磷酸二酯酶抑制劑的研究進(jìn)展

磷酸二酯酶抑制劑的研究進(jìn)展

據(jù)報(bào)道，有11個(gè)基因家族，其中一些家族包括幾個(gè)亞家族。PDEs分布于多個(gè)組織中,其抑制劑具有廣泛的生理作用。其中,PDE3的抑制劑可以發(fā)揮正性肌力作用和血管舒張作用,臨床應(yīng)用已證明能增加心輸出量,減輕心負(fù)荷,降低心肌耗氧量緩解充血性心力衰竭癥狀;PDE4抑制劑被認(rèn)為是作用細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)的新型免疫調(diào)節(jié)、抗炎藥物;新型PDE5抑制劑西地那非(Sildenafil)通過一氧化氮/環(huán)磷酸鳥苷(NO/cGMP)通路舒張海綿體血管及平滑肌,應(yīng)用于陽痿治療取得了較好的臨床效果?，F(xiàn)綜述如下。1細(xì)胞內(nèi)濃度的調(diào)節(jié)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)和環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)是細(xì)胞內(nèi)兩種重要的第二信使,通過特殊的受體參與機(jī)體的多種新陳代謝活動(dòng),其細(xì)胞內(nèi)濃度的調(diào)節(jié)主要由腺(鳥)苷酸環(huán)化酶的合成和磷酸二酯酶(PDEs)的水解作用之間的平衡決定。PDEs能特異性地以3,5-環(huán)核苷酸為底物,催化細(xì)胞內(nèi)的cGMP和cAMP水解生成相應(yīng)的無活性的5-核苷酸,從而影響生物體的各種代謝功能。2選擇性雙聚磷酸二酯酶的分布、其特點(diǎn)以及藥物的藥理作用和臨床應(yīng)用2.1米力農(nóng)在左室收縮期壓力、左室擴(kuò)張、心采血等特殊基PDE3主要分布于心、血管和氣管平滑肌大部分的免疫炎癥細(xì)胞等。米力農(nóng)作為PDE3抑制劑的主要代表藥物,作用較氨力農(nóng)強(qiáng)10~30倍,且耐受性較好,能夠選擇性抑制降解cAMP的PDE3,使cAMP降解為5′-AMP的過程受阻,增加心肌和血管平滑肌的cAMP含量。因cAMP能夠促進(jìn)Ca2+內(nèi)流和攝取,增強(qiáng)心肌收縮和舒張能力,并提高心臟作功效率,cAMP還能引起心血管平滑肌舒張,減輕心臟負(fù)荷,但對(duì)左室舒縮功能、機(jī)械效率以及左室與動(dòng)脈系統(tǒng)耦聯(lián)的確切作用,尚有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。所以,米力農(nóng)作為PDE3選擇性抑制劑,能夠明顯加快心率,增加心臟射血。無論是否阻滯自主神經(jīng),都能引起左室收縮末期壓力(PES)-收縮末期容積(VES)、左室壓最大上升速率(dp/dtmax)-舒張末期容積(VED)和心搏功(SW)-VED三種關(guān)系的位置左移,斜率增加,令人信服地證實(shí)米力農(nóng)具有明顯的正性肌力作用。米力農(nóng)使左室舒張速率值明顯降低,表明能夠加強(qiáng)左室主動(dòng)舒張的能力。使左室收縮末期彈性/動(dòng)脈彈性阻抗(EES/Ea)值增加,說明左室與動(dòng)脈系統(tǒng)的耦聯(lián)得到明顯改善。還能夠加大每搏功占整體左室作功的比例,增強(qiáng)左室機(jī)械作功效率,提高心臟泵血功能。因此,米力農(nóng)適用于肺心病右心功能衰竭急性加重期的病人,尤其是難治性心衰病人,短期應(yīng)用療效肯定且較安全。另報(bào)道,米力農(nóng)通過抑制PDE3,使細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度升高而促進(jìn)了胰島β細(xì)胞分泌。亦或是抑制了胰島素的肝糖分解和抗酯解作用,因而可能誘導(dǎo)了一個(gè)急性的胰島素抵抗?？傊?米力農(nóng)能夠明顯增強(qiáng)心肌收縮力,加快心肌舒張,增加心臟作功效率,使麻醉犬的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)得到改善,是臨床治療心力衰竭的有效藥物之一。另外,糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一,其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,目前尚缺乏特效治療方法。研究顯示,微循環(huán)障礙參與糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展,因此擴(kuò)張微血管的藥物在糖尿病周圍神經(jīng)病變的防治中具有一定的意義。