糖尿病診治新進展完整版

糖尿病診治新進展內容糖尿病胰島和β細胞研究新進展解碼腸道激素，革新糖尿病治療探尋脂肪組織之謎

2020/8/3022型糖尿病的病理生理胰島素分泌障礙高血糖HGP增加葡萄糖攝取減少三重奏神經遞質功能異常胰島素分泌減少胰島α細胞胰高血糖素增加HGP增加葡萄糖攝取降低高血糖腸泌素效應降低脂質氧化增加葡萄糖重吸收增加八重奏DeFronzoRA.Diabetes.2009:58;773-795β細胞在2型糖尿病發(fā)病機制中的重要作用胰島素分泌胰島素敏感性反饋作用胰島素分泌增加胰島素敏感性降低胰島素分泌增加胰島素敏感性降低糖耐量正常糖耐量異常（糖尿病前期，糖尿?。│录毎鸎ahnSE.EASD

2014內容1、

β細胞衰竭，再生減少/凋亡增加？2、內質網應激在β細胞凋亡中的作用3、β細胞去分化的意義2020/8/305脂褐質簡介脂褐質不能被次級溶酶體消化分解的底物殘留于有絲分裂后的細胞中，這些底物有些可以通過細胞胞吐的方式被清除，仍然有一些會沉積在細胞內，形成棕黃色、自身熒光以及電子致密特點的沉積物，稱為脂褐質。常見于脊椎動物和人類的神經元、肝細胞、心肌細胞內。脂褐質與細胞年齡脂褐質含量隨著細胞年齡的增長而在細胞內聚集，并且其聚集的速率與細胞的壽命負相關，可以作為一種估算細胞壽命的方法。DatePresentationtitle6ULFT.BRUNKandALEXEITERMANFreeRadicalBiology&Medicine,Vol.33,No.5,pp.611–619,2002脂褐質沉積是人β細胞的一種特征，可以作為預測β細胞年齡的手段人β細胞在青春期后復制增生能力明顯下降，有大量的脂褐質沉積，是成熟的人β細胞超微結構的一種標志性特征，可作為估算人β細胞年齡的手段。成熟嚙齒類動物β細胞復制增生活躍，是成人的10倍，因此電鏡下觀察發(fā)現(xiàn)無脂褐質沉積。CnopM,etal.Diabetologia,2010,53(2):321-330.脂褐質陽性細胞的比例隨年齡增加而增加，在20歲左右趨于穩(wěn)定分析45例1-81歲非糖尿病個體的β細胞CnopM,etal.Diabetologia,2010,53(2):321-330.Lipofuscin:脂褐質紅點：每10年脂褐質陽性細胞比例平均值陽性細胞隨年齡增加呈對數(shù)上升3維數(shù)學模型驗證人β細胞具有很長的壽命CnopM,etal.Diabetologia,2010,53(2):321-330.CnopM,etal.DiabetesObesMetab,2011,13(s1):39-46.3維全細胞分析2維經細胞切面分析藍點：2維數(shù)學模型計算的每10年脂褐質陽性細胞比例，與從細胞形態(tài)學分析獲得的比例非常接近。紫點：3維數(shù)學模型計算的每10年脂褐質陽性細胞比例，說明人胰島β細胞存活時間長，復制和增生非常不活躍。不同疾病人群β細胞脂褐質含量比較脂褐質陽性β細胞比例在DM患者和正常人之間沒有區(qū)別，與胰島素瘤患者差別較大，說明在DM患者中沒有明顯的β細胞的復制和增生CnopM,etal.unpublisheddata.Lipofuscin:脂褐質對照組1型糖尿病2型糖尿病胰島素瘤小結穩(wěn)定的β細胞群在年輕時（20歲左右）建立，β細胞具有很長的壽命，伴隨年齡增加逐步老化；沒有明顯的證據(jù)顯示T2DM人群存在β細胞的再生和復制；β細胞的功能障礙和凋亡，而不是β細胞更新的缺陷，是T2DM發(fā)病的關鍵因素。內容1、

