藥劑學教學課件：第八章 液體制劑

第八章液體制劑第一節(jié)概述一、液體制劑的分類二、液體制劑的特點和質量要求三、分散度與療效概念

液體制劑指藥物分散在液體分散介質中組成的內服或外用的液態(tài)狀制劑。液體制劑的理化性質穩(wěn)定性藥效藥物粒子的分散度一.液體藥劑的分類(一)按分散體系分類(二)按給藥途徑分類（一）

按分散系統(tǒng)分類1.

均相液體制劑2.

非均相液體制劑

1.

均相液體制劑均相液體制劑藥物以分子狀態(tài)均勻分散的澄明溶液，屬熱力學穩(wěn)定體系。其中的溶質稱為分散相，溶劑稱為分散介質。（1）低分子溶液劑（2）高分子溶液劑

（1）低分子溶液劑又稱溶液劑，是由低分子藥物分散在分散介質中形成的液體制劑，分散微粒小于1nm。（2）高分子溶液劑包括由高分子化合物分散在分散介質中形成的液體制劑，也包括由表面活性劑形成的締合膠體溶液（又稱親液膠體或締合膠體溶液）。分散相微粒大小在1～100nm范圍。2.非均相液體制劑非均相液體制劑所形成的體系為多相分散體系，其中固體或液體藥物以分子聚集體

(1～100nm)，微粒

(>500nm)或小液滴

(>100nm)分散在分散介質中。屬于不穩(wěn)定體系。包括（1）溶膠劑（2）乳劑（3）混懸劑液體類別微粒大小（nm）特征溶液劑

1以分子、離子狀態(tài)分散，為澄明溶液，體系穩(wěn)定，用溶解法制備溶膠劑1

100以分子聚集體分散，形成多相體系，有聚結不穩(wěn)定性，用膠溶法制備乳劑>100以小液滴狀態(tài)分散，形成多相體系，有聚結和重力不穩(wěn)定性，用分散法制備混懸劑>500以固體微粒狀態(tài)分散，形成多相體系，有聚結和重力不穩(wěn)定性，用分散法和凝聚法制備。不同分散體系中微粒大小及其特征

（二）按給藥途徑分類1.

內服液體制劑如滴劑、(合劑)口服液、糖漿劑、乳劑、混懸劑、合劑等。2.外用液體制劑（1）皮膚用液體制劑：如洗劑、擦劑等。（2）五官科用液體制劑：如滴鼻劑、滴眼劑、洗眼劑、含漱劑、滴耳劑等。（3）灌腸劑、灌洗劑等。二、液體制劑的特點和質量要求（一）液體制劑的特點優(yōu)點①藥物以分子或微粒狀態(tài)分散在介質中，分散度大，吸收快，能較迅速地發(fā)揮藥效。②給藥途徑多，可以外用。③易于分劑量，服用方便，特別適用于嬰幼兒和老年患者。④能減少某些藥物的刺激性，如調整液體制劑濃度而減少刺激性。⑤某些固體藥物制成液體制劑后，有利于提高藥物的生物利用度。什么是生物利用度?生物利用度是指:不同劑型的藥物進入體內吸收后，進入體循環(huán)的藥量與給藥量的比值.生物利用度＝進入體循環(huán)藥量/給藥量×100%。

①藥物分散度大，又受分散介質的影響易引起藥物的化學降解，使藥效降低甚至失效。②液體制劑體積較大，攜帶、運輸、貯存都不方便。③水性液體制劑容易霉變，需加入防腐劑。④非均勻性液體制劑，藥物的分散度大，分散粒子具有很大的比表面積，易產生一系列的物理穩(wěn)定性問題。缺點（二）液體制劑的質量要求均相液體制劑應是澄明溶液；非均相液體制劑分散相粒子應小而均勻，濃度準確；口服液體制劑外觀良好，口感適宜；外用的液體制劑應無刺激性液體制劑應有一定的防腐能力，保存和使用過程不宜發(fā)生霉變。包裝容器應方便患者用藥。三、分散度與療效（一）分散度的大小在混合體系中，分散度以微粒的直徑大小表示。

