝丸、分清止淋丸、導(dǎo)赤散、八正散、耳聾丸、通乳丹、當(dāng)歸四逆散、冠心蘇合丸、甘露消毒丸等）。我國(guó)藥用木通主要來(lái)源于馬兜鈴科馬兜鈴屬植物：東北馬兜鈴的關(guān)木通或穆坪馬兜鈴的淮木通、毛宕茛科鐵線(xiàn)蓮屬植物小木通或繡球藤的川木通和木通科木通屬植物五葉木通、三葉木通或其變種白木通等。以關(guān)木通毒性最大，川木通次之，白木通最小。來(lái)源于馬兜鈴科的關(guān)木通及淮木通，毒性作用大，而川木通、白木通則屬于毛莨科和木通科。經(jīng)對(duì)本草考證發(fā)現(xiàn)關(guān)木通和淮木通既無(wú)本草記載作為依據(jù)，又無(wú)利尿作用，且有毒性，因此早有國(guó)內(nèi)中藥界學(xué)者建議停用此類(lèi)木通，并推薦以有本草文獻(xiàn)記載，藥物作用強(qiáng)、毒性小的三葉木通或白木通作為正品木通入藥。由于歷史的原因近年來(lái)市場(chǎng)上流通的是以關(guān)木通最為常用。3腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生機(jī)制及作用機(jī)制AAN的發(fā)病機(jī)制尚不明確，馬兜鈴酸是馬兜鈴屬植物藥物所致AAN的唯一物質(zhì)。但目前存在多種觀(guān)點(diǎn)，也提出不少假說(shuō)，其中主要的有細(xì)胞毒假說(shuō),間質(zhì)成纖維細(xì)胞活性增加和腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化學(xué)說(shuō)，腎缺血假說(shuō)（認(rèn)為AA能導(dǎo)致腎小動(dòng)脈壁增厚，管腔狹窄引起缺血腎損傷），免疫反應(yīng)假說(shuō)及AA-DNA加合物致病假說(shuō)等。黎磊石于1999年率先提出馬兜鈴酸“具有‘胞漿毒’的特性，長(zhǎng)期滯留于細(xì)胞內(nèi)的帶來(lái)慢性腎損害”的細(xì)胞毒假說(shuō)。AA可直接損傷腎小管上皮細(xì)胞，特別是近端的腎小管上皮細(xì)胞，一定劑量的AA可致腎小管上皮細(xì)胞凋亡或壞死。李恒等還用電鏡觀(guān)察到AA致腎小管上皮細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的影響主要為核變異，高濃度時(shí)才出現(xiàn)線(xiàn)粒體腫脹等膜結(jié)構(gòu)改變。目前國(guó)內(nèi)不少實(shí)驗(yàn)室支持這一觀(guān)點(diǎn)。Depierreu等報(bào)告AA可以使腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞活性增加，細(xì)胞數(shù)無(wú)明顯增加，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)增多，間質(zhì)纖維化。國(guó)內(nèi)體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)觀(guān)察到：AA能刺激腎小管上皮細(xì)胞及腎間質(zhì)纖維細(xì)胞能高表達(dá)，TGF-?mRNA纖溶酶原激活劑抑制物-1mRNA，腎間質(zhì)或纖維細(xì)胞還原高表達(dá)1型膠原Mrna，推測(cè)這些變化于活體都參與了腎間質(zhì)纖維化的形成；國(guó)內(nèi)許多學(xué)者研究證明AA無(wú)論在體外或是在體內(nèi)均可造成腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為成纖維細(xì)胞或肌成纖維細(xì)胞，并推測(cè)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的發(fā)生可能與TGF-?1和CTGF（結(jié)締組織生長(zhǎng)因子）相關(guān)；此是腎間質(zhì)纖維化的重要機(jī)制之一。