04-、真空冷凍干燥原理

冷凍枯燥技術(shù)冷凍枯燥技術(shù)其次章冷凍枯燥根底理論其次章冷凍枯燥根底理論12121111其次章 冷凍枯燥根底理論第一節(jié)冷凍枯燥的原理一、凍干的概念、目的及應(yīng)用冷凍枯燥就是把含有大量水分的物質(zhì)，預(yù)先進展降溫凍結(jié)成固體。然后在真空的條件下使水蒸汽直接從固體中升華出來，而物質(zhì)本身留在凍結(jié)的冰架子中，從而使得枯燥制品不失原有的固體骨架構(gòu)造，保持物料原有的形態(tài),且制品復(fù)水性極好。利用冷凍枯燥目的是為了貯存潮濕的物質(zhì)，通常是含有微生物組織的水溶液，或直接由固態(tài)在不發(fā)生熔化的狀況下變成汽態(tài)。與其他枯燥方式相比避開了化學、物理和酶的變化，從而確保了制品物性在保存時不易轉(zhuǎn)變。實際需要的低水汽壓是靠真空的狀況下到達的。真空冷凍枯燥技術(shù)主要應(yīng)用于：熱穩(wěn)定性差的生物制品，生化類制品，血液制品，基因工程類制品等藥物凍干；為保持生物組織構(gòu)造和活性，外科手術(shù)用的皮層、骨骼、角膜、心瓣膜等生物組織的處理；果蔬的凍干；在微膠囊制備、藥品控釋材料等方面的應(yīng)用。以保持生鮮物質(zhì)不變性的人參、蜂皇漿、龜鱉等保健品及中草藥制劑的加工；超微細粉末功能材料如：光導(dǎo)纖維、超導(dǎo)材料、微波介質(zhì)材料、磁粉以及能加速反響工程的催化劑的處理等。二、冷凍枯燥的原理及優(yōu)點1物質(zhì)有固、液、汽三態(tài)，物質(zhì)的狀態(tài)與其溫度和壓力有關(guān)。圖1-1示出水〔HO〕2OA、OB、OC2-1123OBK，374℃，稱為臨界點。假設(shè)水蒸汽的溫度高于其臨界溫度374℃時，無O，為固、液、汽三相其存的0.01℃，610Pa。在三相點以下，不存在液相。2-1真空冷凍枯燥是先將濕料凍結(jié)到共晶點溫度以下,使水分變成固態(tài)的冰,然后在凝,從而獲得枯燥制品的技術(shù)?？菰镞^程是水的物態(tài)變化和移動的過程。這種變化和機理。2冷凍枯燥與常規(guī)的曬干、烘干、煮干、噴霧枯燥及真空枯燥相比，有很多突出的優(yōu)點：冷凍枯燥在低溫下進展，因此在對于很多熱敏性的物質(zhì)特別適用。如蛋白質(zhì)、微生物之類，不會發(fā)生變性或失去生物活力。在凍干過程中，微生物的生長和酶的作用無法進展。因此能保持原來的性狀。在低溫下枯燥時，物質(zhì)中的一些揮發(fā)性成份和受熱變性的養(yǎng)分成分損失很小，適合一些化學制品、藥品和食品的枯燥。冷凍枯燥技術(shù)冷凍枯燥技術(shù)其次章冷凍枯燥根底理論其次章冷凍枯燥根底理論1413由于在凍結(jié)的狀態(tài)下進展枯燥，因此制品的體積、外形幾乎不變，保持了原來快速而完全，幾乎馬上恢復(fù)原來的性狀。在真空下進展枯燥，物料處于高度缺氧狀態(tài)下，簡潔氧化的物質(zhì)得到了保護。枯燥能排解95-99%以上的水份，使枯燥后產(chǎn)品能長期保存而不變質(zhì)。其次節(jié)冷凍枯燥的一般過程4%～25%10%～15%最正確。枯燥〔或稱第一階段枯燥、解析枯燥〔或稱其次階段枯燥。一、預(yù)凍結(jié)削減和生命特性的變化。1溶液的預(yù)凍方法有兩種：凍干箱內(nèi)預(yù)凍法和箱外預(yù)凍法。箱內(nèi)預(yù)凍法是直接把產(chǎn)品放置在凍干機內(nèi)的多層擱板上，由凍干機的冷凍機來進展冷凍，大量的小瓶和安瓶進展凍干時為了進箱和出箱便利，一般把小瓶或安瓶分放在假設(shè)干金屬盤內(nèi)，再裝進箱子，為了改善熱傳遞。