人類表皮生長(zhǎng)因子受體2的研究進(jìn)展

人類表皮生長(zhǎng)因子受體2的研究進(jìn)展

人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（人類epidmalgail遺傳因素2，her2）屬于跨膜酪氨酸激酶受體家族，顯示腫瘤細(xì)胞。自從HER2在腫瘤形成過程中的作用機(jī)制被發(fā)現(xiàn),HER2就成為了癌癥研究的熱點(diǎn)之一。研究顯示,在乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌、前列腺癌中均存在不同程度的HER2過表達(dá)。HER2這種在腫瘤中過表達(dá)以及具有細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的特點(diǎn),使之成為抗體藥物研發(fā)的一個(gè)理想靶點(diǎn)?？贵w靶向治療與傳統(tǒng)化療相比,特異性強(qiáng),毒副作用小。曲妥珠單抗(trastuzumab)的成功上市,鼓舞了研究者去發(fā)現(xiàn)更多的HER2特異性抗體,本文主要介紹了曲妥珠單抗和帕妥珠單抗單藥治療效果和與化療藥物的聯(lián)合治療情況,闡述了其他新型抗HER2抗體藥物,特別是雙特異抗體、免疫毒素以及抗體融合蛋白的研究近況,為相應(yīng)的HER2抗體藥物的開發(fā)和臨床應(yīng)用提供參考。1跨膜酪氨酸激酶抑制劑分子的結(jié)構(gòu)組成人類表皮生長(zhǎng)因子受體2也稱之為ErbB-2、c-erbB2或HER2/neu。HER2基因定位于染色體17q21,全長(zhǎng)28515bp,轉(zhuǎn)錄4624nt的mRNA,編碼一個(gè)185kD蛋白(p185)。HER2作為一個(gè)跨膜蛋白包含3個(gè)區(qū)域:N端胞外區(qū)結(jié)構(gòu)域(extracellulardomain,ECD),含一個(gè)α螺旋的跨膜區(qū)(transmembranedomain,TM)和細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域(tyrosinekinasedomain,TK)。胞外區(qū)(氨基酸22~653)可分為4個(gè)亞結(jié)構(gòu)域(Ⅰ~Ⅳ),Ⅰ、Ⅲ亞結(jié)構(gòu)域可以作為配體的結(jié)合位點(diǎn),Ⅱ、Ⅳ亞結(jié)構(gòu)域由于存在豐富的半胱氨酸,可以形成同源或異源二聚體?？缒^(qū)是由23個(gè)氨基酸組成的單一α螺旋結(jié)構(gòu)。胞內(nèi)區(qū)(氨基酸676~1259)包含了多個(gè)重要的環(huán)狀結(jié)構(gòu),構(gòu)成了酪氨酸激酶的活性位點(diǎn)(圖1)。HER2屬于Ⅰ型跨膜酪氨酸激酶受體家族的成員,該家族還包括HER1(ErbB1或EGFR)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)等3個(gè)成員。HER1、HER2、HER4在酪氨酸激酶活性位點(diǎn)區(qū)域存在約80%的序列同源性,而HER3在該區(qū)域有4個(gè)主要氨基酸發(fā)生替換,因此不具有酪氨酸激酶活性。迄今為止,HER2是家族成員中唯一未發(fā)現(xiàn)高親和力特異性配體的受體,但家族其他成員及配體可以和HER2形成復(fù)合物。研究顯示,HER2與配體形成的復(fù)合物往往比該家族其他受體分子與配體結(jié)合后產(chǎn)生的信號(hào)更強(qiáng),因此HER2參與的異二聚化是HER家族形成二聚體中最重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。Heregulin可以結(jié)合到HER3、HER4上,EGF、TGF-α、β-cellulin是HER1的配體,配體與受體結(jié)合后,HER2構(gòu)成的異二聚體膜內(nèi)酪氨酸激酶發(fā)生磷酸化,grb2和(或)Shc銜接分子通過SH2結(jié)構(gòu)域連接到HER2的C端,通過SH3結(jié)構(gòu)域又連接上SOS,SOS可以使GDP從ras上解離,形成具有活性的ras-GTP復(fù)合物,該復(fù)合物可以激活ras-1,進(jìn)而使MEK磷酸化,最終激活MAPK。