【醫(yī)用有機(jī)化學(xué)】chapter12羧酸衍生物-3學(xué)時(shí)

第十二章羧酸衍生物第一節(jié)命名第三節(jié)碳酰衍生物第二節(jié)理化性質(zhì)掌握：羧酸衍生物的命名；酰鹵、酸酐、酯、酰胺的水解、醇解、氨解等化學(xué)性質(zhì)；羧酸衍生物結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系。熟悉：尿素的結(jié)構(gòu)和基本化學(xué)性質(zhì)了解：羧酸衍生物的?；〈磻?yīng)機(jī)制；胍和丙二酰脲的結(jié)構(gòu)和基本化學(xué)性質(zhì)。教學(xué)要求重點(diǎn)：1.酰鹵、酸酐、酯、酰胺的化學(xué)性質(zhì)、結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系及相互轉(zhuǎn)化的順序。

2.尿素的結(jié)構(gòu)和基本化學(xué)性質(zhì)難點(diǎn)：羧酸衍生物結(jié)構(gòu)對(duì)活性的影響及酯的酸堿催化水解機(jī)制。羧酸衍生物（carboxylicacidderivatives）：酰鹵取代羧酸羧酸衍生物R-CH-COOHOHR-CH-COOHNH2OR-C-COOHR-CH-COOHXOHCOR'酸酐酯酰胺羧基中的羥基被其它原子或基團(tuán)取代所生成的化合物。R'-C-OROR'-C-OCOROR'-C-NH2OR'-C-XOLCO（Ar）R?；鵤cylgroup離去基LeavinggroupR-C-OROR-C-OCOROR-C-NH2OR-C-XO酰鹵酸酐酯酰胺?；呼人嶂谐ヴ然械牧u基后的剩余部分。R-C-O羧酸衍生物根據(jù)相應(yīng)的酸命名?；?“某酸”“某酰基”乙酸aceticacid苯甲酸

benzoicacid苯磺酸benzenesulfonicacid苯磺?；鵥enzenesulfonyl乙?；╝cetyl）苯甲酰基（benzoyl）第一節(jié)命名常見(jiàn)的為酰氯和酰溴：“?；保胞u素名”乙酰溴

acetylbromide苯甲酰氯benzoylchloride環(huán)己基甲酰氯cyclohexanecarbonylchloride丙烯酰氯acryloylchloride一、酰鹵CH3COBrCClOCClOCH2=CH-C-ClO單酐：“羧酸名”＋“酐”混酐：“簡(jiǎn)單羧酸名”＋“復(fù)雜羧酸名”＋“酐”苯甲酸酐benzoicanhydride乙丙酐乙酸丙酸酐aceticpropanoicanhydride二、酸酐乙（酸）酐aceticanhydrideCH3COOCH3COOOOCH3COOCH3CH2CO鄰苯二甲酸酐phthalicanhydride丙酸苯甲酸酐benzoicpropanoicanhydride2-甲基丁二酸酐2-methylbutanedioicanhydrideCH2COOCH3CHCOOOOOOO一元醇與一元酸生成的酯：某酸某（醇）酯乙酸乙酯ethylacetate乙酸芐酯（乙酸苯甲酯）benzylacetateCH3-C-OCH2CH3OCH3-C-OCH2-O三、酯丁二酸二甲酯dimethylbutanedioate一元醇與二元酸生成的酯：某二酸某（醇）酯乙二酸二乙酯diethylethanedioate乙二酸單乙酯oxalicacidmonoethylester乙二酸甲乙酯ethylmethylethanedioateCH3CH2O-C-C-OCH2CH3OOCH3O-CCH2CH2C-OCH3OOHO-C-C-OCH2CH3OOCH3O-C-C-OCH2CH3OO多元醇的酯：某醇某酸酯乙二醇二乙酸酯ethylenediacetate丙三醇三(十六碳酸)酯CH2—O—C—CH3CH2—O—C—CH3OOCH2—O—C—C15H31CH—O—C—CH2—O—C——C15H31C15H31OOO內(nèi)酯的命名：將相應(yīng)的“酸”變?yōu)椤皟?nèi)酯”，用希臘字母γ、δ等標(biāo)明原羥基的位置。γ-甲基-δ-戊內(nèi)酯γ-戊內(nèi)酯OOCH3OOH3COCH3CHCH2CH2COHOHγCH2CHCH2CH2COHCH3OOHδγγ-甲基-δ-羥基戊酸γ-羥基戊酸δ-己內(nèi)酯OOCH3CH3CHCH2CH2CH2COHOOHδδ-羥基己酸γδγδCH3–C–NH2OCH3CH3H–C–NOCH3HC–NO“?；?“胺”若酰胺的N原子上連有烴基，命名為“N-某基”+“?；?“胺”乙酰胺acetamideN-甲基苯甲酰胺