有些金屬盤制成可抽活底式，進箱時把底抽走，讓小瓶直接與凍干箱的金屬板接觸；對于不行抽底的盤子，要求盤底平坦，以獲得產(chǎn)品的均一性。承受旋凍法的大血漿瓶要事先凍好后加上導(dǎo)熱用的金屬架后再進箱進展冷凍。邊冷凍成殼狀構(gòu)造，然后再進入凍干箱內(nèi)。 2-2800/分左右。2—3靠離心或旋轉(zhuǎn)液體形成楔狀或殼狀2水溶液溫度降到肯定時，依據(jù)溶液共晶濃度，濃度淡溶液里開頭結(jié)冰，這個溫度溶液中的一局部會結(jié)晶析出，剩下的溶液濃度將會上升，就這樣結(jié)冰點下降，接著連續(xù)冷卻，冰結(jié)晶隨著冷卻而增加，剩下的溶液濃度隨之而增大?？墒菧囟冉档侥骋稽c時剩下的溶液就全部凍結(jié)，這時的凍結(jié)物里混雜著冰晶體，這時的溫度就是共晶點。溶液需過冷到冰點以后，其內(nèi)產(chǎn)生晶核以后，自由水才會開頭以冰的形式結(jié)晶，同時放出結(jié)晶熱使其溫度上升到冰點，隨著晶體的生長，溶液濃度的增加，當濃度達到共晶濃度，溫度下降到共晶點以下時，溶液就會全部凍結(jié)。越大。六個主軸方向向前生長，同時，還會消滅假設(shè)干副軸，全部冰晶連接起來，在溶液中形成一個網(wǎng)絡(luò)構(gòu)造。隨著過冷度的增加，冰晶將漸漸喪失容量識別的六角對稱形式，加之成核數(shù)多，凍結(jié)速度快,可能形成一種不規(guī)章的樹枝型，它們有任意數(shù)目的軸向柱狀體，而不象六方晶型那樣只有六條。2-4〔無比例〕生物體液〔如血液血漿、肌肉漿液、玻璃體液等〕結(jié)冰形成的結(jié)晶單元，往往與單一成分的水溶液形成的冰晶類型相像。結(jié)晶類型主要取決于冷卻速度和體液濃度，例如血漿、肌肉漿液等在正常濃度下結(jié)冰時，在較高零下溫度、慢冷卻速度下形成六方結(jié)晶單元，快速冷卻至低溫時形成不規(guī)章樹枝狀晶體。細胞懸浮液〔如紅血球、白血球、精子、細菌等懸浮于蒸餾水、血漿或其他懸浮介質(zhì)中，在高零下溫度緩慢結(jié)冰時，懸浮液中大量的冰生長，將細胞擠在兩冰柱之間的狹窄管道中，管道內(nèi)的懸浮介質(zhì)因水析出結(jié)冰而溶質(zhì)濃縮，細胞內(nèi)的水通過細胞膜滲透出細胞，又造成細胞內(nèi)溶質(zhì)的濃縮。與此同時，胞外冰的生長，還將迫使細胞物質(zhì)體積縮小、變形。但此時細胞內(nèi)不結(jié)冰。當在低溫下快速結(jié)冰時，則細胞內(nèi)將形成胞內(nèi)冰。冰的大小、外形和分布與冷卻速度、保護劑的存在與否、保護劑的性質(zhì)以懸浮液中添加非滲透性保護劑，可以使快速結(jié)冰時細胞內(nèi)形成的冰數(shù)目削減。好。此外，凍結(jié)的速率還與凍結(jié)設(shè)備的種類、力量和傳熱介質(zhì)等有關(guān)。凍過程中水結(jié)冰所產(chǎn)生的機械效應(yīng)和溶質(zhì)效應(yīng)是引起生化藥品在凍干過程中失活或pH承受速凍法，先將擱板溫度降至－45OC，再放入產(chǎn)品急速冷凍，形成微小冰晶，使其保護劑。升華階段時間的長短與以下因素有關(guān)：①產(chǎn)品的品種：共熔點溫度較高的產(chǎn)品簡潔枯燥，升華的時間短些；②每瓶內(nèi)的裝量〔1mm/h裝量、玻璃容器的外形、規(guī)格；③升華時供給的熱量；④凍干機本身的性能。二、升華枯燥〔第一階段枯燥〕升華枯燥也稱為第一階段枯燥。將凍結(jié)后的產(chǎn)品置于密封的真空容器中加熱，其冰晶就會升華成水蒸汽逸出而使產(chǎn)品脫水枯燥?？菰锸菑耐馔獗黹_頭逐步向內(nèi)推移的，冰晶升華后殘留下的空隙變成此后升華水蒸汽的逸出通道。已枯燥層和凍結(jié)局部的分界面稱為升華界面。