所有HER2參與的二聚化都能激活MAPK途徑,但HER2/HER3異二聚化還可激活PI3K酯酶活性,這是由于HER3含有多個(gè)可以和PI3K調(diào)節(jié)亞基p85結(jié)合的位點(diǎn),p85包含了SH2和SH3結(jié)構(gòu)域,它的激活可以增強(qiáng)催化亞基的絲氨酸/蘇氨酸激酶活性,使Akt磷酸化,激活MDM2、mTOR等,最終促進(jìn)細(xì)胞增殖,防止細(xì)胞凋亡(圖2)。2肝2和腫瘤的關(guān)系HER2主要在胚胎發(fā)育期表達(dá),在正常細(xì)胞中,HER2在細(xì)胞生長(zhǎng)的各個(gè)階段都發(fā)揮重要作用,但是HER2的過表達(dá)常與腫瘤的發(fā)生有關(guān)。2.1基因擴(kuò)增和蛋白過度表達(dá)研究表明,HER2在20%~30%的原發(fā)性乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中有基因的擴(kuò)增和蛋白的過度表達(dá)。HER2的高表達(dá)常導(dǎo)致細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)移,因此HER2陽(yáng)性的乳腺癌浸潤(rùn)性強(qiáng),無病生存期短,預(yù)后差。體外實(shí)驗(yàn)顯示,抑制HER2的表達(dá)可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡。2.2her2陽(yáng)性的總生存期卵巢癌是婦科腫瘤致死的主要原因。卵巢癌中HER2的過表達(dá)與乳腺癌中相似,占15%~30%。Verri等的研究顯示,HER2陽(yáng)性(2+/3+)患者比陰性患者(0/1+)總生存期顯著降低(29個(gè)月vs48個(gè)月,P<0.05)。觀察Ⅲ、Ⅳ期的卵巢癌20個(gè)卵巢細(xì)胞株發(fā)現(xiàn),均存在HER2蛋白過表達(dá),并且曲妥珠單抗可以抑制這些細(xì)胞的生長(zhǎng)。2.3her2蛋白在肺癌中的表達(dá)水平胃癌是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一,預(yù)后差,進(jìn)展期胃癌5年生存率僅為5%~20%,中位生存時(shí)間不超過1年。不同的研究小組檢測(cè)HER2蛋白在胃癌中過表達(dá)的比率變異幅度為15%~25%,也有研究者得出7%~43%的結(jié)論,造成此現(xiàn)象的原因可能是研究樣本量的不同和使用不同的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。HER2蛋白在胃癌中的陽(yáng)性表達(dá)與腫瘤分化程度、Lauren分型及WHO分型有關(guān),與年齡、性別、腫瘤發(fā)生部位及臨床分期不相關(guān)。2.4激素非依賴型前列腺癌發(fā)生時(shí)屬于雄激素依賴性,在接受藥物或手術(shù)去勢(shì)治療后腫瘤退縮,但最終會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)樾奂に胤且蕾囆远^續(xù)生長(zhǎng),這是目前前列腺癌治療中最主要的問題。研究表明,HER2是前列腺癌從激素依賴型轉(zhuǎn)變?yōu)榧に胤且蕾囆瓦^程中的主要介導(dǎo)者。目前,關(guān)于HER2在前列腺中研究得出的結(jié)果存在爭(zhēng)議,陽(yáng)性率從0~100%,這可能是因?yàn)闃?biāo)本的差異、應(yīng)用試劑的不同及對(duì)陽(yáng)性結(jié)果的解釋不一致。Signoretti等研究分析不同臨床階段腫瘤樣本HER2的DNA、RNA以及蛋白質(zhì)的表達(dá)水平,結(jié)果顯示,25%的僅手術(shù)切除前列腺癌的患者(UNTtumor),59%的手術(shù)前接受抗雄激素治療的患者(TAAtumor)和78%的雄激素治療失敗后并且發(fā)生骨轉(zhuǎn)移(雄激素非依賴型AI)的患者存在過表達(dá)的HER2。2.5her2過表達(dá)HER2的過表達(dá)通過啟動(dòng)多種轉(zhuǎn)移相關(guān)機(jī)制從而增加轉(zhuǎn)移能力,包括細(xì)胞遷移率、體外侵襲力、實(shí)驗(yàn)性肺轉(zhuǎn)移等。