國(guó)內(nèi)一些臨床病理研究發(fā)現(xiàn)，病變區(qū)域的腎小球與高血壓不一致的缺血皺縮，小動(dòng)脈明顯狹窄，個(gè)別病人的病變呈界限清晰的節(jié)段分布，提示腎小管上皮細(xì)胞損傷可能有缺血因素的參與。Vanherwegham等用強(qiáng)的松治療12例AAN，并與23例對(duì)照，作者認(rèn)為，激素治療可延緩CHNP所致腎衰的速度，推測(cè)腎間質(zhì)纖維化是—免疫介導(dǎo)的過(guò)程；國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)部分病例腎間質(zhì)纖維化早期確實(shí)發(fā)現(xiàn)有局灶性的單核和淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)，也支持免疫介導(dǎo)的觀(guān)點(diǎn)。國(guó)外學(xué)者在A(yíng)AN患者的腎組織中發(fā)現(xiàn)AA-DNA加合物，推測(cè)其在腎間質(zhì)纖維化中起到一定的作用。研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生AAN的重要原因是某些含有AA中草藥的超劑量使用和不符合規(guī)范的使用，但這并非中藥所特有。實(shí)驗(yàn)研究提示每天大劑量（60g/kg）木通可致大鼠急性腎衰竭，但藥典法定劑量的關(guān)木通煎劑（大鼠每天劑量1g/kg，約相當(dāng)于人類(lèi)每天劑量0.1g/kg），對(duì)大鼠腎功能及腎間質(zhì)結(jié)構(gòu)無(wú)明顯的不利影響。值得注意的是，AA在人體內(nèi)有蓄積作用。即便是常規(guī)劑量的馬兜鈴屬藥物，長(zhǎng)期的應(yīng)用仍有可能顯示腎毒性。而對(duì)于已有腎損害患者，尤其是有腎功能減退者，相同劑量的藥物可能更易引起AAN。最近，已有藥代動(dòng)力學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)AA具有腎臟、肝臟的器官特異性分布。馬兜鈴酸腎毒性的大小受藥物和患者雙重因素的影響。比如，國(guó)內(nèi)外雖屢有中草藥引起急、慢性腎損害的報(bào)道，但是像比利時(shí)所報(bào)道的大范圍的中毒現(xiàn)象在其他國(guó)家或地區(qū)還沒(méi)有見(jiàn)到，這一點(diǎn)很讓人費(fèi)解。即使在比利時(shí)，在諸多的同樣服藥者中，也僅有數(shù)十例AAN，這是由于個(gè)體差異或還是由于患者同時(shí)服用了其他腎臟毒性藥物或可加重中草藥毒性的藥物，目前尚不清楚。法國(guó)stenge等報(bào)道2例與比利時(shí)報(bào)告相似的AAN的終末期腎病患者，并且為評(píng)價(jià)該藥在法國(guó)所引起的危害進(jìn)行了流行病學(xué)調(diào)查。他們發(fā)現(xiàn)，1989～1994年間，在法國(guó)確實(shí)出售了一種標(biāo)簽為粉防己而實(shí)際為廣防己的草藥，對(duì)全法國(guó)ESRD病歷進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)自1990～1993年，由腎小管間質(zhì)疾病引起的ESRD并沒(méi)有增加，在法國(guó)的8個(gè)地區(qū)，對(duì)85例ESRD患者的資料進(jìn)行分析，并對(duì)1989年后發(fā)病的所有腎臟病患者進(jìn)行詳細(xì)調(diào)查，這些患者的腎臟病發(fā)生都與中草藥無(wú)關(guān)。4馬鞭酸腎病的臨床和病理根據(jù)AAN的臨床及病理表現(xiàn)，目前將其分為如下3個(gè)類(lèi)型:4.1肝腎組織病理學(xué)表現(xiàn)在短期內(nèi)（有的甚至1次）大劑量服用含有AA的中草藥后發(fā)生，常呈現(xiàn)非少尿型或少尿型急性腎衰竭（ARF），以非少尿型多見(jiàn)，可伴近端及遠(yuǎn)端腎小管功能障礙，如腎性糖尿、尿酶明顯增加及低滲透壓尿。