在生物制品枯燥中，升華界面約為每小時1mm90%左右。產(chǎn)品在升華枯燥時要吸取熱量，一克冰全部變成水蒸汽大約需要吸取670卡左右可依據(jù)〕以下，就可以開頭給制品加熱，為產(chǎn)品升華供給能量，且凍干箱內(nèi)的10-30Pa第一階段升華枯燥是冷凍枯燥的關(guān)鍵階段，大局部的水在這一階段被升華。假設(shè)掌握不好，會直接影響產(chǎn)品的外觀質(zhì)量和凍干時間。假設(shè)擱板的溫度過高，擱板向產(chǎn)品供給的熱量大于水分升華所吸取的熱量，則產(chǎn)品溫度持續(xù)上升，當產(chǎn)品溫度超過其共熔點時，則產(chǎn)生噴瓶或瓶底變空的現(xiàn)象，影響產(chǎn)品的外觀質(zhì)量。賦形劑的選擇和用量對凍干生化藥品的外觀影響很大。由于各個產(chǎn)品的性質(zhì)不一樣、配方各不同、離子濃度各不一樣，對賦形劑選擇和用量要求各不一樣，假設(shè)掌握不好，凍干后的產(chǎn)品外觀成為不易溶解的蜂窩狀或粉狀，而不能成為構(gòu)造疏松、易于溶解的網(wǎng)狀構(gòu)造，影響藥品的外觀質(zhì)量。但由于產(chǎn)品升華時，升華面不是固定的。而是在不斷的變化，并且隨著升華的進展，凍結(jié)產(chǎn)品越來越少。因此造成對產(chǎn)品溫度測量的困難，利用溫度計來測量均會有肯定的誤差。可以利用氣壓測量法來確定升華時產(chǎn)品的溫度，把凍干箱和冷凝〔切不行太長。然后又快速翻開，在關(guān)閉的瞬間觀看凍干箱內(nèi)的壓強上升狀況，計下壓強上升到某一點的最高數(shù)值。從冰的不同溫度的飽和蒸汽壓曲線或表上可以查出相應(yīng)數(shù)值，這個溫度值就是升華時產(chǎn)品的溫度。產(chǎn)品的溫度也能通過對升華產(chǎn)品的電阻的測量來推斷。假設(shè)測得產(chǎn)品的電阻大于共熔點時的電阻數(shù)值，則說明產(chǎn)品的溫度低于共熔點的溫度；假設(shè)測得的電阻接近共熔點時的電阻數(shù)值，則說明產(chǎn)品溫度已接近或到達共熔點的溫度。第一階段枯燥完畢可以通過以下現(xiàn)象推斷：枯燥層和凍結(jié)層的交界面到達瓶底并消逝。產(chǎn)品溫度上升到接近產(chǎn)品共溶點的溫度。凍干箱的壓力和冷凝器的壓力接近，且兩者間壓力差維持不變〔需要預(yù)先檢查滲漏的速率。當在多歧管上枯燥時，容器外表上的冰或水珠消逝，其溫度到達環(huán)境溫度。通常在此根底上還要延長30分鐘到1小時的時間再轉(zhuǎn)到其次步枯燥，以保證沒有殘留的冰。三、解析枯燥〔其次階段枯燥〕解析枯燥也稱其次階段枯燥。在第一階段枯燥完畢后，產(chǎn)品內(nèi)還存在10%左右的水分。這就是解析枯燥的目的。由于這一局部水分是通過范德華力、氫鍵等弱分子力吸附在藥品上的結(jié)合水，因此要除去這局部水，需要抑制分子間的力，需要更多的能量。此時可以把制品溫度加熱到其允許的最高溫度以下〔產(chǎn)品的允許溫度視產(chǎn)品的品種而定，一般為25℃-40℃25℃，30℃，40℃〕，維〔由制品特點而定假設(shè)制品共晶點較高，系統(tǒng)的真空度也能保持良好，分散器的制冷力量充裕，則需保證制品在大量升華時的溫度不得超過共晶點。在解析枯燥階段由于產(chǎn)品內(nèi)逸出水份的削減，冷凝器溫度的下降又引起系統(tǒng)內(nèi)水的熱傳遞幾乎消逝。為了改進凍干箱傳熱，使產(chǎn)品溫度較快地到達最高允許溫度，以15～30Pa之間。產(chǎn)品溫度到達許可溫度之后，為了進一步降低產(chǎn)品內(nèi)的剩余水份含量，需要恢復(fù)水蒸氣壓力差到達了最大值。這種狀況格外有利于產(chǎn)品內(nèi)剩余水份的逸出。