除了有機體不能吸收的藥物以外，一般藥物在液體分散介質中的分散度越大，吸收越快，起效越快。溶液型>膠體型>乳濁液>懸濁劑>分散度越大，制劑的穩(wěn)定性越小。（二）分散溶劑的性質第二節(jié)常用溶劑及附加劑一、液體制劑常用溶劑選擇溶劑的條件：①對藥物具有較好的溶解性和分散性②化學性質穩(wěn)定，不與藥物或附加劑發(fā)生反應。③不影響藥效的發(fā)揮和含量測定。④毒性小、無刺激性、無不適的嗅味。一、液體制劑常用溶劑液體制劑中的溶劑對藥物的溶解和分散起重要作用，對液體制劑的質量影響很大。溶劑按介電常數的大小分為極性溶劑、半極性溶劑和非極性溶劑。極性溶劑：①水；②甘油；③二甲基亞砜；半極性溶劑：③乙醇；④丙二醇；⑤聚乙二醇；非極性溶劑：⑦脂肪油；⑧液體石蠟；⑨乙酸乙酯①水(water)

1、水是最常用的和最為人體所耐受的極性溶劑。

2、配制水性液體制劑時應使用蒸餾水或精制水。

3、但許多藥物在水中不穩(wěn)定

4、水容易增殖微生物，使藥物霉變與酸敗。

在使用水作溶劑時，要考慮藥物的穩(wěn)定性以及是否產生配伍禁忌。

極性溶劑②甘油（丙三醇）

毒性小，能與水、乙醇、丙二醇等任意比例混合，略溶于丙酮，在氯仿、乙醚、揮發(fā)油或脂肪油中均不溶。甘油對酚、鞣質和硼酸的溶解度比水大，常作這些藥物的溶劑。甘油可供內服和外用。在內服液體制劑中含甘油12%以上時，使制劑帶有甜味并能防止鞣質的析出。在外用液體制劑中，甘油常作為粘膜、皮膚用藥物的溶劑，如碘甘油、硼酸甘油、軟膏劑等。無水甘油對皮膚有脫水和刺激作用，含水10%甘油對皮膚和粘膜無刺激性。含甘油30%以上有防腐作用。③

二甲基亞砜

(dimethylsulfoxide,DMSO)為無色澄明油狀的粘性液體，具大蒜臭味，有強吸濕性，吸收水分可超過其本身重量的70%，能與水、乙醇、甘油、丙二醇等溶劑任意混合。其水溶液冰點很低，濃度60%時可降低水的冰點到-80℃，故有較好的防凍作用。本品溶解范圍很廣，故有“萬能溶劑”之稱。本品對皮膚和粘膜的穿透力很強，常用于外用制劑中作為滲透促進劑，但對皮膚有輕度刺激性。④乙醇(alcohol)我國藥典收載的乙醇是指95%(v/v)的乙醇。乙醇的溶解范圍很廣20%以上的稀乙醇即有防腐作用，40%以上乙醇可延緩某些藥物的水解。有些藥物在水中溶解度低，可用適當濃度的乙醇作溶劑。但乙醇有生理活性，易揮發(fā)，易燃燒，成本高。為防止乙醇揮發(fā)，其制劑應密閉貯存。乙醇與水混合時，產生熱效應而使體積改變，故在配制稀醇液時應涼至室溫(20℃)后再調整至規(guī)定濃度。半極性溶劑⑤

丙二醇藥用品為1，2-丙二醇，為無色透明的粘稠液體，無嗅，味微甜，有引濕性。性質基本上與甘油相同，但粘度、毒性和刺激性均較甘油小。其溶解性能好，能溶解很多藥物,但不能與脂肪油混溶。一定比例的丙二醇和水的混合液能延緩某些藥物的水解，增加其穩(wěn)定性。當其濃度選用適宜時，作為注射劑溶媒，有速效或延效作用。一定濃度的丙二醇尚可作為藥物經皮膚或粘膜吸收的滲透促進劑。⑥