肺癌中HER2的過表達(dá)主要與基因轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后修飾有關(guān)。國(guó)內(nèi)研究顯示,HER2過表達(dá)主要發(fā)生在非小細(xì)胞肺癌,且主要是腺癌,而不是鱗癌。但是,國(guó)外88例匈牙利非小細(xì)胞肺癌患者的檢測(cè)結(jié)果顯示,僅有5例存在HER2過表達(dá),且均為鱗狀細(xì)胞癌,研究結(jié)果存在差別。此外,對(duì)HER2在肺癌中過表達(dá)與細(xì)胞分化程度的關(guān)系也有不同的結(jié)論。3靶向治療藥物靶向治療針對(duì)明確的腫瘤組織,與傳統(tǒng)化療藥物相比,靶向治療藥物具有選擇性好、毒副作用較小、無需最大耐受劑量即可獲得較佳的臨床療效等特點(diǎn)。抗體藥物具備上述優(yōu)點(diǎn),是近年來腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。3.1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑曲妥珠單抗(trastuzumab,商品名Herceptin)是重組的人源化抗HER2的單克隆抗體,結(jié)合于HER2胞外區(qū)亞結(jié)構(gòu)域IV的C端(圖1)。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于1998年批準(zhǔn)其用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療,2006年又批準(zhǔn)其用于術(shù)后早期乳腺癌的治療,2010年補(bǔ)充其用于轉(zhuǎn)移性胃癌和食管胃交界癌的治療。曲妥珠單抗是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑的代表性藥物,能與細(xì)胞表面的HER2受體特異性地結(jié)合,從而進(jìn)一步誘導(dǎo)對(duì)這些細(xì)胞的殺傷作用。與化療藥物相比,曲妥珠單抗自身異源性低,不易引起類似其他動(dòng)物源性產(chǎn)品的抗體免疫清除效應(yīng),對(duì)非靶細(xì)胞殺傷性極小,因而副作用較小。3.1.1曲妥珠單抗ihc3+或Vogel等對(duì)114位乳腺癌患者展開的Ⅱ期臨床試驗(yàn)分析,經(jīng)檢測(cè)為IHC3+或FISH陽(yáng)性的腫瘤,使用曲妥珠單抗單藥治療后,反應(yīng)率為35%和34%,相比IHC2+或FISH陰性腫瘤為0%和7%。Dowsett等對(duì)3401位乳腺癌患者進(jìn)行試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)與IHC3+患者相比,IHC2+/FISH2+患者使用曲妥珠單抗治療效果并未減弱。因此,經(jīng)檢測(cè)為IHC3+或IHC2+/FISH+患者均可使用曲妥珠單抗進(jìn)行治療。目前,針對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,單藥治療的總有效率為13%~20%,一線治療的有效率為25%,二線及二線以上治療的有效率為15%。以上結(jié)果顯示,曲妥珠單抗單藥更適于HER2陽(yáng)性乳腺癌的一線治療。3.1.2曲妥珠單抗持續(xù)作用雖然使用曲妥珠單抗單藥治療起到了一定的效果,但是并非所有HER2陽(yáng)性患者都對(duì)曲妥珠單抗產(chǎn)生反應(yīng),Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗持續(xù)作用9個(gè)月后,反應(yīng)率僅為12%~34%。另外,曲妥珠單抗不能抑制HER2和其他家族成員,如和HER1或HER3的二聚化。3.1.2.1.化療藥物的聯(lián)合使用3.1.2.曲妥珠單抗與化療藥物紫杉醇是從太平洋紫杉(Pacificyew)樹皮中提取的二萜類化合物。Gasparini等研究顯示,曲妥珠單抗聯(lián)合使用紫杉醇比單獨(dú)使用化療藥物,在晚期乳腺癌治療中,反應(yīng)率更高(75%vs57%),反應(yīng)持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)(12.1個(gè)月vs9.3個(gè)月),具有更長(zhǎng)的進(jìn)展時(shí)間(10.0個(gè)月vs6.8個(gè)月),以及總生存期提高(31.2個(gè)月vs22.7個(gè)月)。