N-methylbenzamideN,N-二甲基甲酰胺N,N-dimethylformamide

（DMF）四、酰胺N-甲基-N-乙基丙酰胺N-ethyl-N-methylpropanamide-NH-C-CH3O乙酰苯胺acetanilideCH3CH2CNCH2CH3OCH3N-苯基乙酰胺環(huán)狀的酰胺稱為內(nèi)酰胺（lactam）。酰亞胺（imide）的命名似酰胺。δ-己內(nèi)酰胺δ-hexanolactam內(nèi)酰胺的命名與內(nèi)酯相似。NHCOCO鄰苯二甲酰亞胺

phthalimideH3CNHOδ課堂練習(xí):命名下列化合物(CH3)2CHCOCCH3OOCOOCH2苯甲酸芐酯乙(酸)異丁(酸)酐CN(CH3)2ON,N-二甲基苯甲酰胺δOOC2H5CH3αα-甲基-δ-庚內(nèi)酯CONCH2CH3N-乙基-N-苯基苯甲酰胺第二節(jié)理化性質(zhì)一、物理性質(zhì)酰鹵具刺激氣味的液體低于相應(yīng)酸 酸酐具刺激氣味的液體低于相應(yīng)酸酯 具愉快氣味的液體低于相應(yīng)酸酰胺多為固體 高于相應(yīng)酸只有酰胺分子之間能形成氫鍵。性狀 沸點(diǎn) 溶解性均能溶于苯，乙醚，丙酮等有機(jī)溶劑；N,N-二甲基甲酰胺（DMF）能與水混溶，是很好的非質(zhì)子性溶劑。≤6C的酰胺能溶于水（與水形成氫鍵）答：酰胺由于分子間可以通過(guò)氨基上的H原子形成氫鍵而締合，故沸點(diǎn)很高，一般多為固體；氨基上的H被烴基取代時(shí)，由于締合程度減少，沸點(diǎn)降低；2個(gè)H都被取代時(shí)，失去締合作用，沸點(diǎn)降低很多，一般為液體。CH3–C–NH2OC–NHCH3CH3–OH–C–N(CH3)2O597373MWbp/℃221.2204165問(wèn)題：對(duì)下述化合物的沸點(diǎn)現(xiàn)象加以分析。sp2RLOCp-π共軛O··RCLL=-X，R-C-O-，R’O-，-NH2，-NHR，-NR2O

p-π共軛使L（雜原子）上的孤對(duì)電子離域到羰基上，導(dǎo)致L中雜原子和羰基碳原子之間具有部分雙鍵的性質(zhì)，C-L鍵鍵長(zhǎng)縮短。d-d+d-極性鍵負(fù)性原子或基團(tuán)親電試劑進(jìn)攻位點(diǎn)水解醇解氨解親核試劑進(jìn)攻位點(diǎn)COCLRα羧酸衍生物的化學(xué)性質(zhì)H有關(guān)α-H的反應(yīng)親核取代二、化學(xué)性質(zhì)酯縮合反應(yīng)NuORC+L-（H-L）親核試劑離去基團(tuán)+