西洛他唑是特異性PDE3A抑制劑,能顯著抑制血管平滑肌細(xì)胞PDE3A的活性,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP水平升高,引起血管擴(kuò)張,末梢動(dòng)脈的血流量增加,從而改善了糖尿病的周圍神經(jīng)病變而起治療作用,同時(shí)西洛他唑還能抑制血小板聚集,防止微血管內(nèi)血栓形成,改善血液的高黏高凝狀態(tài),這也有助于改善末梢循環(huán)。西洛他唑還有抗有絲分裂的作用,抑制內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的增生,使管腔增大,進(jìn)一步改善末梢循環(huán)。西洛他唑的這些作用使其在糖尿病病變(如間歇性跛行)的治療中發(fā)揮著重要的作用。2.2pde4抑制劑PDE4主要分布于各種炎性細(xì)胞內(nèi),包括肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞(MΦ)、嗜酸粒細(xì)胞(EOS)、淋巴細(xì)胞和上皮細(xì)胞等。PDE4的組織分布說明它與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)息息相關(guān),其抑制劑被認(rèn)為是作用于細(xì)胞內(nèi)作用靶點(diǎn)的新的抗炎藥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。研究表明,選擇性PDE4抑制劑可作用于中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞。PDE4共分為4種亞型,即PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D,各種亞型又有新的分支,如4D、4B各有3種次亞型。各亞型的開發(fā)將有可能更有針對(duì)性地增加療效,減少不良反應(yīng)。較早研究的選擇性PDE4抑制劑主要有Zaprinast,咯利普蘭(Rolipram),Ro20-1724等。Rolipram是PDE4第一代抑制劑,其中,Rolipram和Ro20-1724具有抑制呼吸道肥大細(xì)胞及嗜堿粒細(xì)胞釋放組胺和白三烯及嗜酸粒細(xì)胞產(chǎn)生的超氧化物岐化酶以及抑制中性粒細(xì)胞釋放的溶菌酶、血小板活化因子、白三烯B4的作用。在第一代PDE4抑制劑中,Rolipram的抑制作用最大,它主要作用在淋巴細(xì)胞,對(duì)單核細(xì)胞抑制作用最小。吡拉米特(Piclamilast)是目前公認(rèn)的第二代PDE4選擇性抑制劑,由瑞士諾華公司開發(fā),也進(jìn)入哮喘的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。與Rolipram比較,Piclamilast增加了作用強(qiáng)度,減少了不良反應(yīng)。據(jù)報(bào)道,目前PDE4抑制劑已發(fā)展到第三代,但仍面臨許多問題,如:生物利用度低,體內(nèi)半衰期短,臨床療效不理想等。PDE4抑制劑的抗炎作用機(jī)制主要涉及:①抑制多種炎癥介質(zhì)/細(xì)胞因子的釋放,抑制Th2細(xì)胞白細(xì)胞介素-4、白細(xì)胞介素-5基因的表達(dá)。②抑制白細(xì)胞的激活(呼吸爆發(fā)),抑制白細(xì)胞游走。③抑制細(xì)胞粘附因子的表達(dá)或上調(diào)。④誘導(dǎo)產(chǎn)生具有抑制活性的細(xì)胞因子,如白細(xì)胞介素-6。⑤誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。⑥刺激內(nèi)源性激素和兒茶酚胺類物質(zhì)的釋放。另外,長(zhǎng)期使用嗎啡、可待因等鴉片類藥物止痛會(huì)使患者產(chǎn)生藥物依賴性,療效也大打折扣。瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)系的克里斯蒂·呂塞教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn),一種調(diào)控G蛋白偶聯(lián)受體脫敏感化的蛋白質(zhì)β-arrestin-2蛋白分子和PDE4的相互作用會(huì)減弱鴉片類鎮(zhèn)痛藥的藥效,并使得患者產(chǎn)生藥物依賴性。因此,阻斷這兩者間的相互作用可以改善鴉片類鎮(zhèn)痛藥的藥效并減少患者對(duì)藥物的依賴性。今后制藥企業(yè)可以研制PDE4的抑制劑,用來阻斷上述兩者間的相互作用,從而提高鎮(zhèn)痛藥的療效?？傊?