由于凍干藥品中的殘留水分對凍干生化藥品的影響很大，殘留水分過多，生化活性物質(zhì)簡潔失活，大大降低了穩(wěn)定性。掌握凍干藥品中的殘留水分，關(guān)鍵在于其次階段再枯燥的掌握。在這一階段中，溫度要選擇能允許的最高溫度；真空度的掌握盡可4-6自動化程度較高的凍干機可實行壓力上升試驗對殘留水分進展掌握，保證凍干藥品的3%。第三節(jié)凍干曲線的制定生物制品的冷凍枯燥產(chǎn)品，需要有肯定的物理形態(tài)、均一的顏色、合格的剩余水份含量、良好的溶解性、高的存活率或效價，長的保存期。因此，不僅要對配制過程和凍干后的密封保存進展掌握。更重要的是對冷凍枯燥過程的每一階段的各參數(shù)進展全面的掌握，才能得到優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品。凍干曲線和時序就是進展冷凍枯燥過程掌握的根本依據(jù)。序是在凍干過程中不同時間，各種設(shè)備的啟閉運行狀況。凍干加工中最重要的過程參數(shù)是制品的溫度和枯燥箱內(nèi)的壓力。對于某一具體的凍干機，由于制品的溫度與擱板溫度或箱內(nèi)空間溫度有肯定依從關(guān)系，很多設(shè)備又不能掌握產(chǎn)品外表的壓力，所以實踐中凍干曲線往往用擱板溫度〔或箱內(nèi)空間溫度〕與時間的關(guān)系曲線來表示。為了監(jiān)測凍干過程的主要參數(shù)，配自動記錄儀的凍干機一般均自動記錄下擱板的溫度、制品溫度、水汽分散器溫度、凍干箱壓力等四個參數(shù)和時間的曲線。這些曲線均為凍干曲線。2-5??依據(jù)實際狀況，一般可掌握在-10℃～+10℃之間。其次階段則依據(jù)制品性質(zhì)將擱板溫差或其工作不夠穩(wěn)定時，用此法也比較穩(wěn)妥。2-62-6制定凍干曲線和凍干時序主要確定以下數(shù)據(jù):預(yù)凍速率預(yù)凍速率的快慢，對產(chǎn)品凍結(jié)中晶粒的大小、活菌的存活率和升華的速率均有直而速凍則與此相反。通常凍干機是不能調(diào)整凍結(jié)速率的。如需凍結(jié)得快一些，則先將枯燥室〔箱〕預(yù)冷至較低溫度，再將制品入箱凍結(jié)。假設(shè)使枯燥箱與制品一起降溫，其凍結(jié)速率較慢。預(yù)凍溫度依據(jù)預(yù)凍方法不同而略有差異。一般來說，擱板溫度應(yīng)低于制品共熔點5～10oC。預(yù)凍時間預(yù)凍所需的時間要依據(jù)不同的具體條件而定，總的原則是應(yīng)使產(chǎn)品的各局部完全凍牢。一般來說，制品裝量多，分裝的容器底不平，托盤與擱板接觸傳熱不良，凍干機制冷力量小，產(chǎn)品的過冷度小，擱板間的溫差大等均應(yīng)延長預(yù)凍時間。反之預(yù)凍時30oC-40oC2～41～2升華。水汽分散器的降溫時間與溫度30-50〔視其制冷力量打算時間長短〕就應(yīng)使水汽分散器10-20Pa起動加熱循環(huán)泵，給產(chǎn)品供熱升華。抽真空時間預(yù)凍完畢就是開頭抽真空，要求在0.5h左右的時間真空度能到達10Pa；預(yù)凍完畢凍機的運轉(zhuǎn)。預(yù)凍完畢的時間時停頓板層的降溫。開頭加熱時間一般認為開頭加熱的時間始于抽真空〔實際上抽真空開頭，升華即已開頭〕。開頭10Pa10Pa10Pa真空報警工作時間由于真空度對于升華是極其重要的，因此式的凍干機均設(shè)有真空報警裝置。真空報警裝置的工作時間在加熱開頭之時到校正漏孔使用之前，或從開頭始終到凍干完畢。一旦在升華過程中真空度下降而發(fā)生真空報警時，一方面發(fā)出報警信號，一方面致發(fā)生熔化。