3.1.2.紫杉醇類似物多烯紫杉醇是由歐洲紅豆杉(EuropeanyewTaxusbaccata)葉中提取物10-脫乙酰巴卡?、蠼?jīng)合成獲得的紫杉醇類似物。相比紫杉醇,多烯紫杉醇的水溶性略大,是一個(gè)更有潛力的細(xì)胞微管蛋白抑制劑。一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(M77001)研究了曲妥珠單抗聯(lián)合多烯紫杉醇在一線治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的作用,與使用多烯紫杉醇單藥相比,聯(lián)合組延長(zhǎng)進(jìn)展時(shí)間5.6個(gè)月,延長(zhǎng)總體生存期8.5個(gè)月,總有效率提高27%。3.1.2.對(duì)心臟有副作用患者在手術(shù)切除HER2陽(yáng)性乳腺癌后,接受阿霉素和環(huán)磷酰胺(簡(jiǎn)稱AC方案),再接受52周的曲妥珠單抗/紫杉醇治療,結(jié)果顯示降低了33%的死亡風(fēng)險(xiǎn),但是臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)該治療方案對(duì)心臟存在副作用。另一項(xiàng)研究也顯示,雖然與紫杉醇聯(lián)合相比,聯(lián)合使用蒽環(huán)類物質(zhì)可以產(chǎn)生更高的有效率,并可延長(zhǎng)治療有效的持續(xù)時(shí)間,但是心臟毒性(按照NYHA心功能障礙Ⅰ、Ⅳ級(jí)標(biāo)準(zhǔn),該研究的心臟毒性發(fā)生率為26%~28%)較大。盡管目前尚未有證據(jù)顯示曲妥珠單抗具有內(nèi)在的心臟毒性,但是臨床上一般不推薦聯(lián)合應(yīng)用曲妥珠單抗和阿霉素或環(huán)磷酰胺。3.1.2.濱水協(xié)同作用長(zhǎng)春瑞濱,又稱去甲脫水長(zhǎng)春堿。臨床試驗(yàn)顯示,曲妥珠單抗和長(zhǎng)春瑞濱存在協(xié)同作用。一項(xiàng)針對(duì)40例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床試驗(yàn)證明,聯(lián)合治療總有效率為75%,在HER2陽(yáng)性患者中高達(dá)80%,均顯著優(yōu)于在相似患者中使用長(zhǎng)春瑞濱單藥治療獲得的40%~50%的有效率。3.1.2.曲妥珠單抗與多烯紫杉醇組合的臨床效果ToGA是一個(gè)使用曲妥珠單抗與化療藥物(5-FU/卡培他濱+順鉑)聯(lián)合治療胃癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn),試驗(yàn)針對(duì)594名HER2陽(yáng)性(IHC3+或FISH+)的進(jìn)展期胃癌或食管胃交界癌患者,研究結(jié)果證明聯(lián)合治療顯著增加了反應(yīng)率(47%vs35%,P<0.01),延長(zhǎng)了中位無進(jìn)展生存期(6.7個(gè)月vs5.5個(gè)月,P<0.01)及中位總體生存期(13.8個(gè)月vs11.1個(gè)月,P<0.01),并且無其他毒性,不影響生活質(zhì)量。目前,更多的研究希望在紫杉醇、多烯紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱、卡培他濱、吉西他濱和鉑鹽等不同的化療藥物中找到與曲妥珠單抗搭配治療最合適的組合。試驗(yàn)表明,曲妥珠單抗聯(lián)合使用多烯紫杉醇或長(zhǎng)春瑞濱在晚期乳腺癌進(jìn)展時(shí)間和總生存率上并無顯著差異,但前者存在更大的毒性。而另一個(gè)針對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示,曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑比單聯(lián)合多烯紫杉醇在反應(yīng)率以及無進(jìn)展生存期上增長(zhǎng),但是總生存期上無顯著差異。3.1.2.激素受體陽(yáng)性患者的聯(lián)合策略由于50%存在HER2過表達(dá)的乳腺癌同時(shí)存在雌激素受體的表達(dá),并且信號(hào)通路間存在相互作用,可以對(duì)HER2過表達(dá),激素受體陽(yáng)性的患者采取曲妥珠單抗和激素治療聯(lián)合策略。