西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的mea分析

西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的mea分析

2型糖尿?。╥i類，t2sd）的主要病理特征是細(xì)胞功能的進(jìn)展性損害，臨床上表現(xiàn)為以慢性高血糖為主要特征的代謝性疾病。最近幾十年中,全球糖尿病患病人數(shù)以驚人的速度增長。占糖尿病總?cè)巳?0%以上的2型糖尿病,已成為嚴(yán)重影響人類身心健康的主要公共衛(wèi)生問題和重大疾病。WHO的調(diào)查結(jié)果顯示,1994年全球糖尿病患者人數(shù)為1.20億,2000年上升到1.75億,2010年已達(dá)2.39億,估計(jì)2025年將突破3億。總體上講,全球糖尿病人數(shù)增長的速度大大超過預(yù)期。T2DM是一種慢性進(jìn)行性疾病,英國前瞻性糖尿病研究(UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy)和糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)(DiabetesControlandComplicationsTrial)研究達(dá)成了廣泛的控制糖尿病患者血糖重要性的共識。美國糖尿病協(xié)會建議一般T2DM患者的血糖治療目標(biāo)為糖化血紅蛋白<7.0%。在多種可行的治療方案中,二甲雙胍(metformin,MET)是最常用的口服降糖藥,既可單藥治療也可與其他藥物(如磺脲類或噻唑烷二酮類)聯(lián)用。MET通過減少肝臟葡萄糖輸出和改善胰島素抵抗來控制血糖水平的升高。另外,根據(jù)非糖尿病肥胖者的口服葡萄糖負(fù)荷試驗(yàn),MET可以增加胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的濃度1.5~2倍。這種對GLP-1的作用并不是二肽基肽酶-4(DPP-4)活性受到抑制的結(jié)果。然而,單一的MET治療往往難以達(dá)到或維持良好的血糖控制水平。西格列汀(sitagliptin,SITA)是一種口服的高選擇性DPP-4抑制劑,能阻止維持體內(nèi)血糖平衡的主要腸促胰島激素如GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素多肽的降解和失活。臨床研究顯示,SITA有良好的血糖控制效果,同時低血糖發(fā)生率并不高于MET,且對體重的影響很小。SITA和MET雖通過不同的機(jī)制降低血糖濃度,但存在潛在的互補(bǔ)作用,除了對T2DM患者病因治療的這種互補(bǔ)作用外,聯(lián)合治療對GLP-1的作用也是采用聯(lián)合用藥的依據(jù)之一。雖然SITA聯(lián)合MET治療糖尿病是合并藥物治療選擇之一,但有關(guān)其聯(lián)合用藥的療效評價(jià)較少。因此,本研究收集國內(nèi)外所有SITA與MET聯(lián)用和單用MET比較治療T2DM的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià),探討SITA與MET聯(lián)用在T2DM患者中是否可獲得良好的血糖控制和更高的安全性,以期為臨床合理用藥提供科學(xué)證據(jù)。1數(shù)據(jù)和方法1.1包括和排除條件1.1.1研究設(shè)計(jì)1.1.2ada的定義年齡>18歲,以世界衛(wèi)生組織(WHO)或美國糖尿病學(xué)會(AmericanDiabetesAssociation,ADA)標(biāo)準(zhǔn)確診為2型糖尿病患者,排除1型糖尿病,心、肝、腎功能異常,嚴(yán)重心功能不全,以及妊娠和哺乳期患者。1.1.3干預(yù)措施試驗(yàn)組:SITA+MET;對照組:單用MET。兩組均采用口服給藥,且在整個試驗(yàn)期間兩組均不使用影響血糖的其他藥物。1.1.4糖化血紅蛋白、血糖主要結(jié)局指標(biāo):治療前后空腹血糖(FPG)、餐后2小時血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c);次要結(jié)局指標(biāo):β細(xì)胞功能、胰島素敏感性(采用穩(wěn)態(tài)模型評估法)、體重、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率、低血糖發(fā)生率。1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn)(1)重復(fù)發(fā)表;(2)未提供充分原始數(shù)據(jù)且向原作者索取數(shù)據(jù)無果;(3)樣本量小于10例;(4)無法獲取全文。1.2納入研究的基本概念計(jì)算機(jī)檢索PubMed、TheCochraneLibrary、EMBASE、CNKI、WanFangData、VIP和CBM,收集SITA聯(lián)合MET與單用MET治療T2DM的RCT,檢索時限均為建庫至2012年11月,并追溯納入研究的參考文獻(xiàn)。中文檢索詞包括二甲雙胍、格華止、西格列汀、捷諾維、2型糖尿病、臨床研究;英文檢索詞包括type2diabetesmellitus、typeⅡdiabetesmellitus、diabetesmellitus,type2、diabetesmellitus,typeⅡ、T2DM、metformin、sitagliptin、sitagliptin-metformincombination、HbA1c、dipeptydilpeptidase-4inhibitor、DPP-4inhibitor和clinicaltrial。以PubMed為例,其具體檢索策略見框1。1.3納入和排除標(biāo)準(zhǔn)由兩位研究者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn),用事先設(shè)計(jì)的資料提取表格提取信息,內(nèi)容包括:(1)樣本的入選標(biāo)準(zhǔn)和樣本量;(2)試驗(yàn)抽樣和分組的方法和過程;(3)研究對象的基本資料;(4)結(jié)局指標(biāo)中連續(xù)性指標(biāo)的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差等。如遇分歧,討論解決。如研究報(bào)告的資料不全,則進(jìn)一步與作者聯(lián)系獲取,若最終未獲得相關(guān)數(shù)據(jù),則剔除該項(xiàng)研究。