經(jīng)研究證實(shí),PDE4抑制劑具有明顯的抗炎、抗過敏、及支氣管擴(kuò)張⑸作用?？捎糜谥委熯^敏性鼻炎,哮喘,慢性阻塞性肺疾病等。甚至有人認(rèn)為PDE4抑制劑的抗炎作用僅次于腎上腺皮質(zhì)激素。今后必將更好地用于包括哮喘等的治療。2.3海濃度的影響PDE5主要分布于海綿體組織及血小板中,以cGMP為特異性底物,目前已用于臨床的PDE5抑制劑有3種,即西地那非、伐地那非和他達(dá)拉非。它們的作用機(jī)制均相同,自從1998年3月,美國FDA批準(zhǔn)PDE5抑制劑西地那非(Sildenafil)口服制劑應(yīng)用于陽痿治療以來,取得了較好的臨床效果,成為近年來研究的熱點(diǎn),迄今為止,臨床上缺乏明確證據(jù)以顯示新藥的療效和安全性優(yōu)于西地那非,所以西地那非仍然是應(yīng)用最廣泛的PDE5抑制劑類藥物。關(guān)于陰莖勃起的機(jī)制很復(fù)雜,目前尚無統(tǒng)一認(rèn)識(shí)?，F(xiàn)在多數(shù)研究者已將注意力從血流動(dòng)力學(xué)轉(zhuǎn)向神經(jīng)介質(zhì)。已證實(shí)有三種神經(jīng)機(jī)制共同參與海綿體平滑肌和螺旋動(dòng)脈張力調(diào)控。即腎上腺素能、膽堿能、非腎上腺素能非膽堿能(NANC)?，F(xiàn)在認(rèn)為NANC機(jī)制是海綿體血管、平滑肌舒張的主要機(jī)制,而NO為NANC的神經(jīng)介質(zhì)。在整個(gè)勃起生理過程中,陰莖血管及海綿體平滑肌舒張是關(guān)鍵因素。在盆腔神經(jīng)NANC神經(jīng)系統(tǒng)刺激下,NO合酶作用于L-精氨酸的胍基氮末端產(chǎn)生NO,由于其親脂性,可通過細(xì)胞膜在鄰近細(xì)胞間迅速擴(kuò)散,并作用于細(xì)胞中的鳥苷酸環(huán)化酶(GC),與其亞鐵血紅素分子中的鐵離子結(jié)合,形成NO-GC復(fù)合物。這種復(fù)合物與該酶的卟啉部位相結(jié)合,導(dǎo)致構(gòu)型的改變而激活GC,使細(xì)胞中產(chǎn)生大量cGMP,cGMP作為細(xì)胞內(nèi)第二信使,可產(chǎn)生一系列生理反應(yīng),使海綿體平滑肌及血管舒張。cGMP傳遞信息的同時(shí)被PDE5水解轉(zhuǎn)化為5-GMP而失活。Sildenafil選擇性抑制PDE5對(duì)cGMP水解,從而使cGMP積聚性濃度提高,大大增強(qiáng)了其血管舒張效果。在動(dòng)物離體器官試驗(yàn)中,用新西蘭大白兔取其海綿體組織,用不同濃度的sildenafil在NO供體硝普鈉存在下,孵育不同時(shí)間,檢測(cè)cGMP濃度,結(jié)果cGMP濃度呈時(shí)間依賴性增加,且對(duì)sildenafil呈劑量依賴性。當(dāng)硝普鈉達(dá)最大濃度時(shí),可使cGMP濃度增加28倍。陰莖組織中的NO有血竇內(nèi)皮細(xì)胞系和NANC神經(jīng)纖維兩種來源。在離體器官水浴試驗(yàn)中,將兔海綿體條用苯丙腎上腺素(PE)收縮以后,用類似神經(jīng)沖動(dòng)的電刺激方法,在1~16Hz進(jìn)行舒張?jiān)囼?yàn),結(jié)果單純用Sildenafil對(duì)PE的收縮基本無作用,而用Sildenafil合并電刺激,可大大提高其舒張百分率。說明Sildenafil通過類似神經(jīng)沖動(dòng)的電刺激而使海綿體組織NO釋放,進(jìn)而通過NO/cGMP通路發(fā)揮其舒張作用。同樣用乙酰甲基膽堿(MCH)對(duì)PE收縮后的海綿體進(jìn)行舒張,結(jié)果Sildenafil可大大提高M(jìn)CH的舒張幅度。說明Sildenafil通過內(nèi)皮依賴性海綿體組織NO釋放,繼之利用NO/cGMP通路達(dá)到舒張效果。原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓治療困難,過去所用藥物因療效不確切、給藥途徑復(fù)雜、價(jià)格昂貴等因素,無法推廣。近來Sildenafil被發(fā)現(xiàn)尚可用于治療原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓。3選擇性pdes抑制劑PDEs同工酶分布在不同組織中,具有不同的生理功能。同時(shí),不只每個(gè)PDE家族有特異性底物和調(diào)節(jié)特點(diǎn),而且每個(gè)家族各成員間也有組織、細(xì)胞、亞細(xì)胞特異性表達(dá)的不同,參與不同的信號(hào)傳導(dǎo)通路。選擇性PDEs抑制劑可特異性作用于不同的同工酶而發(fā)揮不同的作用。所以PDEs成為藥物開發(fā)很有吸引力的作用靶