Kaufman等對(duì)207位絕經(jīng)后女性患者進(jìn)行的III期臨床試驗(yàn)顯示,曲妥珠單抗聯(lián)合阿那曲唑較阿那曲唑單藥更顯著地延長(zhǎng)了HER2陽(yáng)性激素依賴轉(zhuǎn)移型乳腺癌的無疾病進(jìn)展期。3.1.2.抗her2疫苗抗HER2疫苗使人體產(chǎn)生抗HER2的免疫反應(yīng),比使用曲妥珠單抗單藥治療具有可減少反復(fù)注射,可針對(duì)不同HER2表達(dá)水平(IHC1+~3+)患者,產(chǎn)生的免疫記憶可防止腫瘤的復(fù)發(fā)等優(yōu)勢(shì)。目前,抗HER2疫苗參與輔助治療,主要是E75和GP2肽段,E75來源于HER2胞外區(qū)p369(氨基酸369~377),而GP2來自HER2跨膜區(qū)(氨基酸654~662)。一項(xiàng)臨床前研究顯示,在使用曲妥珠單抗后,由E75和GP2肽段刺激引起的特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTLs)的細(xì)胞毒性增加,且這種反應(yīng)不僅在HER2過表達(dá)患者中存在,在HER2低表達(dá)患者中也可以觀察到。但是,免疫耐受是目前使用疫苗治療的一個(gè)最主要的障礙。3.1.3her2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌中t-dm1的應(yīng)用到目前為止,針對(duì)HER2的抗體藥物偶聯(lián)物(antibody-drugconjugate,ADC)研究取得了一定進(jìn)展。一個(gè)成功的例子是曲妥珠單抗與美登木素的衍生物emtansine交聯(lián)而成的偶聯(lián)物(trastuzumabemtansine,T-DM1)。該ADC藥物對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞系有殺傷作用,在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,對(duì)先期接受化療或HER2靶向治療的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者使用T-DM1,結(jié)果T-DM1顯示出良好的治療作用。目前,T-DM1的胃癌臨床試驗(yàn)結(jié)果尚未見報(bào)道,但是在臨床前研究中,T-DM1對(duì)HER2陽(yáng)性胃癌細(xì)胞株以及對(duì)曲妥珠單抗產(chǎn)生抗藥性的腫瘤都顯示出良好的抗腫瘤效果。另一個(gè)ADC策略,將格爾德霉素(geldanamycinGA)連接到曲妥珠單抗上,這種偶聯(lián)藥物比單獨(dú)使用曲妥珠單抗的抗腫瘤效果更好,相比單用曲妥珠單抗僅作用于7%患者,偶聯(lián)藥物減慢了69%患者的腫瘤進(jìn)程,中位生存期從78天提升到145天。3.1.4曲妥珠單抗與her2的比較目前,臨床上最常見的不良反應(yīng)多與輸液反應(yīng)有關(guān),且多數(shù)發(fā)生在曲妥珠單抗第一次滴注時(shí),大約30%~40%的患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱癥狀,程度為輕到中度不等。其他不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、疼痛、頭痛和眩暈,程度一般為輕至中度。因此,曲妥珠單抗耐受性良好,無嚴(yán)重的不良反應(yīng),骨髓抑制在曲妥珠單抗治療中罕有發(fā)生。由于HER2對(duì)小鼠胚胎心臟發(fā)育至關(guān)重要,心室肌和心室瓣的發(fā)育形成與HER2的表達(dá)有關(guān)。在聯(lián)合治療時(shí),蒽環(huán)霉素治療或蒽環(huán)霉素與曲妥珠單抗聯(lián)合治療的心臟毒性較大,特別是接受阿霉素治療的患者,會(huì)出現(xiàn)左心室射血分?jǐn)?shù)下降,即左室收縮不全(LVSD),但是心力衰竭并不常見。因此,臨床上不推薦聯(lián)合使用曲妥珠單抗和阿霉素或環(huán)磷酰胺,而考慮使用心臟毒性較低的蒽環(huán)霉素類藥物,如表阿霉素。