尿檢出蛋白，伴少量紅、白細(xì)胞及管型。腎外表現(xiàn)有惡心、嘔吐、上腹部不適等消化道癥狀，可有輕度貧血、血小板減少等血液系統(tǒng)受損，肝功能異常及神經(jīng)系統(tǒng)損害（視聽(tīng)力障礙、震顫等）。病理表現(xiàn)為急性腎小管壞死。光鏡：腎小管上皮細(xì)胞重度變性、壞死、崩解，部分僅殘留裸露的基底膜，極少有腎小管上皮細(xì)胞的再生，腎間質(zhì)水腫，偶見(jiàn)散在或局灶淋巴和單核細(xì)胞的浸潤(rùn)，腎小球基本正常，小動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞腫脹。免疫熒光檢查：陰性。電鏡檢查：腎小管上皮微絨毛脫落，線(xiàn)粒體腫脹及線(xiàn)粒體嵴消失，部分細(xì)胞器崩解，基底膜裸露，腎間質(zhì)水腫，腎小球基本正?；蛳的せ|(zhì)輕度增多，無(wú)電子致密物沉積。此外，對(duì)部分患者臨床上有大量蛋白尿及低蛋白血癥者，病理檢查光鏡見(jiàn)腎小球輕度系膜增生，電鏡下見(jiàn)臟層上皮細(xì)胞足突部分融合，所以，這些患者很可能同時(shí)伴發(fā)了腎小球病變，很值得深入研究。4.2腎間質(zhì)及病理多由持續(xù)或間斷小劑量服用含馬兜鈴酸的藥物引起，也可由重癥急性AAN不愈發(fā)展而來(lái)，主要為慢性腎小管一間質(zhì)腎病表現(xiàn)。腎功能損害常呈進(jìn)行性，腎損害出現(xiàn)后及時(shí)停用含馬兜鈴酸的藥物，也常不能制止病變的進(jìn)展，腎功能仍持續(xù)壞轉(zhuǎn)，經(jīng)數(shù)月或2～3年進(jìn)入腎衰竭。臨床癥狀常首先出現(xiàn)夜尿增多，而后逐漸出現(xiàn)各種腎衰竭癥狀。尿常規(guī)常發(fā)現(xiàn)腎性糖尿、低滲透壓尿、輕微蛋白尿、少量紅、白細(xì)胞及管型。腎功能檢查：早期腎小管功能損傷突出，后期出現(xiàn)氮質(zhì)血癥直至尿毒癥。常伴有輕、中度高血壓，貧血出現(xiàn)早。B超檢查雙腎體積縮小，而且兩腎大小可不對(duì)稱(chēng)（長(zhǎng)徑1cm以上），部分病人腎臟外形不規(guī)整。病理主要表現(xiàn)為分布不均一的寡細(xì)胞性腎間質(zhì)纖維化。光鏡下腎間質(zhì)呈多灶狀或大片狀寡細(xì)胞性纖維化，偶有少量散在或小灶狀淋巴和單核細(xì)胞浸潤(rùn)，腎小管多灶狀或大片狀萎縮或消失，腎小球無(wú)明顯變化或腎小球基底膜呈缺血性皺縮，毛細(xì)血管袢塌陷，直至進(jìn)展為缺血性硬化，小動(dòng)脈壁增厚，管腔狹窄。免疫熒光檢查多為陰性。電鏡下：腎間質(zhì)可見(jiàn)束狀膠原纖維，腎小管基底膜增厚，腎小球基底膜皺縮及毛細(xì)血管壁塌陷。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為：長(zhǎng)期服用小劑量AA藥物，還可能致癌，尤其是泌尿系統(tǒng)癌。但也有學(xué)者對(duì)其AA的致癌性提出質(zhì)疑。目前雖然有證據(jù)提示AAN患者的腫瘤發(fā)生可能與AA-DNA3加合物有關(guān)，但其與腎臟損傷的關(guān)系還缺乏更深入的研究。4.3傳統(tǒng)觀(guān)點(diǎn)改變常發(fā)生于小劑量/間斷服用AA藥物數(shù)周～數(shù)月后出現(xiàn)乏力、口渴、多飲、多尿、夜尿增多等癥狀，常呈腎小管（遠(yuǎn)或/和近端）酸中毒表現(xiàn)，和/或出現(xiàn)Fanconi綜合征。尿濃縮功能減退，尿滲透壓降低，血尿素氮、血肌酐基本正常。有學(xué)者推測(cè)：木通的利尿作用很可能是以它對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的損傷、對(duì)離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能的損害以及對(duì)尿液濃縮功能的損傷為代價(jià)的。病理表現(xiàn)為腎小管變性、萎縮。