β細胞衰竭，再生減少/凋亡增加？2、內質網應激在β細胞凋亡中的作用3、β細胞去分化的意義2020/8/3012游離脂肪酸（FFA）在T2DM發(fā)病中的角色高濃度的飽和FFA可以預測T2DM；高脂飲食損害β細胞代償胰島素抵抗的能力；體內和體外研究顯示長時暴露于FFA，胰島素分泌將受損，還可誘導β細胞死亡；脂毒性在糖尿病發(fā)展的早期階段即發(fā)揮作用。飽和FFA影響人胰島β細胞基因的表達應用RNA測序對飽和FFA（棕櫚酸）處理的人胰島轉錄組進行分析飽和FFA上調多個內質網應激相關蛋白的基因表達CnopM,etal.unpublisheddata.紅色：表達上調的基因綠色：表達下調的基因棕櫚酸鹽調節(jié)轉錄T2DM患者β細胞內質網應激顯著升高T2DM內質網明顯擴張MarchettiP,etal.Diabetologia.2007,50(12):2486-2494.HartmanMG,etal.MolCellBiol.2004,24(13):5721-5732.N:細胞核M:線粒體IG:胰島素顆粒ER:內質網內質網密度內質網應激主要信號傳導通路PERK中的關鍵蛋白CHOP和ATF3在T2DM高表達Type2Control飽和FFA促進線粒體途徑誘導β細胞的凋亡棕櫚酸促進BAX從細胞質向線粒體移位棕櫚酸促進細胞色素C脫離線粒體棕櫚酸激活凋亡關鍵蛋白caspase3和9CunhaDA,etal.Diabetes,2012,61(11):2763-2775.Hoechst:DNA染料BAX:促凋亡蛋白ATPsynthaseβ:ATP合成酶β對照組中藍色是DNA染色，代表細胞核，紅色是ATP合成酶β，代表線粒體，綠色是對細胞質內Bax染色飽和FFA誘導凋亡信號關鍵蛋白DP5和PUMA高表達Oleate:油酸，不飽和脂肪酸Palmitate:棕櫚酸，飽和脂肪酸

DP5：Deathprotein5PUMA:p53-upregulatedmodulatorofapoptosisCunhaDA,etal.Diabetes,2012,61(11):2763-2775.線粒體棕櫚酸鹽內質網膜IRE1：ER轉膜蛋白激酶1JNK：c-Jun氨基末端激酶PERK：蛋白激酶R樣內質網激酶eIF2α：真核翻譯起始因子2αATF3：激活轉錄因子3AKT：即PKB，蛋白激酶BDP5：死亡蛋白5PUMA：上調p53的凋亡調節(jié)因子Bcl-2、Bcl-XL：抗凋亡蛋白Bax：凋亡前提蛋白CytocheomeC：細胞色素C飽和FFA誘發(fā)內質網應激導致β細胞凋亡可能的分子機制CunhaDA,etal.Diabetes,2012,61(11):2763-2775.內容1、

β細胞衰竭，再生減少/凋亡增加？2、內質網應激在β細胞凋亡中的作用3、β細胞去分化的意義2020/8/30191.ButlerPC,etal.NatClinPractEndocrinolMetab.2007Nov;3(11):758-68.2.JungKY,etal.DiabetesMetabJ.2014Dec;38(6)426-36.3.ButlerAE,etal.Diabetes.2003Jan;52(1):102-10.糖尿病患者β細胞量減少，功能衰竭，傳統(tǒng)認為是由于β細胞的凋亡所致糖尿病患者β細胞量減少1胰島β細胞衰竭的經典機制以往研究認為，β細胞凋亡是造成β細胞量減少、功能衰竭的主要原因3糖毒性、脂毒性和氧化應激、內質網應激、炎癥應激等諸多因素均可能導致β細胞凋亡2100%35%2%β細胞量（%）非糖尿病人群~65%~98%T2DMT1DMT2DM：2型糖尿病T1DM：1型糖尿病β細胞量的減少速度低于功能的減退相比正常受試者，平均β細胞量的百分比(%)相比ND受試者，T2DM平均β細胞量的百分比(%)病程UKPDS研究β細胞功能>50%β細胞功能尚存20%β細胞功能尚存20%-50%來自歐洲地區(qū)57例T2DM和52例非DM受試者的尸檢結果HenquinJC,etal.Diabetologia.

2011Jul;54(7):1720-5.U.K.ProspectiveDiabetesStudyGroup.Diabetes.1995Nov;44(11)1249-58.研究提示，β細胞量的減少速度低于功能的減退WeirGC,etal.AnnNYAcadSci.

2013

Apr;1281:92-105.