3.2開展女性轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療帕妥珠單抗(pertuzumab,商品名為Perjeta)為完全重組人源性單克隆抗體,與曲妥珠單抗不同,它結(jié)合于HER2胞外區(qū)亞結(jié)構(gòu)域Ⅱ(圖1),可以從空間上阻止HER2發(fā)生二聚化。2012年6月,FDA批準(zhǔn)帕妥珠單抗用于HER2陽(yáng)性的晚期(轉(zhuǎn)移性)乳腺癌的治療。帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多烯紫杉醇聯(lián)合旨在用于治療那些既往未接受過抗HER2療法或化學(xué)治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。3.2.1女性亞結(jié)構(gòu)域內(nèi)纖維的單抗HER2參與的二聚化可以激活多個(gè)促進(jìn)細(xì)胞增殖、防止細(xì)胞凋亡的信號(hào)途徑,而帕妥珠單抗通過特異性結(jié)合到HER2胞外區(qū)亞結(jié)構(gòu)域Ⅱ區(qū)的二聚臂上,可以阻止這種二聚化的發(fā)生,從而阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的傳導(dǎo)。臨床前研究證明,帕妥珠單抗可以抑制乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。此外,HER2的表達(dá)水平與帕妥珠單抗的抗腫瘤活性不相關(guān)。3.2.2曲妥珠單抗聯(lián)合治療的有效性和可行性為檢測(cè)帕妥珠單抗的臨床效用,Cortés等對(duì)曲妥珠單抗治療后病情仍然進(jìn)展的29名HER2陽(yáng)性乳腺癌患者,分別進(jìn)行帕妥珠單抗治療和帕妥珠單抗+曲妥珠單抗聯(lián)合治療,結(jié)果顯示單獨(dú)使用帕妥珠單抗治療的反應(yīng)率和臨床受益率為3.4%和10.3%,聯(lián)合治療后反應(yīng)率和臨床受益率分別為17.6%和41.2%,聯(lián)合治療相比單藥治療的無進(jìn)展生存期更長(zhǎng)(17.4個(gè)月vs7.1個(gè)月)。以上結(jié)果顯示,曲妥珠單抗治療失效后帕妥珠單抗仍然能起到治療效果,并且與曲妥珠單抗聯(lián)合使用效果更好。由于兩者作用位點(diǎn)不同,聯(lián)合使用具有可行性。事實(shí)上,針對(duì)66位患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)證明,對(duì)于曲妥珠單抗治療失效的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者,這種聯(lián)合治療獲得了24.2%的反應(yīng)率及50%的臨床受益率。帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗對(duì)于HER2過表達(dá)胃癌也表現(xiàn)出強(qiáng)有效的抑制作用,可以有效抑制細(xì)胞生長(zhǎng),促進(jìn)細(xì)胞凋亡,增強(qiáng)抗體依賴的細(xì)胞毒性作用(ADCC),增加抗血管生成活力。Baselga等對(duì)808位HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)行了一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn),結(jié)果顯示,在使用帕妥珠單抗、曲妥珠單抗結(jié)合多烯紫杉醇作為一線治療后,相比僅使用曲妥珠單抗和多烯紫杉醇,無進(jìn)展生存期顯著增長(zhǎng)(18.5個(gè)月vs12.4個(gè)月,P<0.001),反應(yīng)率顯著增加(80%vs69%,P<0.001),并且無心臟毒性產(chǎn)生。除了與曲妥珠單抗聯(lián)合外,將帕妥珠單抗與T-DM1結(jié)合在臨床前研究模型上顯示出協(xié)同抗腫瘤作用,在Ib/II期臨床試驗(yàn)中證明對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者存在耐受性并顯示了良好的治療效果。3.2.3單抗和多烯紫杉醇治療的副作用對(duì)孕婦使用帕妥珠單抗,會(huì)對(duì)胎兒造成嚴(yán)重的傷害。