:Nu-ORCLδ-δ-δ+反應(yīng)結(jié)果是離去基團(tuán)L被親核試劑:Nu-取代，所以稱為酰基的親核取代反應(yīng)（nucleophilicacylsubstitutionreaction），也稱為?；D(zhuǎn)移反應(yīng)。L=Cl，Br；RCOO；RO；H2N，RHN，R2NNu=OH，OR，NH2，NHR，NR2OCH3-C-Cl+H:OHOCH3-C-OH+HCl?；H核取代反應(yīng)的機(jī)理：親核加成和消去。在堿性條件下的親核取代反應(yīng)通式：消去加成+:

Nu-CORLLCNuRO-CORNu+

L-影響?；挠H核取代反應(yīng)速率的因素：電子效應(yīng)和空間效應(yīng)羰基碳的正電性越強(qiáng)、位阻越小，越有利于親核加成離去基L堿性越弱，基團(tuán)越易離去，越有利于消去離去基的離去能力：X->RCO2->RO->NH2-羧酸衍生物親核取代反應(yīng)活性：酰鹵>酸酐>酯>酰胺消去親核加成+:

Nu-CORLLCNuRO-CORNu+

L-高活性低活性acylhalide

酰鹵CORXCOROCORanhydride

酸酐COROR'ester酯CORNH2amide

酰胺酰鹵和酸酐是優(yōu)良的酰化劑。通常高活性羧酸衍生物易轉(zhuǎn)化為低活性衍生物。酰鹵很容易轉(zhuǎn)化為酸酐、酯和酰胺；酸酐很容易轉(zhuǎn)化為酯和酰胺；酯能轉(zhuǎn)化為酰胺；酰胺僅能被水解成羧酸。（一）水解（hydrolysis）——生成相應(yīng)的羧酸酰鹵與水立即反應(yīng)。酸酐在熱水中反應(yīng)較快。酯需要堿或無(wú)機(jī)酸催化并加熱才水解。酰胺水解較酯更困難。H—OH很快快H+/OH-,△H+/OH-,△OR-C-OH+HXOR-C-OH+OR’-C-OHOR-C-OH+HO-R’OR-—CXOR-C—O-C-R’OR-C—OR’OR-C—NH2OR-C-OH+NH3ONa2CO30℃(C6H5)2CHCH2CCl+H2OO(C6H5)2CHCH2COH+HClOO+