可以推測，T2DM受試者β細胞量約占正常受試者的50%，而最大刺激的胰島素反應僅占正常的15%只要解除高糖毒性，就能顯著改善β細胞功能(AIR)完全緩解組使用CSII治療完全緩解組使用MDI治療完全緩解組使用OHA治療P<0.0001P=0.006治療前治療后1年時急性胰島素應答(pmol/L?min-1)*AIR：急性胰島素應答，反映早相胰島素分泌功能，用來評估β細胞功能的常用指標#完全緩解定義為降糖達標(FPG＜6.1mmol/L且PPG<8mmol/L)后，采用非藥物治療FPG＜7.0mmol/L且PPG＜10.0mmol/LCSII組及MDI組治療后與治療1年后P均>0.05；治療1年后OHA組與MDI組P>0.05.各組AIR保持情況WengJP,etal.Lancet.2008;371(9626):1753-60.即使病程15年的患者，

解除高糖毒性，β細胞功能仍有機會恢復病程(年)<12-56-1011-15>16病情16個月緩解率(%)6252.922.6200納入91例經飲食，口服藥或中效胰島素血糖控制不佳的T2DM患者接受胰島素皮下持續(xù)輸注(CSII)治療血糖達標定義為餐前血糖<5.5mmol/L和2hPPG<7.8mmol/L臨床緩解定義為無需藥物維持FPG<6.0mmol/L和PPG<10.0mmol/LParkS,

ChoiSB.Diabetes

MetabResRev.

2003Mar-Apr;19(2):124-30.TalchaiC,etal.Cell.2012;150(6):1223-34.2012年Accili等提出，β細胞去分化才是導致β細胞功能衰竭主要機制（動物研究）2012年9月，美國哥倫比亞大學Accili教授在《Cell》雜志上發(fā)表一項重大研究結果：提出β細胞去分化是導致β細胞功能衰竭的重要致病機制CintiF,etal.JClinEndocrinolMetab.2016;101(3):1044-54.2016Accili等進一步證實，T2DM患者胰島β細胞去分化明顯增加（首個T2DM患者胰腺體外研究）一共納入了30名器官捐贈者，其中15名為T2DM患者，另外15名為非糖尿病對照者，提取他們的胰腺組織進行研究注：本研究將胰腺組織中突觸素（Syn）表達陽性，而胰島素（Insulin）、胰高糖素（Gcg）、胰多肽（PP）、生長抑素（Ssn）等激素表達陰性的細胞定義為去分化細胞對照組相比T2DM患者胰島內分泌細胞的數(shù)量沒有明顯差T2DM組Syn與胰島素雙陽性細胞的數(shù)量減少了26%（77%vs.57%，P<0.001），Syn陽性，同時Gcg/Ssn/PP等其它激素陽性細胞的數(shù)量增加了36%(16%vs.25%,，P<0.001)Syn陽性，其他4種激素陰性的去分化細胞的數(shù)量增加了61%（6.5%vs.16.8%，P<0.001）Syn陽性，胰島素陰性的細胞數(shù)量增加了350%（8.7%vs.31%，P<0.001）熒光免疫組化檢驗和相應的量化分析T2DM患者對照26%36%61%350%計數(shù)對照（n=15）T2DM（n=15）****

P<

0.001CintiF,etal.JClinEndocrinolMetab.2016;101(3):1044-54.2016Accili等研究，胰島β細胞去分化程度越高，胰島素分泌功能下降越明顯（首個T2DM患者胰腺體外研究）線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，單個胰島葡萄糖誘導的胰島素分泌功能與去分化評分呈負相關，說明胰島β細胞去分化程度越高，胰島素分泌功能下降越明顯研究還發(fā)現(xiàn)，去分化評分與年齡、BMI、糖尿病病程等均沒有相關性去分化評分：SYN+4H-/SYN+