真空掌握的工作時間真空掌握的目的是為了改進凍干箱內(nèi)的熱量傳遞，通常在其次階段枯燥時使用，待產(chǎn)品溫度到達最高許可溫度之后即可停頓，連續(xù)恢復(fù)真空狀態(tài)，使用時間的長短由產(chǎn)品的品種、裝量和真空度的數(shù)值所打算。也可第一階段枯燥時使用。產(chǎn)品加熱的最高許可溫度板層加熱的最高許可溫度依據(jù)產(chǎn)品來打算，在升華時板層的加熱溫度可以超過產(chǎn)品的最高許可溫度由于這時產(chǎn)品仍停留在低溫階段，提高板層溫度可促進升華；但凍干后期板層溫度需下降到與產(chǎn)品的最高許可溫度相全都。由于傳熱的溫差，板層的溫度可比產(chǎn)品的最高許可溫度略高少許。凍干的總時間凍干的總時間是預(yù)凍時間，加上升華時間和其次階段工作的時間?？倳r間確定，凍干完畢時間也確定。凍干總時間依據(jù)產(chǎn)品的品種、瓶子的品種、裝箱方式、裝量、1824h的時間。凍干機影響枯燥過程的主要因素是升華界面的溫度〔或供熱量〕和水蒸汽逸出制品的力量。前者主要由擱板的溫度和枯燥箱的壓力〔真空度〕所打算，而后者主要由升華界面的溫度〔對應(yīng)的水蒸汽飽和壓力〕和箱內(nèi)的水蒸汽分壓所打算。因此，要使〔真空度〕和其水蒸汽分壓這量。下面從“過程再現(xiàn)”的角度分別介紹目前所承受的擱板溫度，枯燥箱內(nèi)壓力〔真空度〕和水蒸汽分壓的掌握。一、擱板溫度的掌握生物醫(yī)藥冷凍枯燥機均用電加熱，利用掌握電加熱的通斷，可以便利地掌握加熱量和溫度。一般承受兩種方式。1、階梯式升溫馬上升溫階段分成假設(shè)干區(qū)段，在每區(qū)段開頭時接通加熱器升溫。當擱板〔介質(zhì)〕溫度到達該段值上限時，切斷加熱器，保溫到該段時間完畢，再轉(zhuǎn)入下區(qū)段的升溫。此種方式中每區(qū)段擱板的升溫速率不進展掌握，但因制品升溫滯后于擱板的升溫，因此制品的升溫速率與預(yù)定的接近。2、跟蹤式升溫依據(jù)制品要求的升溫速率，制定出擱板升溫速率曲線，將實測的擱板升溫速率與對應(yīng)時刻要求的升溫速率曲線相比較，確定加熱器的通斷時間比例，并不斷修正這個比例使實際升溫曲線跟蹤要求的升溫曲線，這種方式能較準確的進展過程掌握。二、箱內(nèi)壓力〔真空度〕的掌握過去人們調(diào)控箱內(nèi)壓力的目的，主要在于提高箱內(nèi)壓力，可以提高升華界面允許的最高溫度和供熱量，從而可加快枯燥的速度。引入“過程再現(xiàn)性”的觀點以后，人們還要用能否獲得“一樣的凍干條件”來重打量這些方法的優(yōu)劣。箱內(nèi)壓力調(diào)控的方法主要有：1這是目前多數(shù)生物、醫(yī)藥凍干機所承受的方法，它是基于提高枯燥塔速率而提出來的。其方法是將無菌空氣〔或氣體，下同〕引入枯燥箱和冷阱，在冷阱的冷凝外表上形成一層空氣膜，因而水蒸汽的分散阻力增大，冷阱壓力提高，同時使枯燥箱的壓力也相應(yīng)提高。2-7這種方法提高了枯燥箱的全壓，改善了傳熱條件和提高了升華界面的最高允許溫度，而水蒸汽分壓稍低，有得水蒸汽的逸出，因此可以提高升華速率。但是：特別是解吸枯燥階段與升華階段箱內(nèi)氣體成分差異較大，引起較大的測量誤差。②此種方法是利用降低冷阱的冷凝效率來提高箱內(nèi)壓力的，在開頭升華階段有大量的水蒸汽需要捕獲，冷阱效率的降低無疑阻礙了升華速率的進一步提高，因此實際使用中多用于升華后期和解吸枯燥初期。③此外這種方法在冷阱入口假設(shè)氣流速度大，冷凝面上聚攏的空氣膜不斷被沖走，因而水蒸汽簡潔被捕獲分散：而在氣流后段空氣比例越來越多，分散阻力越來越大，因而結(jié)冰較少。這種分散外表結(jié)冰的不均勻，甚至可能造成冷阱入口處的氣道堵塞。調(diào)整真空泵力量法它也是基于提高枯燥速率而承受的。其方法是降低真空泵的抽