光鏡下可見(jiàn)近端腎小管上皮細(xì)胞扁平，部分崩解脫落和管腔擴(kuò)張，部分萎縮；腎間質(zhì)無(wú)明顯病變，或呈輕度灶狀寡細(xì)胞性纖維化；腎小球正常；小動(dòng)脈壁增厚。免疫熒光檢查：陰性。電鏡檢查：腎小管刷狀緣部分脫落，上皮細(xì)胞線(xiàn)粒體腫脹，部分細(xì)胞器崩解及脫落，腎小球基本正?；蜉p度系膜增生。AAN3型的臨床表現(xiàn)可有一定的重疊，也存在一定的轉(zhuǎn)換，如急性或慢性AAN病人均可伴隨出現(xiàn)腎小管酸中毒，重癥急性AAN可以向慢性AAN轉(zhuǎn)換。5有針對(duì)性的治療目前本病尚缺乏特異有效的治療?？蓞⒖紝?duì)間質(zhì)性腎炎的處理方案，選用類(lèi)固醇激素，可能在延緩慢性AAN進(jìn)展上等方面有一定療效，如強(qiáng)的松0.5～1.0mg/kg.d口服，甚至已輕-中度腎衰竭者也可試用。但是具體客觀(guān)的類(lèi)固醇激素治療的適應(yīng)證以及具體的用藥方案，如初始劑量大小、如何減量，維持多長(zhǎng)等，目前尚無(wú)定論。其治療機(jī)制也不清楚，可能與類(lèi)固醇激素強(qiáng)大的抑制細(xì)胞因子作用及抗纖維化作用密切相關(guān)。也有人推薦應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB），對(duì)控制血壓，延緩腎功能向ESRD進(jìn)展有一定的干預(yù)作用。還有人提出有關(guān)中醫(yī)的治療:(1）冬蟲(chóng)夏草及其制劑：用量6～10g/d，隔水蒸服；常用制劑有至靈膠囊、金水寶、百令膠囊等。（2）丹參及其制劑：用量10～30g/d，水煎服；常用制劑有丹參針。（3）黃芪及其制劑：用量30-60g/d，水煎服，常用制劑有黃芪針。（4）川芎及其制劑：用量10～30g/d，常用制劑有川芎嗪針。（5）其它：如大黃、積雪草也可選用。此外，應(yīng)及時(shí)停用含AA的中藥，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持治療，穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，防止和糾正酸堿失衡及電解質(zhì)紊亂等綜合性?xún)?nèi)科處理。一旦發(fā)生腎衰竭，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行腎臟替代治療均十分重要。6中藥配伍的必要性要做到真正意義上的預(yù)防，首先應(yīng)該提高人們中醫(yī)藥的認(rèn)知水平，糾正某些錯(cuò)誤的概念，如許多人錯(cuò)誤地認(rèn)為中草藥無(wú)毒無(wú)害，導(dǎo)致隨意地應(yīng)用中藥或中成藥造成不良反應(yīng)。提高廣大醫(yī)師辨證施治水平和中藥材的識(shí)別、加工技術(shù)。比利時(shí)“中草藥中毒事件”造成100余人出現(xiàn)嚴(yán)重的腎臟損害是由于將原處方中的中藥漢防己錯(cuò)用成出自完全不同植物屬科種的廣防已，將關(guān)木通當(dāng)作川木通。再者是用藥的劑量和療程，有研究表明用藥典法定劑量關(guān)木通煎服液連續(xù)灌大鼠2個(gè)月，對(duì)其腎功能及腎間質(zhì)無(wú)明顯不利影響。若大劑量則會(huì)致其發(fā)生AAN。即便如此，小劑量木通也不宜長(zhǎng)期服用。因此，正確地運(yùn)用中藥方劑配伍、中藥的炮制和合理煎服也十分重要，恰當(dāng)?shù)呐湮槟軌蛟鰪?qiáng)藥效，減少副作用，否則會(huì)降低藥效，增加藥物的毒性。中醫(yī)的精華在于辨證論治，因人而異，對(duì)癥下藥，用中醫(yī)藥治療腎臟病時(shí)千萬(wàn)不能忽視辨證施治，防止一些中藥濫用、中西藥混用造成的中藥腎毒性增加。7西方社會(huì)“災(zāi)難”發(fā)生在比利時(shí)的這一“中草藥中毒事件”（有學(xué)者認(rèn)為稱(chēng)其為“比利時(shí)腎病”更恰當(dāng)），雖然是由于個(gè)別歐洲