聚乙二醇(PEG)其通式為H(OCH2CH2)nOH,n≥4。聚乙二醇分子量在1000以下者為液體，如PEG-200，PEG300，PEG400，PEG600均為中等粘度無色帶有微臭的液體，略有吸濕性。液體制劑中常用的為聚乙二醇300~600，本品化學性質穩(wěn)定，不易水解破壞，有強親水性，能與水、乙醇、甘油、丙二醇等溶劑以任意比例混合，增加藥物的溶解度。本品能溶解許多水溶性的無機鹽和水不溶性的有機物。對一些易水解藥物有一定的穩(wěn)定作用。在外用制劑中能增加皮膚的柔潤性。⑦脂肪油為常用非極性溶劑，包括花生油、麻油、豆油、棉籽油、茶油、橄欖油。脂肪油能溶解固醇類激素、油溶性維生素、游離生物堿、有機堿、揮發(fā)油和許多芳香族藥物，不能與水、乙醇等極性溶劑相混溶。多用于外用制劑，如滴鼻劑、洗劑、擦劑等，也可作為內服制劑的溶劑，如維生素A和D溶液劑。脂肪油容易氧化酸敗，也易與堿性物質發(fā)生皂化反應而影響制劑的質量。非極性溶劑⑧液體石蠟(liquidparaffin)是從石油產品中分離得到的液態(tài)飽和烴的混合物，為無色無嗅無味的粘性液體，有輕質和重質兩種，前者密度為0.828~0.860g/cm3，多用于外用液體制劑；后者密度為0.860~0.890g/cm3，常用于軟膏劑。本品能溶解生物堿，揮發(fā)油及一些非極性藥物，但與水不能混溶?；瘜W性質穩(wěn)定，但長期受熱和光照會徐徐氧化，產生不快嗅味，日本藥局方和FDA準許添加維生素E10ppm作抗氧劑。本品在腸管中不分解也不吸收，有潤腸通便作用?？勺骺诜苿┖筒羷┑娜軇＂嵋宜嵋阴闊o色油狀液體，微臭。相對密度（20℃）為0.897~0.906g/cm3。有揮發(fā)性和可燃性。在空氣中容易氧化、變色，需加入抗氧劑。本品能溶解揮發(fā)油、甾體藥物及其他油溶性藥物。常作為搽劑的溶劑。三、液體制劑常用附加劑

（一）增溶劑（二）助溶劑（三）潛溶劑（四）防腐劑（五）矯味劑（六）著色劑（一）增溶劑(solubilizer)

增溶是指某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中增加溶解度并形成澄清溶液的過程。具有增溶能力的表面活性劑稱增溶劑，被增溶的物質稱為增溶質。對于以水為溶劑的藥物，增溶劑的最適HLB值為15~18。常用的增溶劑多為非離子型表面活性劑如聚山梨酯類和聚氧乙烯脂肪酸酯類等。每1g增溶劑能增溶藥物的克數稱為增溶量。（一）增溶劑在液體制劑制備過程中，有些藥物在溶劑中即使達到飽和濃度，也滿足不了臨床治療所需的藥物濃度，這時可加入增溶劑增加藥物的溶解度。例如煤酚在水中的溶解度僅3%左右，但在肥皂溶液中，卻能增加到50%左右，這就是眾所周知的“煤酚皂”溶液。許多藥物如油溶性維生素、激素、抗生素、生物堿、揮發(fā)油等可經增溶而制得適合治療需要的較高濃度的澄明溶液。（二）助溶劑(hydrotropyagent)助溶系指難溶性藥物與加入的第三種物質在溶劑中形成可溶性分子絡合物、復鹽或分子締合物等，以增加藥物在溶劑（主要是水）中溶解度的過程。當加入的第三種物質為低分子化合物（而不是膠體物質或非離子表面活性劑）時，稱為助溶劑。1.助溶機理