H2OCH3CCHCCO△OCH3CHCHCCOHOHOOCH3CNHBrH2O-C2H5OH,KOH△OCH3COK+

NH2BrO內(nèi)酯在一定條件下也發(fā)生水解反應(yīng)，并伴隨開(kāi)環(huán)。+H2OOONaOHOHC-ONaO例如抗腫瘤藥——羥喜樹(shù)堿，分子內(nèi)含有δ-內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，是抗腫瘤活性中心，在堿性條件下水解開(kāi)環(huán)，形成的δ-羥基酸鹽無(wú)抗腫瘤活性。羥喜樹(shù)堿內(nèi)酯藥物開(kāi)環(huán)后，往往失效。環(huán)狀酰胺稱為內(nèi)酰胺。許多天然抗生素都含有四元環(huán)的內(nèi)酰胺（β-內(nèi)酰胺），β-內(nèi)酰胺環(huán)張力大，很容易發(fā)生水解反應(yīng)，導(dǎo)致開(kāi)環(huán)、失效。K(Na)青霉素青霉素G鉀鹽（或鈉鹽）青霉素G鉀或鈉鹽分子結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)，臨床上為了增強(qiáng)其穩(wěn)定性，防止水解，通常使用粉針劑型，注射前臨時(shí)配制注射液。酯在堿催化下水解反應(yīng)的機(jī)制—酰氧鍵斷裂負(fù)離子中間體RCOR’OOH-OHCO-RR’ORCOHOR’O-+RCO-OHOR’+堿性水解不可逆。加成消去慢反應(yīng)速率取決于四面體負(fù)離子中間體的穩(wěn)定性?？臻g效應(yīng)：酰基碳的空間位阻越小，越有利于穩(wěn)定中間體。電子效應(yīng)：?；歼B有吸電子基時(shí)能分散負(fù)電荷，使中間體穩(wěn)定，反應(yīng)速率就快。堿酸酯在酸催化下水解反應(yīng)的機(jī)制質(zhì)子化羰基正離子中間體OCORR’OHHH+慢RCOR’OH++RCOR’OHOCORR’OHH+H加成RCOHOR’OHH+++消去H+轉(zhuǎn)移酸性水解是可逆的。電子效應(yīng)：反應(yīng)速率取決于四面體正離子中間體的穩(wěn)定性?？臻g效應(yīng)：空間阻礙對(duì)水解速率影響較大，R和OR’基團(tuán)體積增大，反應(yīng)速率降低。供電子基團(tuán)對(duì)羰基氧的質(zhì)子化有利，但不利于H2O的親核進(jìn)攻；吸電子基團(tuán)不利于羰基氧的質(zhì)子化，但有利于H2O親核進(jìn)攻。OR-C-OR’’+HXOR-C-OR’’+OR’-C-OHOR-C-OR’’+HO-R’H—OR’’OR-—CXOR-C—O-C-R’OR-C—OR’O（二）醇解（alcoholysis）——生成相應(yīng)的酯酰鹵與醇、酚很快反應(yīng)，用于制備常法難以合成的酯酸酐可與絕大多數(shù)醇或酚反應(yīng)，生成酯和羧酸酯的醇解也叫酯交換反應(yīng)，由低級(jí)酯制備高級(jí)酯COCl+

CH3CH2OHCOOCH2CH3

+HCl吡啶+

CH3COCCH3OOH2SO480~90℃水楊酸COHOOH阿司匹林（aspirin）COCOOH+CH3COHOCH3O酰化反應(yīng)：分子中引入?；姆磻?yīng)。?；瘎〤H3OH（過(guò)量）CH3ONaC-O-CH3CH3-C-OOO+CH3-C-OCH3OC-O-CH3HOO醇解反應(yīng)的速率受醇的烴基空間位阻影響較大，伯醇比仲、叔醇更容易與酰鹵反應(yīng)。OR—C—XR—C—OR’OR—C—NH2ORCO-C-ROO——HNH2HNHRHNR2OR—C—NH2+NH4XR—C-NH2+R－C-ONH4OOR—C-NHR+HO-R’O（三）氨解（ammonolysis）——生成相應(yīng)的酰胺氨或胺親核性比水強(qiáng)，故氨解比水解容易。酰鹵、酸酐可在較低溫度下緩慢反應(yīng)生成酰胺。酯的氨解一般只需加熱而不必用催化劑。酰胺的氨解可逆；需親核性更強(qiáng)且過(guò)量的胺。R—C—NR2+HNH2O氟乙酰胺醋氨酚，退熱凈CH3CClO+2NH3乙酰胺+NH4ClCH3CNH2ONaOHH2OCH3COCCH3+NH2HOOOCH3CO-O+NHOHCOCH3H2OFCH2COC2H5+NH3OFCH2CNH2+C2H5OHOCH3OCCH2COH+HCl（酰鹵的水解）OOHOCCH2COH+CH3OH（酯的酸水解）OO（1）H2OH+完成下列反應(yīng)式CH3OCCH2CClOOOHOOC=OH2NOHO-OOC-O-O-O+NH3OOO（2）C=OH2NH2OOH-（酸酐的水解）（酰胺的堿水解）（酸酐的氨解）（3）OHOOC-CH-CCH2-COO+NH3OHOOC-CH-C-NH2CH2-C-OHO（四）酯縮合反應(yīng)Claisencondensationreaction具有α-H的酯在堿性條件下與另一分子酯發(fā)生類似醇醛縮合的反應(yīng)，稱Claisen酯縮合反應(yīng)。乙酰乙酸乙酯（75%）乙酸乙酯C2H5ONaCH3-C-O-C2H5