1.4納入研究的基本特征采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.0.2推薦的工具評價(jià)納入RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn),包括:(1)隨機(jī)分配方法;(2)隱蔽分組;(3)對研究對象、治療方案實(shí)施者、研究結(jié)果測量者采用盲法;(4)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性:包括干預(yù)前基線水平測量值和干預(yù)后效應(yīng)參數(shù)值、失訪/退出情況(失訪率是否≤10%)、排除分析的數(shù)據(jù),以及是否對失訪原因做以說明,是否對失訪進(jìn)行了意向性(ITT)分析;(5)選擇性報(bào)告研究結(jié)果:對于安全性問題(死亡等不良事件)、陰性結(jié)果是否進(jìn)行報(bào)道;(6)其他偏倚來源:包括試驗(yàn)早停、基線不平衡等。針對每篇納入文獻(xiàn),對上述6項(xiàng)作出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)的判斷。由3位評價(jià)者(李吉、李廣森和戴婧)獨(dú)立進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià),如有分歧,根據(jù)第三方意見達(dá)成一致。1.5統(tǒng)計(jì)分析方法采用RevMan5.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及其95%CI,計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度(RR)及其95%CI為療效分析統(tǒng)計(jì)量。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性(P>0.1,I2<50%)時,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.1,I2>50%),則分析其異質(zhì)性來源,對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析,若研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時,可采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析;如兩組間異質(zhì)性過大或無法找尋數(shù)據(jù)來源時,采用描述性分析。2結(jié)果2.1納入研究基本信息初檢出相關(guān)文獻(xiàn)216篇,按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)逐層篩查后,最終納入7個RCT[23,24,25,26,27,28,29],共2917例患者。其中中文3篇,英文4篇。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。納入研究的基本情況見表1。2.2隨機(jī)分組方案和缺失原因研究納入的7個RCT[23,24,25,26,27,28,29]均對患者的基線情況進(jìn)行了報(bào)道,均在文中提及了“隨機(jī)”,但均未提及具體的分配隱藏方案。其中4個RCT為多中心RCT,隨機(jī)分組方案明確;4個研究對資料收集和分析人員實(shí)施盲法,其余3個未報(bào)道具體實(shí)施盲法的對象;7個RCT數(shù)據(jù)報(bào)告完整,均對缺失結(jié)果數(shù)據(jù)或缺失原因進(jìn)行了描述。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果見圖2、3。2.3綜合分析的結(jié)果2.3.1hba1c指數(shù)的測量6個研究[23,24,25,27,28,29](n=2582)報(bào)告了HbA1c水平,各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(I2=82%,P<0.00001),分析其異質(zhì)性原因,考慮療程、不同國家、HbA1c基線值和體重指數(shù)的基線值對其異質(zhì)性影響較大,故分別進(jìn)行亞組分析。療程:分為療程≥24周組和療程≤24周組:(1)療程≥24周組各研究間無異質(zhì)性(I2=17%,P=0.30),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果顯示MET+SITA組在提高HbA1c水平方面優(yōu)于單用MET組,兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=–0.48,95%CI(–0.63,–0.34),P<0.0001];(2)療程≤24周組各研究間存在異質(zhì)性(I2=82%,P<0.0001),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果同樣顯示SITA+MET組在提高HbA1c水平方面優(yōu)于單用MET組,兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=–1.06,95%CI(–1.69,–0.44),P=0.0009],見圖4。由于按地區(qū)(國內(nèi)和國外)和HbA1c基線值(>8%和<8%)的亞組分析結(jié)果與按療程進(jìn)行亞組分析的結(jié)果一樣,在此不再贅述。體重指數(shù):由于2個研究未提及體重指數(shù),經(jīng)與其作者聯(lián)系后也未取得相關(guān)數(shù)據(jù),故未能進(jìn)行亞組分析。僅有1個研究顯示兩組對非肥胖患者HbA1c水平的影響無差異。但上述療程≥24周的研究均納入體重指數(shù)>30kg/m2的患者,提示SITA聯(lián)合MET組相對單用MET組更能降低肥胖患者的HbA1c水平。2.3.2固定效應(yīng)模型6個研究[23,24,25,27,28,29](n=2582)報(bào)告了FPG差值,各研究結(jié)果間無異質(zhì)性(I2=0%,P=0.85),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果顯示MET+SITA組在FPG差值方面優(yōu)于單用MET組,兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=–0.67,95%CI(–0.86,–0.47),P<0.0001],見圖5。