（1）形成可溶性分子絡合物（2）形成復鹽（3）形成分子締合物（1）形成可溶性分子絡合物例如，碘在水中的溶解度為1︰2950，而在10%碘化鉀溶液中可制成含碘5%的水溶液，碘化鉀為助溶劑。藥典上收載的復方碘溶液就是利用碘化鉀與碘形成分子絡合物而增加碘在水中的溶解度。I2+KI→KI3=K++I3-（2）形成復鹽例如茶堿在水中溶解度為1∶120，用乙二胺為助溶劑形成氨茶堿，其溶解度為1∶5。（3）形成分子締合物例如咖啡因的溶解度為1∶50，用苯甲酸鈉作助溶劑，形成苯甲酸鈉咖啡因，溶解度為1∶1.2。2.常用助溶劑一類是一些有機酸及其鈉鹽，如苯甲酸鈉，水楊酸鈉，對氨基苯甲酸等；另一類為酰胺類化合物，如烏拉坦、尿素、煙酰胺、乙酰胺等。常用的助溶劑可分為兩大類：（三）潛溶劑(cosolvent)為了增加難溶性藥物的溶解度，常常應用混合溶劑。當混合溶劑中各溶劑在某一比例時，藥物的溶解度與在各單純溶劑中的溶解度相比，出現(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱為潛溶(cosolvency)，這種溶劑稱為潛溶劑，與水形成潛溶劑的有：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等與水組成的混合溶劑。如甲硝唑在水中溶解度為10%(W/V)，如果采用水-乙醇混合溶劑，則溶解度提高5倍。苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度。圖：苯巴比妥在不同濃度乙醇中的溶解度

機理關于潛溶劑增加難溶性藥物溶解度的機理，一般認為是兩種或兩種以上的溶劑間發(fā)生氫鍵締合，改變了原溶劑的介電常數，如乙醇和水或丙二醇和水組成的潛溶劑均降低了水的介電常數，增加了對非解離藥物的溶解度。（四）防腐劑