細胞百分比對照T2DM患者去分化評分（%）胰島素分泌BMI：身體質量指數(shù)SYN：突觸素4H：4-hormonecocktail1.KitamuraT.NatRevEndocrinol.2013Oct;9(10):615-23.2.TalchaiC,etal.Cell.2012;150(6):1223-34.FoxO1是介導胰島β細胞去分化的重要因子叉頭轉錄因子1（FoxO1）在脂肪細胞、成肌細胞和腸道內分泌細胞的細胞分化中起決定性作用。β細胞上的FoxO1對糖尿病的發(fā)展起重要作用，它整合信號，調節(jié)β細胞的數(shù)量和應激反應2如果應激持續(xù)，F(xiàn)oxO1活性消失，β細胞喪失了胰島素分泌功能內分泌祖細胞標志物NGN-3、chgA及多能性相關標志物POU5F1,NANOG和MLCY1表達增多，提示β細胞去分化為具有多項分化潛能的祖細胞樣細胞：1，2正常血糖水平時，胰島β細胞中FoxO1位于細胞質中，此時，健康的β細胞可分泌胰島素1，2輕度高血糖時，早期的代謝應激誘導FoxO1轉移至細胞核內，加強β細胞分泌胰島素1,2去分化后的胰島β細胞可再分化為其他類型的胰島細胞如α、PP細胞等1，21234代謝應激誘導FoxO1轉移至核內1cyt：細胞質;nuc,細胞核;NGN-3：神經元素3ChgA,重組人嗜鉻粒蛋白A;POU5F1：POU結構域5類轉錄因子1Insulin：胰島素；Glucagon：胰高血糖素多能性相關標志物內分泌祖細胞標志物再分化去分化FOXO1轉移入核代謝應激代謝應激持續(xù)于磊,等.臨床薈萃.2017,32(6):541-4.高血糖通過多種應激途徑降低FoxO1活性，進而導致β細胞去分化長期高血糖誘導氧化應激、內質網應激、缺氧應激等多種應激，產生多種因子調節(jié)FoxO1磷酸化、乙?；龋瑢е缕涫Щ詈徒到獯龠Mβ細胞去分化WangZ,etal.CellMetab.2014May6;19(5):872-82.研究顯示，β細胞的去分化具有“可逆性”胰島β細胞去分化和再分化胰島β細胞去分化是可逆的，在給予胰島素治療，解除高糖毒性后，已去分化的細胞（Ngn-3陽性細胞）可重新分化為成熟的具有分泌功能的胰島β細胞免疫熒光雙重染色eGFP：在β細胞內轉基因表達Ngn-3：內分泌祖細胞標志物Ngn陽性并未在對照胰島中觀察到未治療組Ngn3陽性細胞均呈eGFR陽性，預示這些細胞由成熟β細胞去分化而來治療組，血糖降低后，沒有觀察到Ngn3陽性細胞，反而eGFP陽性增加KATP-GOF糖尿病小鼠未治療組，eGFP陽性細胞內只有40%分泌胰島素；治療組，血糖被控制后，胰島素的表達增加采用KATP-GOF小鼠模型模擬人新發(fā)糖尿，研究者將KATP-GOF糖尿病小鼠分為兩組，一組給予胰島素治療，另一組未給予任何治療，空白對照為血糖正常的小鼠β細胞在受到代謝應激后的主要改變是去分化而非凋亡，這一“自私”行為保證了其能夠繼續(xù)存活而不至于立即死亡1“去分化”很可能是β細胞在機體對其需求增大時的一種應對方式，這同時也使其有可能在機體需求減少時重新回到具有感受血糖、產生和分泌胰島素的功能狀態(tài)(再分化)1研究顯示，去除高糖毒性，胰島β細胞去分化是可逆的2劉建民.中華內分泌代謝雜志

2012,28(11):871-3.譚明紅,等.中國糖尿病雜志.2017,25(1):88-90.β細胞“去分化”及其“可逆性”

——為糖尿病防治提供了更多可能通過延緩胰島β細胞衰竭來預防和治療糖尿病總結胰腺β細胞死亡是T2DM發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，但具體機制尚不明確；應用RNA測序分析人胰島轉錄組，確定脂肪酸（棕櫚油）誘導的β細胞功能障礙和死亡的關鍵機制——內質網應激；飽和FFA誘發(fā)的內質網應激是T2DM的β細胞衰竭的潛在機制；“β細胞休息”可能與β細胞去分化機制有關內容糖尿病胰島和β細胞研究新進展解碼腸道激素，革新糖尿病治療探尋脂肪組織之謎

2020/8/3033腸道是體內最大的內分泌器官經典內分泌學：腎上腺胰島甲狀旁腺垂體甲狀腺性腺非經典內分泌學:腸道作為內分泌器官？Apelin，AmylinBombesinCalcitoninGene-RelatedPeptideCholecystokininGalaninGastricInhibitoryPolypeptideGastrinGastrin-releasingPeptideGhrelinGlucagon,Glicentin,GLP-1,GLP-2,OxyntomodulinMotilinNeuropeptideYNeurotensin,Neuromedins,NeurokininsPeptideYYPancreaticPolypeptidePituitaryAdenylateCyclaseActivatingPeptideSecretinSomatostatinTachykininsThyrotropinReleasingHormoneVasoactiveIntestinalPeptide盡管腸道是體內最大的內分泌器官，作為“腸道內分泌學家”仍“倍感孤獨”。腸促胰素GLP-1：胰高糖素肽-1GIP：葡萄糖依賴的促胰島素分泌肽20世紀80年代實現(xiàn)了胰高糖素原基因克隆OXM:oxyntomodulinProglucagon基因Proglucagon

mRNAProglucagon

蛋白在胰腺、小腸和腦分別進行組織特異性翻譯后修飾加工，生成不同肽類盡管當時已經完成GLP基因克隆，但GLP-1和GLP-2的生理功能尚未明確GASTROENTEROLOGY2007;132:2131–21572年后GLP-1生物活性的發(fā)現(xiàn)