2.3.3固定效應(yīng)模型的合并4個研究(n=297)報(bào)道了2hPG,各研究結(jié)果間無異質(zhì)性(I2=0%,P=0.41),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果顯示MET+SITA組在2hPG方面優(yōu)于單用MET組,兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=–1.2,95%CI(–1.71,–0.69),P<0.00001],見圖6。2.3.4sita+met組各基線內(nèi)均方差值的比較2個研究(n=715)報(bào)告了HOMA-β值,SITA+MET組HOMA-β值在治療后均升高,提示SITA+MET組可促進(jìn)β細(xì)胞分泌胰島素。其中,Williams等的研究中,相對于基線值,SITA+MET組升高的最小均方平均值為18.4(12.1,24.7),單用MET組升高的最小均方平均值為5.9(2.3,9.5);而Reasner等的研究中,相對于基線值SITA+MET組升高的最小均方平均值為54.6(43.6,65.5),單獨(dú)用MET組升高的最小均方平均值為31.8(20.7,42.8)。Williams等的研究顯示,胰島素敏感性ISI在治療后均升高,相對于基線值,SITA+MET組升高的最小均方平均值為0.6(0.1,1.1),單用MET組升高的最小均方平均值為0.1(–0.4,0.6),兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2.3.5治療組和對照組異質(zhì)性來源的描述性分析3個研究(n=2242)報(bào)告了患者體重,但各研究結(jié)果間異質(zhì)性太大(I2=100%,P<0.0001)且排除了體重的基線水平、平均年齡、觀察時間、給藥劑量、研究的方法學(xué)質(zhì)量等因素后,仍無法判斷其異質(zhì)性來源,故僅進(jìn)行描述性分析,Reasner等的研究中SITA+MET組和MET組18周時體重從基線的變化均為–1.6kg[95%CI(–2.1,–1.1)];Olansky等的研究中治療組和對照組最小均方平均值從基線的變化分別為–1.1kg[95%CI(–1.7,–0.6)]和–1.2kg[95%CI(–1.7,–0.6)];Williams等的研究中治療組和對照組體重從基線的變化分別為0kg[95%CI(–0.08,0.9);n=94]和–0.8kg[95%CI(–1.9,0.3);n=59],但兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2.3.6基線水平的平均百分?jǐn)?shù)變化有3個研究(n=2239)報(bào)告了血脂的相關(guān)指標(biāo),但由于部分?jǐn)?shù)據(jù)(標(biāo)準(zhǔn)差)缺乏,故僅進(jìn)行描述性分析,Reasner等的研究中LDL-C、TC、HDL-C、TG和非HDL-C基線水平的平均百分?jǐn)?shù)變化兩組大致相似,僅改善甘油三酯水平方面SITA+MET組和MET組的變化分別為-8.4%[95%CI(–2.4,–4.4)]和-2.1%[95%CI(-6.3,2.1),P=0.049],說明在改善甘油三酯水平方面SITA+MET優(yōu)于單用MET;Olansky等研究中SITA+MET組和MET組甘油三酯平均變化分別為-6.1和0mg/d(P=0.040);Williams等的研究中治療組MET+SITA與對照組MET相比HDL-C增加了6%~9%。其他指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,尚不能判斷有無差異。2.3.7固定效應(yīng)模型3個研究(n=2864)報(bào)告了低血糖發(fā)生率,各研究結(jié)果間無異質(zhì)性(I2=0%,P=0.61),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果顯示SITA+MET組低血糖發(fā)生率與單用MET組無差異[RR=0.99,95%CI(0.62,1.57),P=0.96],見圖7。2.3.8隨機(jī)效應(yīng)模型3個研究(n=2864)報(bào)告了胃腸道不良反應(yīng),各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(I2=78%,P=0.01),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果顯示SITA+MET組胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率與單用MET組無差異[RR=0.91,95%CI(0.62,1.34),P=0.62],見圖8。3納入研究的基本特征本系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果顯示:與MET組和基線值相比,MET+SITA組可明顯降低糖化血紅蛋白和空腹血糖水平,提高胰島素敏感性和改善胰島β細(xì)胞功能和相似的減輕體重的作用。關(guān)于血脂的指標(biāo)由于報(bào)道不統(tǒng)一,Reasner等和Olansky等的研究中報(bào)道了除甘油三酯治療組比對照組降低效果明顯,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外,其他指標(biāo)大致相似,無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;Williams等的研究中治療組MET+SITA與對照組MET相比HDL-C增加了6%~9%,其他指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,尚不能判斷有無差異。因此上述效應(yīng)對于血脂的意義尚不清楚。胃腸道反應(yīng)發(fā)生率MET+SITA組與MET組相比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.91,95%CI(0.62,1.34),P=0.62]。本系統(tǒng)評價(jià)共納入7個研究[23,24,25,26,27,28,29](n=2917例),4個研究為多中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)。但大多數(shù)研究方法學(xué)均存在局限性:無研究描述具體的隨機(jī)方法;無研究提及采用分配隱藏(提示納入試驗(yàn)存在選擇性偏倚的可能);有4個研究說明實(shí)施雙盲,但其他3篇未提及盲法(提示納入試驗(yàn)存在實(shí)施偏倚的可能)。本系統(tǒng)評價(jià)有2個指標(biāo)