①對羥基苯甲酸酯類②苯甲酸及其鹽③山梨酸及其鹽④苯扎溴胺⑤醋酸氯己定⑥其它常用防腐劑如下：①對羥基苯甲酸酯類對羥基苯甲酸酯類(parabens)又稱尼泊金類。對羥基苯甲酸酯類有甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，是一類優(yōu)良的防腐劑，無毒、無味、無嗅、不揮發(fā)、化學性質穩(wěn)定。在酸性、中性溶液中均有效，但在酸性溶液中作用最強，而在弱堿性溶液中作用減弱，這是因為酚羥基解離所致。本品對霉菌和酵母菌作用強，而對細菌作用較弱，廣泛用于內服液體制劑中。本品的抑菌作用隨著甲、乙、丙、丁酯的碳原子數增加而增強，但在水中的溶解度卻依次減小。幾種酯聯(lián)合應用可產生協(xié)同作用，防腐效果更好。以乙、丙酯（1∶1）或乙、丁酯（4∶1）合用時最多，其濃度均為0.01%~0.25%。另外，本類防腐劑遇鐵變色，在弱堿、強酸溶液中易水解。丁酯較甲酯易被塑料吸附。對羥基苯甲酸酯類②苯甲酸及其鹽類本品對霉菌和細菌均有抑制作用，可內服也可外用，是一種有效的防腐劑。苯甲酸的溶解度，水中為0.29%(20℃)，乙醇中為43%(20℃)。通常配成20%醇溶液備用。常用濃度為0.03%~0.1%。其防腐作用是靠未解離的分子，而其離子無作用。因此，溶液的pH值影響苯甲酸的防腐力。溶液的pH值在4以下抑菌效果好，溶液pH值超過5時解離度增大，防腐能力降低，用量應增加至不少于0.5%。苯甲酸及其鹽類苯甲酸鈉在水中溶解度為55%，在乙醇中微溶（1：80），常用量為0.1%~0.25%。其抑菌機理及pH值對抑菌作用的影響同苯甲酸。苯甲酸防霉作用較尼泊金為弱，而抗發(fā)酵能力則較尼泊金強。苯甲酸0.25%和尼泊金0.05%~0.1%聯(lián)合應用對防止發(fā)霉和發(fā)酵最為理想，特別適用于中藥液體制劑。③山梨酸及其鹽類本品為白色或乳白色針晶或結晶性粉末，有微弱特異臭。熔點134.5℃，對光熱穩(wěn)定，但長期露置空氣中，易被氧化變色。微溶于水（約0.125%，30℃），溶于乙醇（12.9%，20℃），甘油（0.31%），丙二醇（5.5%）。本品對霉菌和酵母菌作用強，毒性較苯甲酸為低，常用濃度為0.05%~0.3%，最低抑菌濃度為800~1200μg/ml。山梨酸及其鹽類山梨酸的防腐作用基于其未解離的分子，在酸性溶液中效果好，pH值4.5最佳。聚山梨酯類與本品也能發(fā)生絡合作用，降低溶液中游離山梨酸濃度，但在常用濃度0.2%的情況下，溶液中游離山梨酸濃度仍超過其在水中的最低抑菌濃度(0.07%~0.08%)。本品在水溶液中易氧化，可加苯酚保護，在塑料容器內活性也會降低。山梨酸與其它抗菌劑或乙二醇聯(lián)合使用產生協(xié)同作用。山梨酸鉀、山梨酸鈣作用與山梨酸相同，水中溶解度更大，需在酸性溶液中使用。④苯扎溴胺又稱新潔爾滅，為陽離子表面活性劑。本品為淡黃色液體，低溫時形成蠟狀固體，極易潮解，有特嗅，味極苦。極易溶于水，溶于乙醇。水溶液呈微堿性，強力振搖時，能產生大量泡沫。性質穩(wěn)定，加熱不易分解，對金屬、橡膠、塑料制品無腐蝕作用，不污染衣服。本品毒性低，作用快，刺激性甚微，是一個優(yōu)良的眼用制劑防腐劑，常用濃度為0.01%~0.1%。⑤醋酸氯己定醋酸氯己定（chlorhexideacetate）又稱醋酸洗必泰（hibitane），微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶劑中，為廣譜殺菌劑，用量為0.02%~0.05%。⑥其他防腐劑20%的乙醇或30%以上甘油的均有防腐作用。0.05%薄菏油或0.01%的桂皮醛，0.01%~0.05%的桉葉油（eucalyptusoil）等也有一定防腐作用。

（五）矯味劑（六）著色劑

第五節(jié)增加藥物溶解度的方法

在一定溫度下單位時間內溶出溶質的量。主要取決于溶劑與溶質分子之間的引力以及溶質分子在溶劑中的擴散速度。

在一定溫度（氣體在一定壓力）下一定量的飽和溶液中溶解的溶質的量。一般以一份溶質（1g或1ml）溶于若干ml溶劑中表示，也可用物質的量濃度來表示。溶解速度藥物的溶解度影響因素影響因素一、藥物的溶解與稀釋

藥物的性質溶劑的極性溫度同離子效應和溶液離子強度的影響pH值的影響晶型與粒子大小的影響其他如助溶劑、增溶劑等的影響

影響藥物溶液度的因素溫度。溫度升高，藥物的溶解度增大，同時藥物分子的擴散速度亦增加，從而提高溶解速度。攪拌。適當攪拌可以提高擴散速率，從而加速藥物的溶解。粒子大小。固體藥物粒子愈細，比表面積愈大，其表面形成飽和溶液的速率愈大。故溶解速度慢的藥物應