吹響腸源性治療研發(fā)的號角GLP-1刺激引起胰島素基因表達

T2DM治療新思路？ProcNatlAcadSciUSA.1987May;84(10):3434-8.GLP-1在2型糖尿病中的作用是

葡萄糖依賴的胰高糖素(pmol/L)3002001000

胰島素(pmol/L)時間(min)-30060120180240********葡萄糖(mg/dL)270180900-30060120180240*******時間(min)-3006012018024020100時間(min)****安慰劑GLP-1安慰劑GLP-1安慰劑GLP-1安慰劑GLP-1N=10;Mean±SEM;*p<.05.NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36:741-744.2014GLP-1R潛在的信號翻譯通路Exendin-4：從蜥蜴基因組中純化具有生物活性，39個氨基酸從希拉毒蜥的毒液中提取純化同人GLP-1基因序列組53%相似模擬GLP-1的生物作用，是受體激動劑1992年，約翰·恩（JohnEng）從一種有毒蜥蜴基因組中克隆純化出它可能成為治療糖尿病的新藥物？“異想天開?。?！”外源性GLP-1RA的作用

并不只是簡單刺激β細胞的胰島素分泌？J.Biol.Chem.2003,278:471-478.短期給予exendin-4，即使在停藥后數(shù)周仍可見血糖降低，胰島素分泌增加。主要結果：第9-29天，STZ+Ex-4組小鼠血糖低于僅接受STZ的小鼠(p<0.05),第30天，STZ+Ex-4組小鼠喂食后血胰島素高于僅接受STZ的小鼠(*,p<0.05);實驗對象：雄性C57BL/6小鼠,8周齡。干預方式：分為4組，每組n=10。第1-10天，相應實驗

組小鼠給予Exendin-4，對照組為生理鹽水。“GLP-1RA如何做到既促使β細胞分泌更多胰島素，又可保護β細胞功能？”快馬加鞭的結果：β細胞精疲力竭?“如果我們只一味要求β細胞分泌更多的胰島素，反而會導致β細胞生成異常蛋白質，甚至出現(xiàn)內質網應激”外源性GLP-1RA可減少小鼠的β細胞凋亡J.Biol.Chem.2003,278:471-478.Ex-4=Exendin-4STZ=Streptozotocinp<0.05組織學檢查發(fā)現(xiàn)：對照組或Ex-4治療組小鼠胰腺β細胞僅有少量凋亡。STZ治療組小鼠胰腺凋亡細胞數(shù)量明顯增加，而STZ+Ex-4治療組小鼠胰腺凋亡細胞數(shù)量顯著降低（降低4.5倍）。箭頭所示為TUNEL陽性細胞。內源性GLP-1R信號缺失則導致β細胞凋亡增加J.Biol.Chem.2003,278:471-478.STZ=Streptozotocin*,p<0.03,GLP-R+/+vehicleversusSTZ;**,p<0.0003GLP-1R+/+versusGLP-1R-/-bothtreatedwithSTZ;***,p<0.0001GLP-1R-/-vehicleversusSTZvehicle(0.1mM枸櫞酸鈉緩沖生理鹽水)GLP-1和GIP減輕內質網應激和翻譯抑制Yusta,etal.CellMetabolism.2006:(4):391-406β細胞對胰島素抵抗的適應性反應需要GLP-1R信號JClinInvest.2007Jan;117(1):143-52.20周高脂飼養(yǎng)后WT鼠相對常規(guī)飼養(yǎng)WT鼠的β細胞面積更大、胰島數(shù)量更多DIRKO：doubleincretinreceptorknockout(GLP-R和GIP-R雙受體敲除)***P<0.001versusWT-RC;###P<0.001versusWT-HF;高脂飼養(yǎng)后WT小鼠的胰腺胰島素水平高于常規(guī)飼養(yǎng)組的WT小鼠，而DIRKO小鼠的胰腺胰島素水平無顯著增加。高脂飼養(yǎng)后WT小鼠的血漿胰島素濃度提高超過5倍，而DIRKO小鼠的血漿胰島素濃度無顯著增加。對WT小鼠和DIRKO小鼠分別給予常規(guī)飼養(yǎng)（RC）和高脂飼養(yǎng)（HF），觀察20周,處死后取胰腺進行檢測。GLP-1R信號既可促進胰島素分泌，