+OCH3-C-O-C2H5OαCH3-C-CH2-C-O-C2H5+C2H5OHOO結(jié)果是一分子酯的α-H被另一分子酯的?；〈H3CH2CH-C-O-C2H5O2CH3(2)H3O+(1)(C6H5)3C-Na+C—C—C-O-C2H5CH3CH2CH-OCH3CH3C2H5O+C2H5OH-CH2COC2H5OCH3C-CH2COC2H5O-OC2H5OCH3CCH2COC2H5+C2H5OHOO酯縮合反應(yīng)的機(jī)制C2H5ONaCH2COC2H5OH-H+CH3COC2H5O親核加成+H+消去不具有α-H的酯可以與具有α-H的酯發(fā)生交叉Claisen酯縮合反應(yīng)。+C-OC2H5OC2H5ONaH-CH2-C-O-C2H5O+HOC2H5C-CH2-C-O-C2H5OOCH3-C-CH2-COC2H5OOC2H5ONaCH3-C-CH-COC2H5OO-RICH3-C-CH-COC2H5OORR’ICH3-C-C-COC2H5OORR’一取代甲基酮CH3-C-CH2-RO酮式分解H2O+H+CH3-C-CH-C-OHOORΔ+CO2↑親核試劑二取代甲基酮H2O+H+酮式分解乙酰乙酸乙酯的烷基化反應(yīng)

——生成單取代或雙取代的酮CH3-C-CHROR'第三節(jié)碳酸衍生物碳酸是不穩(wěn)定的二元酸。碳酸的單酯或單酰胺等均不穩(wěn)定，但碳酸雙衍生物很穩(wěn)定，是合成藥物的原料。碳酸衍生物：碳酸分子中的兩個(gè)羥基被其他原子或基團(tuán)取代所形成的化合物。脲（尿素）ORRNHORRO碳酸酯ClCl光氣OHH2N氨基甲酸氨基甲酸酯-C-O-C-O-C-ONH2H2N-C-O-C-O碳酸OHHO-C-O一、脲（尿素urea）——碳酸的二元酰胺NH2H2N-C-O1828德國(guó)年輕化學(xué)家F.W?HLERKOCN+NH4ClNH4OCN+KCl氰酸鉀氯化銨氰酸銨尿素是人工合成的第一個(gè)有機(jī)物，它是哺乳類動(dòng)物蛋白質(zhì)代謝的終產(chǎn)物，從尿中分離出來(lái)的化合物。NH4OCN加熱尿素NH2H2N-C-O1.弱堿性不能使石蕊試紙變色，只能與強(qiáng)酸成鹽。尿素與硝酸（或草酸）生成不溶性鹽，常用此性質(zhì)從尿中分離尿素。脲+HNO3NH2H2N-C-O·HNO3↓NH2H2N-C-O硝酸脲2.水解反應(yīng)+H2ONH2H2N-C-ONaOHNa2CO3+2NH3↑△HClCO2↑+2NH4Cl△尿素酶CO2↑+2NH3↑

150~160℃+NH3↑NH2H2N-C-O+H-N-C-NH2OHH2N-C-N-C-NH2OOH縮二脲酰胺鍵脲脲縮二脲的生成3.縮二脲的生成和縮二脲反應(yīng)縮二脲在堿性介質(zhì)中與極稀的硫酸銅溶液產(chǎn)生紫紅色的顏色反應(yīng)，稱為縮二脲反應(yīng)。紫紅色溶液凡分子中含有≥2個(gè)酰胺鍵（-CONH-肽鍵）結(jié)構(gòu)的化合物（如草二酰胺、