動脈粥樣硬化中血管緊張素Ⅱ?qū)ρ芷交〖?xì)胞的作用解讀

動脈粥樣硬化中血管緊張素Ⅱ?qū)ρ芷交〖?xì)胞的作用【摘要】血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)含有生長因子和細(xì)胞因子樣特性,在動脈粥樣硬化(AS)的發(fā)生與發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用。本文著重敘述血管緊張素Ⅱ在動脈粥樣硬化斑塊形成過程中促血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)遷移、增殖、凋亡、表型轉(zhuǎn)化以及促其體現(xiàn)與分泌多個促炎細(xì)胞因子、生長因子、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的作用。【核心詞】血管緊張素Ⅱ;動脈粥樣硬化;血管平滑肌細(xì)胞【Abstract】AngiotensinⅡ（AngII）hasgrowthfactorandcytokine-likeproperties.Itplaysanimportantroleinthedevelopementofatherosclerosis(AS).Theeffectsofpromotingmigration,proliferation,apoptosis,phenotypetranslationandpromotingthesecretionandexpressionofmanykindsofpro-inflammatorycytokines,growthfactorsandextracellularmatrixproteinstovascularsmoothmusclecells(VSMCs)intheprogressofantherosclerosisarereviewedinthisarticle.【Keywords】angiotensinⅡ;atherosclerosis;vascularsmoothmusclecell動脈粥樣硬化（AS）是由一系列細(xì)胞及分子參加的炎癥反映性疾病。血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）的活化、遷移與增殖是動脈粥樣硬化病變發(fā)展的必要條件［1］。血管平滑肌細(xì)胞是動脈中膜的重要構(gòu)成成分，在動脈硬化早期，在眾多生長因子和細(xì)胞因子作用下，其從血管中膜遷移至內(nèi)膜，進而發(fā)生表型轉(zhuǎn)化并增殖，其本身也可合成多個細(xì)胞因子及生長因子，還可攝取脂質(zhì)成為肌源性泡沫細(xì)胞。當(dāng)脂質(zhì)過分充滿細(xì)胞時，細(xì)胞破裂，脂質(zhì)在細(xì)胞外側(cè)沉積，細(xì)胞本身死亡，而成為斑塊中的纖維成分。其病理變化隨著著動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。最后使血管內(nèi)膜增厚，造成管腔狹窄。血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAS）中重要的活性肽產(chǎn)物。近年來,大量的研究表明,AngⅡ參加了動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展［2］。AngⅡ可引發(fā)血管收縮，造成高血壓，繼發(fā)性引發(fā)AS。另外，AngⅡ通過若干細(xì)胞內(nèi)信號傳遞系統(tǒng)的活化，通過內(nèi)皮損害或炎癥狀態(tài)獨立于血壓增進AS的發(fā)生。在AS的過程中，AngⅡ有增進VSMCs遷移、增殖和凋亡的作用，并可增進其體現(xiàn)與分泌多個炎癥細(xì)胞因子、生長因子和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，進而增進斑塊形成。其在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用。1血管緊張素Ⅱ及其受體的生物學(xué)功效自從1898年發(fā)現(xiàn)腎素后，RAS系統(tǒng)對心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用已被認(rèn)識100數(shù)年。