又兼具保護β細胞功能的作用刺激保護促進胰島素生物合成，恢復葡萄糖依賴性胰島素分泌。通過減少內質網應激和胰島β細胞轉錄抑制，從而減少β細胞凋亡。GLP-1RA發(fā)揮作用的靶器官除了胰腺，還包括腦Gastroenterology.2008Apr;134(4):1137-47.直接作用于中樞節(jié)狀神經節(jié)GLP-1R攝食胃排空體重減輕血糖調節(jié)胰島素胰高糖素Β細胞生存大分子GLP-1RA不能通過血腦屏障，如何針對腦的發(fā)揮作用？?分子量大的GLP-1RA無法穿透血腦屏障卻仍可與腦“對話”，提示其為間接作用Diabetes.2004Sep;53(9):2492-500.PBS,生理鹽水Ex-4,exendine-4HSA,人血清白蛋白Albugon,AlbiglutideCNS的c-FOS活化與降低食欲作用相關。給予分子量小的GLP-1RA

Ex-4后上述三個CNS部位的c-FOS表達增加。給予分子量大的GLP-1RAAlbiglutide也可導致相同部位的c-FOS表達增加。

下丘腦臂旁核杏仁中央核室旁核

分子量大和分子量小的GLP-1RA均可作用于腦，

減少攝食和抑制胃排空Gastroenterology.2008Apr;134(4):1137-47.CJC-1134-PC,重組人血清白蛋白-exendin-4復合物，HSA,humanserumalbumin，人血清白蛋白GLP-1RA既可促進胰島素分泌，又兼具保護β細胞功能的作用。大分子GLP-1RA可通過和腦“間接對話”，可減少攝食和抑制胃排空。胰腺vs.腦，誰在血糖調節(jié)中的地位更重要？即使僅保留胰腺GLP-1R，

GLP-RA仍可充分控制小鼠的血糖JClinInvest.2012Jan3;122(1):388-402.GLP1r-/-:GLP-1R基因敲除（任何部位均無GLP-1R）Pdx1-hGLP1R:轉基因小鼠（僅有胰島和胰腺導管存在GLP-1R）DanielDrucker教授認為，

“盡管存在爭議，胰腺β細胞才是GLP-1R依賴血糖調節(jié)的核心”*P<0.05vs.PBS.左圖為上述兩種小鼠胰島和胰腺導管GLP-1R免疫組化染色給予Ex-4未改善GLP1R基因敲除小鼠的血糖和胰島素水平。胰腺特異性導入hGLP1R基因可使基因敲除小鼠恢復Ex-4的促胰島素分泌和降血糖作用。GLP-1RA通過多重作用調節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)：針對胰腺β細胞，既可促進胰島素分泌，又兼具保護β細胞功能的作用。分子量大和分子量小的GLP-1RA均可作用于腦，減少攝食和抑制胃排空。胰腺β細胞才是GLP-1R依賴血糖調節(jié)的核心。GLP-1RA針對胰腺和中樞的作用Gastroenterology.2008Apr;134(4):1137-47.利拉魯肽可延長心梗小鼠的生存并改善心輸出量Diabetes58:975–983,2009*Difference(P<0.05)withthecorrespondingvalueintheshamcontrols.?Difference(P<0.05)withthecorrespondingvalueintheplacebo(PBS)-treatedcontrols.*?給藥7天，然后施永久性冠脈左前降支結扎。Sham：假手術（不結扎冠脈左前降支）LIR75（n=35）：利拉魯肽75μg/kgi.p.每日2次。LIR200（n=60）：利拉魯肽200μg/kgi.p.每日2次。Pair-fed（n=25）:由于利拉魯肽200μg/kgi.p.每日2次會導致顯著體重降低，所以通過配對飼養(yǎng)來達到相同程度的體重降低，以減少對結果的影響PBS組(n=60)：給予等量PBS“充分的動物實驗和人體試驗已顯示GLP-1RA確有心臟保護作用”“我們在發(fā)現(xiàn)利拉魯肽使實驗動物心梗面積縮小時，曾經推測其直接作用于心室，但我們錯了?！盙LP-1R不表達于心室，而主要表達于心房NatMed.2013May;19(5):567-75.P.C.:positivecontrol(lungRNAfromGlp1r+/+mice).AT:atriaVN:ventricia心肌細胞GLP-1R敲除不影響心肌缺血后的心血管結局Ussher,J.E.,etal.MolMetabolism2014inpressANP,atrialnatriureticpeptide，心房利鈉肽，心衰間接指標LVID,leftventricularinternaldiameter，左心室內徑α-MHC-Cre轉基因小鼠和FI/FIglp1r均為表達GLP-1R的小鼠。而glp1rcm-/-為心肌細胞特異性敲除GLP-1受體的小鼠利拉魯肽通過間接機制