接受帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和多烯紫杉醇治療者最常見的副作用是腹瀉、脫發(fā)、對(duì)抗感染的白細(xì)胞減少、惡心、乏力、皮疹和神經(jīng)損傷(周圍感覺神經(jīng)病變)。單獨(dú)使用或與曲妥珠單抗、非蒽環(huán)類化療毒性藥物聯(lián)用時(shí),左室收縮功能不全(LVSD)發(fā)生率低。3.3其他抗凝劑3.3.1期臨床試驗(yàn):期自身蛋白雙特異性抗體(bispecificantibody,BsAb)也稱雙功能抗體,是將兩個(gè)單克隆抗體或其Fab片段通過化學(xué)連接或基因融合的手段連接起來構(gòu)建的抗體。MM-111(scFv-HSA-scFv)是針對(duì)HER2和HER3的雙特異性抗體,該結(jié)構(gòu)中人血清白蛋白(HSA)的存在延長(zhǎng)了抗體在人體內(nèi)血清中的半衰期。Ⅰ期臨床試驗(yàn)針對(duì)HER2過表達(dá)的實(shí)體瘤,試驗(yàn)已經(jīng)完成,將進(jìn)行針對(duì)HER2過表達(dá)的晚期乳腺癌的Ⅱ期臨床研究。MDX-H210(抗HER2×CD64)是由識(shí)別HER2的鼠源單克隆抗體520C9和識(shí)別Fc段受體ⅠCD64(FcγRⅠ)的鼠源單克隆抗體H22構(gòu)成的。Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,對(duì)25名HER2陽(yáng)性晚期前列腺癌患者使用MDX-H210和GM-CSF,一個(gè)療程后,其中7名患者前列腺特異性抗原(PSA)降低了50%以上(51%~99%),且中位持續(xù)時(shí)間為128天,試驗(yàn)證明這種方法對(duì)激素難治性前列腺癌有效,毒性可耐受,但該結(jié)果尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。除了能識(shí)別兩個(gè)靶點(diǎn)的雙特異性抗體,三功能雙特異抗體ertumaxomab可以靶向于HER2、CD3和IgGFc段受體Ⅰ/Ⅲ。研究比較了在HER2不同表達(dá)水平下ertumaxomab和曲妥珠單抗殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。結(jié)果顯示,對(duì)于HER2低表達(dá)的患者(IHC1+),在高劑量的曲妥珠單抗作用無效時(shí),ertumaxomab仍可以殺死腫瘤細(xì)胞,這對(duì)不適合使用曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者是一個(gè)具有前景的治療選擇。3.3.2抗her2ib融合的抗體目前,針對(duì)抗體的另一個(gè)研究方向是將抗HER2抗體與其他功能蛋白融合,融合蛋白相比ADC技術(shù)的一大優(yōu)勢(shì)是將抗體與抗腫瘤蛋白制備成為一個(gè)分子,省去了化學(xué)連接的步驟,增加了分子的均一性,帶來了生產(chǎn)、純化和質(zhì)控的便利性。Shin等將一種突變后的人內(nèi)皮抑素與人源化抗HER2IgG3抗體融合,該融合蛋白(αHER2-huEndoP125A)相比單獨(dú)使用內(nèi)皮抑素或抗HER2IgG3抗體(αHER2IgG3)或野生型內(nèi)皮抑素與人源化抗HER2IgG3融合的蛋白(αHER2-huEndo),可以更有效地抑制能引起內(nèi)皮細(xì)胞增殖及血管生成的VEGF和bFGF活性。另外,針對(duì)HER2的免疫毒素研究也取得了進(jìn)展。將抗HER2單鏈抗體與顆粒酶B進(jìn)行基因融合,產(chǎn)生融合蛋白ImmunoGrB,在細(xì)胞水平以及裸鼠模型體內(nèi)注射immunoGrB表達(dá)質(zhì)粒,均可特異性殺死HER2陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞。此外,抗HER2抗體及其片段已經(jīng)和caspase-3、凋亡刺激因子(AIF)等融合,產(chǎn)生新型的抗原性較低的免疫毒素,用于腫瘤治療。這類人源化免疫毒素目前還處于實(shí)驗(yàn)室研究階段。4關(guān)于her2蛋白免疫疫苗抗體靶向治療對(duì)治療乳腺癌具有里程碑意義,它改變了傳統(tǒng)的治療方法,顯著增加和提高了HER2陽(yáng)性患