AngⅡ是RAS的重要活性成分，重要由循環(huán)或局部的血管緊張素原或血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）在水解酶作用下水解產(chǎn)生。生成AngⅡ的途徑有兩種：一種是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensinconvertingenzyme,ACE)途徑；另一種是糜酶(chy2mase)依賴的旁路途徑。前者是生成AngⅡ的典型途徑，重要生成循環(huán)的AngⅡ，而后者是局部AngⅡ生成的重要途徑。AngⅡ不僅含有強烈的縮血管、升高動脈血壓的作用，并且通過其受體在影響細(xì)胞生長、增殖、凋亡和調(diào)節(jié)炎癥反映、組織纖維化、凝血機制等方面起著重要病理生理作用。有證據(jù)表明,粥樣硬化的動脈ACE體現(xiàn)增加,局部AngⅡ的生成增多,AngⅡ通過增多氧化自由基,增進黏附分子的體現(xiàn),誘發(fā)炎癥過程,在AS的進展中起重要作用［3］。另外在VSMCs、心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞以及多個上皮來源細(xì)胞中，AngⅡ還含有增進細(xì)胞生長的作用。其增進細(xì)胞生長的機制與血小板衍生生長因子（PDGF）、c-myc、胰島素樣生長因子（insulinlikegrowthfactor-1,IGF-1）和轉(zhuǎn)化生長因子等作用有關(guān)。AngⅡ通過其受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，其受體可分為血管緊張素1型受體(AT1R)、血管緊張素2型受體（AT2R)、血管緊張素3型受體（AT3R)和血管緊張素4型受體（AT4R)四種亞型，現(xiàn)在理解較多的是AT1R型和AT2R型,AT1R又進一步分為AT1aR和AT1bR兩個亞型。AT1R重要分布在于血管、心、腦、腎、肝臟等組織器官中,而AT2R重要存在于胎兒組織、腎上腺髓質(zhì)、成人的腦組織,子宮、卵泡中也可見到。AT1R和AT2R均屬于G蛋白耦聯(lián)受體。研究表明,AT1R通過Gq激活磷脂酶C增進1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油產(chǎn)生及Ca2+代謝和蛋白激酶C的激活或通過酪氨酸蛋白激酶途徑激活絲裂原活化蛋白激酶等機制,完畢AngⅡ收縮血管、增進細(xì)胞增殖等功效。在成熟組織中,幾乎全部已知的AngⅡ作用都是通過AT1R所介導(dǎo)的。這些作用涉及:血管平滑肌收縮、醛固酮的分泌、致渴反映,腎重吸取鈉,升壓及心動過速反映。而AT2R通過與第三個胞內(nèi)環(huán)激活Gi和酪氨酸磷酸酶通路,滅活胞外信號調(diào)節(jié)激酶而實現(xiàn)其克制生長的作用。AT2R重要體現(xiàn)于胎兒,因此其生物學(xué)活性重要體現(xiàn)為:（1）在胎兒腎中誘導(dǎo)細(xì)胞分化;（2）克制細(xì)胞肥大、增殖,誘導(dǎo)凋亡?，F(xiàn)在研究表明AT1R和AT2R在細(xì)胞增加和增殖、血管張力、血管腎素的釋放等方面作用相反。但是,有關(guān)ATR的生物學(xué)特性的具體機制還不完全清晰,有待進一步的研究。2血管緊張素Ⅱ?qū)用}粥樣硬化中血管平滑肌細(xì)胞的作用AS中，AngⅡ可增進VSMCs遷移、增殖及其表型轉(zhuǎn)化，并有增進VSMCs多個炎性細(xì)胞因子、生長因子及細(xì)胞外基質(zhì)蛋白體現(xiàn)與分泌的作用，致AS斑塊逐步形成。2．1AngⅡ?qū)SMCs表型轉(zhuǎn)化、遷移及增殖的作用VSMCs可分為收縮型和合成型兩種表型。正常成人動脈血管內(nèi)的平滑肌細(xì)胞以收縮型為主，重要功效是維持血管的彈性和收縮血管，而合成型分化程度低或處在未分化狀態(tài)，合成和分泌基質(zhì)蛋白能力強，重要功效是增殖、遷移入內(nèi)膜和合成基質(zhì)，重要位于胚胎中期血管或病理血管中［4］。