對心肌細胞GLP-1R敲除心梗小鼠發(fā)揮心臟保護作用LAD-LeftAnteriorDescendingCoronaryArtery冠脈左前降支LV-LeftVentricular左心室MI-MyocardialInfarction心梗αMHC-MyosinHeavyChainAlpha肌凝蛋白α重鏈LVID-LeftVentricularInternalDiameter左室舒張末期內徑Ussher,J.E.,etal.MolMetabolism2014inpress*與PBS組有顯著統(tǒng)計學差異GLP1rCM-/-:心肌細胞GLP-1R基因敲除心房心肌細胞的GLP-1R信號可控制小鼠的基礎心率而敲除心肌細胞GLP-1R小鼠的基礎心率則比對照小鼠降低。Ussher,J.E.,etal.MolMetabolism2014inpress敲除心肌細胞GLP-1R小鼠中給予利拉魯肽或重喂食對其心率增加的影響與對照小鼠相似。GLP-1RA對心臟的直接作用為控制基礎心率，

而其心臟保護作用則可通過間接機制發(fā)揮。GLP-1在人體中調節(jié)血糖的作用機制促進飽脹感降低食欲

細胞:

增強葡萄糖依賴的胰島素分泌肝臟:

胰高糖素水平下降減少肝糖輸出α細胞:抑制餐后胰高糖素分泌胃:

幫助調節(jié)胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.

β細胞反應

β細胞工作量進食促進GLP-1分泌9年腸源性治療創(chuàng)新成就18個新型治療藥物：

TheendofthebeginningGLP-1RA皮下注射給予外源性肽類直接作用于GLP-1R藥理濃度的GLP-1RADPP-4抑制劑口服給藥抑制天然GLP-1降解恢復GLP-1（及GIP等肽類）的生理濃度SitagliptinSaxagliptinGemigliptinVildagliptinAlogliptinLinagliptinGLP-1為基礎Exendin-4為基礎LiraglutideDulaglutideAlbiglutideSemaglutideTaspoglutideSupertideExenatideExenatide

QWLixisenatideITCA-650“DPP-4抑制劑相對簡單，現(xiàn)有藥物較為相似；而GLP-1RA則復雜得多。我們是否了解了GLP-1RA的全部？”DatePresentationtitle沙格列汀類似底物共價作用維格列汀類似底物共價作用西格列汀類似底物非共價作用利格列汀非類似底物非共價作用阿格列汀非類似底物非共價作用RobertaBaetta,

AlbertoCorsini.PharmacologyofDipeptidylPeptidase-4Inhibitors:SimilaritiesandDifferences.Drugs,2011,71(11):1441-1467DPP4抑制劑的化學結構不同基于人GLP-1結構的GLP-1RAaaNativehumanGLP-1Liraglutide(Victoza?)DulaglutideDPP-4resistantModifiedIgG4Fcdomainlinkerpeptideα-aminoisobutyricacidTaspoglutideFullDPP-4resistanta基于Exendin-4結構的GLP-1RALixisenatide:a44aminoacidpeptidebasedonExendin-4withadeletionofaprolineresidueandadditionofsixlysineresiduesC-terminallyBydureon?：Basicsofpoly-(d,l-lactide-co-glycolide)microspheresExenatide(Byetta?)rH-AlbuminCJC-1134-PC:a