AngⅡ可增進VSMCs由收縮型轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣尚?，并獲得遷移、增殖和合成、分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的能力，嚴(yán)重時引發(fā)血管重構(gòu)，增進AS病變的發(fā)生與發(fā)展［5］。景濤等［6］研究發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的大鼠VSMCs在基礎(chǔ)狀態(tài)下也存在AT1R的體現(xiàn)，予以AngⅡ刺激后，在短時間內(nèi)快速使VSMCs內(nèi)AT1R體現(xiàn)上調(diào)，刺激大鼠VSMCs發(fā)生跨膜遷移并使VSMCs內(nèi)肌動蛋白組裝為整潔的應(yīng)力纖維網(wǎng)；而預(yù)先予以AT1R拮抗劑CV-11974解決后再予以AngⅡ，成果使AT1R體現(xiàn)下調(diào)。AT1R拮抗劑CV-11974可明顯克制VSMCs內(nèi)應(yīng)力纖維絲形成，并呈濃度依賴性克制AngⅡ介導(dǎo)的VSMCs遷移；AT2R拮抗劑PD123319對VSMCs應(yīng)力纖維絲形成和VSMCs跨膜遷移細(xì)胞數(shù)均無明顯的影響，同時阻斷AT1R和AT2R后VSMCs的跨膜遷移細(xì)胞數(shù)及應(yīng)力纖維絲形成狀況與單獨阻斷AT1R時差別無明顯性。提示不同濃度的AngⅡ可能是通過AT1R介導(dǎo)來調(diào)節(jié)VSMCs內(nèi)肌動蛋白組裝成應(yīng)力纖維網(wǎng)。從而發(fā)揮其介導(dǎo)VSMCs遷移的生物學(xué)效應(yīng)。而AT2R在生物學(xué)功效上并無與AT1R相拮抗的作用。YasunariK等［7］通過實驗發(fā)現(xiàn)壓力升高可使AngⅡ介導(dǎo)的冠狀動脈平滑肌細(xì)胞遷移增加。因而高血壓是AS的危險因素之一。AngⅡ以一種有效的生長因子增進VSMCs增殖。其通過與G蛋白耦聯(lián)的AT1R作用，激活細(xì)胞內(nèi)的多個信號傳導(dǎo)途徑，達成增進VSMCs增殖的目的。Q.N.Diep等［8］通過實驗發(fā)現(xiàn)，AngⅡ引發(fā)的VSMCs增殖能被克制劑氯沙坦克制，而用AT2R克制劑卻能引發(fā)更明顯的主動脈VSMCs增殖。此實驗成果表明AT1R含有介導(dǎo)AngⅡ促VSMCs增殖的作用，而AT2R并不含有此作用。實驗中用AT2R克制劑后使更多的AngⅡ與AT1R結(jié)合，致使AngⅡ的促增殖作用更明顯。2．2AngⅡ?qū)SMCs炎性細(xì)胞因子體現(xiàn)與分泌的作用對AS斑塊的免疫學(xué)研究發(fā)現(xiàn),AngⅡ可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞、斑塊內(nèi)的巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞（SMC）、成纖維細(xì)胞等產(chǎn)生多個炎性細(xì)胞因子，增進炎癥反映的發(fā)生與發(fā)展。對于VSMCs，AngⅡ可通過其表面受體介導(dǎo)，進而活化細(xì)胞內(nèi)若干信號傳導(dǎo)系統(tǒng)，增進單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP1）、IL-6、IL-18Rα等多個炎性細(xì)胞因子的體現(xiàn)，參加AS發(fā)生發(fā)展的多個階段。在AS發(fā)生、發(fā)展的多個階段,增進斑塊的不穩(wěn)定及破裂過程中,MCP1均起了重要作用。Chen等［9］證明AngⅡ可通過AT1R介導(dǎo)機制刺激培養(yǎng)的鼠大動脈平滑肌細(xì)胞（RASMCs）內(nèi)MCP1的基因體現(xiàn)，并且這種誘導(dǎo)依賴于對氧化還原反映敏感信號轉(zhuǎn)遞事件,涉及NADH/NADPH氧化酶的激活、H2O2產(chǎn)生等，這種誘導(dǎo)同樣依賴于蛋白酪氨酸磷酸化和絲裂原活性蛋白激酶（MAPK）活性的級聯(lián)放大作用。Funakoshi等［10］發(fā)現(xiàn)Rho激酶也參加介導(dǎo)AngⅡ誘導(dǎo)的鼠平滑肌細(xì)胞對MCP1體現(xiàn)的過程。Binlin等［11］證明AngⅡ通過克制核糖核酸酶活性增加VSMCsMCP1mRNA穩(wěn)定性及其體現(xiàn)。促炎細(xì)胞因子IL-6有誘導(dǎo)VSMCs遷移、增殖的作用，可加速AS炎癥反映，并增進斑塊向不穩(wěn)定的方向發(fā)展。AngⅡ通過AT1R啟動VSMCs內(nèi)信號傳遞系統(tǒng)，并呈劑量依賴性地增進IL-6體現(xiàn)［12］。有實驗表明，AngⅡ通過核因子kB、cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白和組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶P300和SRC-1介導(dǎo)的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶依賴的組蛋白乙酰化作用增進IL-6mRNA體現(xiàn)［13］。RuwenCui等［14］首先提出AngⅡ可通過Rho-phospho-Ser536RelA途徑調(diào)節(jié)VSMCsIL-6體現(xiàn)。AngⅡ也可增進VSMCs表面IL-18Ra體現(xiàn)，從而強化IL-18誘導(dǎo)炎癥基因的體現(xiàn)，AngⅡ與IL-18之間信號通路的交互作用可增強VSMCs炎癥基因的體現(xiàn)，使AS進一步惡化［15］。AngⅡ刺激炎性細(xì)胞產(chǎn)生分泌細(xì)胞因子，它們共同刺激肝細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生和分泌CRP，CRP也可反作用于AngⅡ，影響AngⅡ的作用。Wang等［16］研究發(fā)現(xiàn)CRP能夠上調(diào)VSMCs表面AT1R的體現(xiàn)，從而協(xié)同AngⅡ的生物學(xué)效應(yīng)。AngⅡ增進VSMCs體現(xiàn)與分泌炎癥介質(zhì)的作用隨著著AS的發(fā)生與發(fā)展。2．3AngⅡ?qū)SMCs生長因子及細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的體現(xiàn)與分泌的作用AS中，AngⅡ可增進VSMCs體現(xiàn)及分泌多個生長因子，如TGF-β1、血小板源性生長因子（PDGF）、胰島素樣生長因子1（IGF-1）、表皮生長因子（HB-EGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）、epiregulin、結(jié)締組織生長因子（CTGF）等。TGF-β1對VSMCs含有生長克制或誘導(dǎo)其增生的雙向調(diào)節(jié)作用，低濃度起增進作用，高濃度起克制作用；而其它由VSMCs分泌的生長因子有協(xié)同AngⅡ增進細(xì)胞增殖的作用。有研究表明PDGF可通過增進NOR1體現(xiàn)介導(dǎo)平滑肌細(xì)胞的增殖［17］，并且PDGF可增進VSMCs體現(xiàn)與分泌bFGF和激活成纖維細(xì)胞生長因子1型受體(FGFR-1)，通過FGFR-1對ERK的持久激活，達成增進細(xì)胞增殖的目的［18］。AngⅡ含有增進VSMCs發(fā)生表型轉(zhuǎn)化的重要作用。當(dāng)VSMCs發(fā)生表型轉(zhuǎn)化后，其可體現(xiàn)及分泌大量的細(xì)胞外基質(zhì)，纖維連接蛋白、膠原及彈力蛋白等合成增加，這些細(xì)胞外微環(huán)境的變化將更有助于細(xì)胞的遷移及增殖。同時VSMCs分泌的部分生長因子，也有增進胞外基質(zhì)合成與聚集的作用。例如TGF-β1就含有調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白，增加纖連蛋白(FN)、蛋白聚糖和膠原蛋白合成，阻滯基質(zhì)蛋白降解的作用［19］。因而TGF-β1在調(diào)節(jié)AS斑塊的穩(wěn)定性方面起著舉足輕重的作用。另外有研究表明，AngⅡ也可通過p38MAPK依賴途徑而非TGF-β1依賴機制激活Smad途徑，刺激VSMCs合成細(xì)胞外基質(zhì)［20］。2．4AngⅡ?qū)SMCs凋亡的作用AngⅡ的AT1R和AT2R兩型受體都有介導(dǎo)VSMCs凋亡的作用。HongSong等［21］通過TUNEL染色發(fā)現(xiàn)AngⅡ作用的VSMCs組比對照組細(xì)胞凋亡指數(shù)明顯增加，AngⅡ加AT1R克制劑氯沙坦組比AngⅡ組細(xì)胞凋亡指數(shù)增加，而AngⅡ加AT2R克制劑PD-123319組比AngⅡ組細(xì)胞凋亡指數(shù)減少，但與對照組比較增加，AngⅡ加兩型受體克制劑氯沙坦和PD-123319組細(xì)胞凋亡指數(shù)明顯比前幾組低，此成果表明，AngⅡ?qū)T1R和AT2R激活都有介導(dǎo)VSMCs凋亡的作用，而AT2R介導(dǎo)VSMCs凋亡的作用更明顯。而Q.N.Diep等［8］通過實驗證明AngⅡ通過AT1R介導(dǎo)的增殖比凋亡作用更明顯。AngⅡ可增進VSMCs體現(xiàn)TGF-β1，而TGF-β1可通過ALK/smads途徑調(diào)節(jié)VSMCs的凋亡［22］。那么AngⅡ與否有依賴于TGF-β1的信號途徑增進細(xì)胞凋亡呢？已有證據(jù)表明AngⅡ通過TGF-β1依賴途徑增進腎小管細(xì)胞凋亡［23］。Santiago等［24］用TGF-β1抗體或ALK克制劑作用于培養(yǎng)的VSMCs，成果并不能克制AngⅡ誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用，并進一步證明AngⅡ通過AT1R激活p38MAPK途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，不依賴于TGF-β1/ALK/smads途徑。EmilioRuiz等［25］證明細(xì)胞內(nèi)攝的AngⅡ?qū)SMCs凋亡也含有重要作用。近期有研究表明，AngⅡ所致的VSMCs凋亡與AKT磷酸化克制和胞膜fasL體現(xiàn)增加有關(guān)［26］。可能由于這兩種信號傳導(dǎo)途徑與AngⅡ細(xì)胞內(nèi)攝有關(guān)，而內(nèi)攝的AngⅡ可致最后的胞核內(nèi)DNA裂解。AngⅡ的細(xì)胞內(nèi)攝是通過AT1R介導(dǎo)的，β-克制蛋白通過AT1R胞質(zhì)網(wǎng)格結(jié)合蛋白與受體連接介導(dǎo)AT1R-AngⅡ復(fù)合體內(nèi)攝，參加AngⅡ的部分內(nèi)攝作用［27］?？偠灾?，AngⅡ有調(diào)節(jié)VSMCs增殖與凋亡的作用，但在VSMCs表面重要體現(xiàn)AT1R，AT2R只有少量體現(xiàn)，因而AngⅡ誘導(dǎo)細(xì)胞增殖比凋亡的作用明顯，最后的成果是誘導(dǎo)VSMCs增殖，血管壁逐步增厚，致管腔狹窄。3展望總而言之，AngⅡ可通過VSMCs表面受體介導(dǎo)，激活細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜的信號傳導(dǎo)系統(tǒng)，增進細(xì)胞遷移、增殖、凋亡及表型轉(zhuǎn)化，并有增進細(xì)胞體現(xiàn)及分泌多個生長因子、炎性細(xì)胞因子及細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的作用，增進AS斑塊的形成。固然，AngⅡ?qū)⒓覣S的多個細(xì)胞都有刺激作用，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生病理生理變化，增進病變的發(fā)生與發(fā)展。即使對AngⅡ與AS關(guān)系的研究越來越進一步，但仍有諸多問題尚待解決：（1）現(xiàn)在研究AngⅡ的作用重要集中在其與AT1R和AT2R上，而其與AT3R和AT4R的作用尚未明確；（2）AngⅡ在體內(nèi)可分解成AngⅢ和AngⅣ等一系列的代謝產(chǎn)物，它們與受體的作用及機制有待進一步明確；（3）局部的AngⅡ?qū)S的病理生理作用已有諸多有關(guān)研究，但循環(huán)的AngⅡ在AS發(fā)生與發(fā)展中的作用及機制有待探討；（4）AngⅡ?qū)⒓覣S多個細(xì)胞的作用及分子機制有待進一步完善；（5）AngⅡ與TGF-β1、IL及ox-LDL等某些參加AS病理過程因子間的交互對話作用有待進一步明確。進一步理解AngⅡ?qū)S的病理生理作用及其分子機制，對進一步研究AS形成過程含有重要意義，并為臨床抗AS用藥提供科學(xué)根據(jù)，將為臨床AS的有效治療提供新思路?！緟⒖嘉墨I】1MallatZ,TedguiA.Theroleoftransforminggrowthfactorbetainatherosclerosis:novelinsightsandfutureperspectives.CurrOpinLipidol,,13:523-529.2MiyazakiM,TakaiS.InvolvementofangiotensinIIindevelopmentofatherosclerosis.NipponRinsho,,60:904-910.3GattulloD,PagliaroP,MarshNA,etal.Newinsightsintonitricoxideandcoronarycirculation.LifeSci,1999,65:2167-2174.4ChienKR.劉中民,張代富,主譯.分子心臟病學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社,,331-352.5李琦,溫進坤,鄭斌.血管平滑肌細(xì)胞表型調(diào)節(jié)機制的研究進展.生理科學(xué)進展,,34(1):27-31.6景濤，何國祥，劉建平，等.血管緊張素II及其受體在血管平滑肌遷移中的作用.中國病理生理雜志，，18（2）：143-146.7YasunariK,MaedaK,NakamuraM,etal.PressurepromotesangiotensinII-mediatedmigrationofhumancoronarysmoothmusclecellsthroughincreaseinoxidativestress.Hypertension,,39(2):433-437.8DiepQN,LiJS,SchiffrinEL.InvivostudyAT(1)andAT(2)angiotensinreceptorsinapoptosisinratbloodvessels.Hypertension,1999,34:617-624.9ChenXL,TummalaPE,OlbrychMT,etal.AngiotensinⅡinducesmonocytechemo-attractantprotein-1geneexpressioninratvascularsmoothmusclecells.CircRes,1998,83(9):952-959.10FunakoshiY,IchikiT,ShimokawaH,etal.Rho2kinasemediatesangiotensinⅡinducedmonocytechemoattractantprotein21expressioninratvascularsmoothmusclecells.Hypertension,,38(1):100-104.11BinLiu,MichaelPoon,MarkBTaubman.PDGF-BBenhancesmonocytechemoat-tractantprotein-1mRNAstabilityinsmoothmusclecellsbydownregulatingribo-nucleaseactivity.JournalofMolecularandCellularCardiology,,41:160-169.12YukoFunakoshi,ToshihiroIchiki,KiyokoIto,etal.InductionofInterleukin-6Expres-sionbyAngiotensinIIinRatVascularSmoothMuscleCells.Hypertension,1999,34：118-125.13SaharS,ReddyMA,WongC,etal.CooperationofSRC-1andp300withNF-kappaBandCREBinangiotensinII-inducedIL-6expression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