modifiedExendin-4analogueconjugatedtorecombinanthumanalbumin1.AACEConsensusStatement.ENDOCRINEPRACTICEVol19(Suppl2)May/June20131高血糖治療路徑如血糖控制不達標（A1C≥7.0%）則進入下一步治療生活方式干預一線藥物治療二線藥物治療三線藥物治療四線藥物治療二甲雙胍α-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑/噻唑烷二酮類/DPP-4抑制劑α-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑α-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑/噻唑烷二酮類/DPP-4抑制劑/GLP-1受體激動劑基礎胰島素/每日1-2次預混胰島素基礎胰島素/每日1-2次預混胰島素基礎胰島素+餐時胰島素/每日3次預混胰島素類似物主要治療路徑備選治療路徑針對腸道激素的創(chuàng)新研究成就了GLP-1RA和DPP-4抑制劑兩大類共18種新型藥物，其中GLP-1RA由于其復雜的作用機制引發(fā)關注。GLP-1RA針對胰腺β細胞，既可促進胰島素分泌，又兼具保護β細胞功能的作用。分子量大和分子量小的GLP-1RA均可作用于腦，減少攝食和抑制胃排空。GLP-1RA引起胰腺重量增加的機制源于外分泌腺蛋白合成增加。充分的動物實驗和人體試驗已顯示GLP-1RA確有心臟保護作用，其機制還有待進一步研究。未來的GLP-1RA研究尚有廣闊空間，有待科研工作者的共同探索。小結內容糖尿病胰島和β細胞研究新進展解碼腸道激素，革新糖尿病治療探尋脂肪組織之謎

2020/8/3069脂肪組織，朋友還是敵人？過去一直認為脂肪組織僅僅是一個能量儲存器官但現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)脂肪組織實際上是一個巨大的內分泌器官脂肪細胞：朋友還是敵人？葡萄糖脂肪細胞脂肪細胞脂類脂肪因子代謝產物脂肪組織的擴張能力決定了肥胖的健康程度肥胖源于長期的正向能量平衡（能量攝入>能量支出）代謝靈活性(metabolicflexibility)基于脂肪組織的擴張能力胰島素抵抗的程度取決于脂肪的質量而非數(shù)量LowellandSpiegelman,Nature.2000Apr6;404(6778):652-60UngerandScherer,TrendsEndocrinolMetab.2010June;21(6):345–352.脂肪組織可分為白色、米色、棕色白色脂肪棕色脂肪米色脂肪來源間葉干細胞生皮肌節(jié)的干細胞間葉干細胞，脂肪細胞分化位置皮下，內臟頸部，鎖骨上，脊柱旁，腎周鎖骨上，皮下功能儲存能量(甘油三酯)消耗能量適應性產熱形態(tài)單泡脂肪細胞多泡脂肪細胞多泡脂肪細胞線粒體含量較少豐富較少，激活后增加活化棕色脂肪，誘導白色脂肪棕色化有助于改善糖脂代謝和減重多種因素參與BAT活化和WAT棕色化（寒冷刺激，細胞因子、藥物等）脂肪細胞是一個專業(yè)的內分泌細胞釋放脂肪因子脂聯(lián)素Adiponectin釋放脂質因子鞘脂類Sphingolipids釋放代謝因子尿苷Uridine“早期”脂肪因子TNFαAdipsin炎癥相關因子Α1AcidGlycoproteinSerumAmyloidA，PTX-3，24p3，TNFα，IL-6，MCP-1細胞外間質重分布相關的因子MatrixMetalloproteasesMP1-MMP能量穩(wěn)態(tài)相關的因子Adiponectin/Acrp30，Leptin，RBP4，Resistn，Adipsin，F(xiàn)GF21，Endotrophin脂聯(lián)素主要表達于脂肪組織，其他組織中很少表達Acrp30（adipocytecomplement-relatedproteinof30kDa），即脂聯(lián)素，主要表達于脂肪組織，其他組織中很少表達。1995年，Scherer教授首先報告了Acrp30的存在，它是脂肪細胞特異性表達的，因為該細胞與補體C1q同源關系且在SDS中分子量約為30kD，故將其命名為脂肪細胞補體相關蛋白30（Acrp30）。之后，其他研究小組先繼分離出了人或小鼠的這一蛋白，只是命名各異：apM1、AdipoQ、adiponectin、GBP28。脂聯(lián)素的臨床意義脂聯(lián)素是脂肪組織健康、代謝靈活性和系統(tǒng)胰島素敏感性的良好反映者脂聯(lián)素癌癥內皮細胞足細胞肝臟脂肪巨噬細胞肌肉心臟胰島素敏感性糖原合成&脂質生成功能&恢復氧化應激&細胞凋亡血管生成&功能氧化應激血管生成&生長葡萄糖刺激的胰島素分泌&變異細胞凋亡損傷&細胞凋亡脂肪酸氧化胰島素敏感性炎癥反應葡萄糖攝取，脂肪貯存&脂肪生成炎癥反應血漿中脂聯(lián)素水平與體內脂肪體積成反比相同BMI代謝健康脂聯(lián)素水平高代謝不健康脂聯(lián)素水平低TurerandScherer,Diabetologia201255: