運動障礙性疾病

第十一章運動障礙疾病第二節(jié)帕金森病帕金森病(Parkinsondisease,PD),又稱震顫麻痹老年常見地神經(jīng)系統(tǒng)變疾病臨床特征靜止震顫運動遲緩肌強直姿勢步態(tài)異常概述帕金森病我六五歲以上群患病率一,七零零/一零萬隨年齡患病率增高男患病率稍高于女流行病學(xué)遺傳因素環(huán)境毒素年齡老化氧化應(yīng)激線粒體功能障礙蛋白降解功能障礙炎/免疫反應(yīng)病因與發(fā)病機制多因素互作用下發(fā)病一,遺傳因素一.一零%PD患者有家族史,呈不完全外顯率常染色體顯遺傳二.絕大多數(shù)為散發(fā)三.目前至少發(fā)現(xiàn)一七個單基因（Park一～一八）是家族帕金森病連鎖地基因位點,其一二個已被克隆如:α-synuclein,LRRK二,UCHL-一,PARKIN,DJ-一,PINK等病因與發(fā)病機制二,環(huán)境因素一.流行病學(xué)長期接觸殺蟲劑\除草劑\某些工業(yè)化學(xué)品與PD發(fā)病有關(guān)二.PD模型用嗜神經(jīng)毒一-甲基-四-苯基-一,二,三,六-四氫吡啶(MPTP)可造成猴PD模型環(huán)境因素多巴胺能神經(jīng)元變病因與發(fā)病機制三,神經(jīng)系統(tǒng)老化生理DA能神經(jīng)元退變,是PD地促發(fā)因素三零歲后隨著年齡增長黑質(zhì)DA能神經(jīng)元減少酪氨酸羥化酶(TH)活下降多巴脫羧酶(DDC)活下降紋狀體DA遞質(zhì)水減少病因與發(fā)病機制病理:基本病變兩大病理特征含色素地黑質(zhì)致密部DA能神經(jīng)元變\缺失主要位于黑質(zhì)與藍斑正常腦PD腦殘留地黑質(zhì)DA能神經(jīng)元胞漿內(nèi)出現(xiàn)嗜酸包涵體—Lewy小體路易小體尋找早期生物代表物有助于早期診斷Psychiatricsymptom病理:基本病變正常病理生理:生化改變黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)黑質(zhì)-紋狀體多巴胺系統(tǒng)功能紊亂,多巴胺含量顯著減少(>七零%)乙酰膽堿系統(tǒng)功能相對亢遞質(zhì)失衡導(dǎo)致有關(guān)運動癥狀多巴胺減少與臨床癥狀嚴重程度成正比病理生理:生化改變多見于六零歲以后,四零歲以前相對少見,均年齡約五五歲男>女隱匿起病,緩慢發(fā)展癥狀不對稱"N"字型發(fā)展臨床表現(xiàn):一般特點運動癥狀主要表現(xiàn)非運動癥狀運動癥狀常自一側(cè)上肢開始→波與同側(cè)下肢→對側(cè)上肢與下肢,呈"N"字型展(六五%~七零%)臨床表現(xiàn):一般特點一,靜止震顫(statictremor)食指拇指"搓丸樣"(pill-rolling)動作節(jié)律四～六Hz安靜時出現(xiàn),緊張時加劇,入睡后消失多為首發(fā),不對稱起病少數(shù)患者尤其七零歲以上發(fā)病者,可不出現(xiàn)震顫部分患者可合并姿勢震顫臨床表現(xiàn):運動癥狀二,肌強直(rigidity)屈肌與伸肌同時受累,被動運動關(guān)節(jié)阻力始終增高,似彎曲軟鉛管(鉛管樣強直,lead-piperigidity)若伴震顫,檢查感覺在均勻阻力有斷續(xù)停頓,似轉(zhuǎn)動齒輪(齒輪樣強直,cogwheelrigidity),是肌強直與靜止震顫疊加所致折刀樣鉛管樣齒輪樣臨床表現(xiàn):運動癥狀三,運動遲緩(bradykinesia)隨意運動減少,動作緩慢,笨拙手指精細動作受累面具臉(maskedface)小寫(micrographia)臨床表現(xiàn):運動癥狀四,姿勢衡障礙(posturalinstability)屈曲姿勢臨床表現(xiàn):運動癥狀臨床表現(xiàn):運動癥狀姿勢:站-屈曲體姿步態(tài):早期:下肢拖曳,上肢擺動減少后期:小步態(tài),啟步困難,慌張步態(tài)(festination),前沖步態(tài)（propulsion）四,姿勢衡障礙(posturalinstability)屈曲姿勢常見與重要地臨床征象可以發(fā)生于運動癥狀出現(xiàn)前,甚至多年或之后一.感覺障礙嗅覺減退（hyposmia）,快速眼動期睡眠行為障礙（rapideyemovementsleepbehaviordisorder,RBD）,不安腿綜合征（restlesslegsyndrome,RLS）二.自主神經(jīng)功能障礙三.精神障礙抑郁,焦慮與認知障礙臨床表現(xiàn):非運動癥狀血,腦脊液常規(guī)無異常,CT,MRI無特征所見高效液相色譜(HPLC)檢測腦脊液,尿高香草酸（HVA）降低DNA印跡技術(shù)(southernblot),PCR,DNA序列分析在家族PD可發(fā)現(xiàn)基因突變PET或SPECT可發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)多巴胺轉(zhuǎn)運體（DAT）功能顯著降低其它:嗅棒,經(jīng)顱超聲檢測等輔助檢查左圖A為正常DAT顯像,右上圖B為H-Y一期患者DAT活降低,右下圖C為H-Y四期患者DAT活顯著降低左圖為正常DAT顯像,右圖為H-Y四期患者DAT活顯著降低輔助檢查診斷一.老年發(fā)病,緩慢行病程二.四主征至少具備二項(前二項必備其一),癥狀不對稱靜止震顫運動遲緩齒輪\鉛管樣肌強直步態(tài)衡障礙診斷三.左旋多巴治療有效四.患者無眼外肌麻痹\小腦體征\體位低血壓\錐體系損害與肌萎縮一,原發(fā)震顫特征是姿勢或運動震顫發(fā)病年齡早飲酒或服普萘洛爾后震顫顯著減輕無肌強直與運動遲緩一/三患者有家族史鑒別診斷二,抑郁癥可伴表情貧乏\言語單調(diào)\自主運動減少,與PD相似,二者常在同一患者并存無肌強直與震顫抗抑郁治療有效鑒別診斷三,繼發(fā)帕金森綜合征感染:腦炎后,慢病毒感染藥物毒物血管:多發(fā)腦梗死,低血壓休克腦外傷:拳擊腦損傷其它:甲狀旁腺機能異常等鑒別診斷四,伴發(fā)于其它神經(jīng)變疾病地帕金森綜合征一.路易體癡呆(DementiawithLewybody,DLB)臨床特征:癡呆\幻覺\帕金森綜合征癡呆出現(xiàn)早于帕金森綜合征,展迅速,可有肌陣攣對左旋多巴反應(yīng)不佳,對副作用極敏感鑒別診斷四,伴發(fā)于其它神經(jīng)變疾病地帕金森綜合征二.肝豆狀核變(Wilsondisease,WD)青少年發(fā)病帕金森綜合征:一側(cè)或兩側(cè)上肢粗大震顫,隨意運動加重,靜止減輕,有肌強直\動作遲緩或不自主運動肝損害與角膜K-F環(huán)血清銅藍蛋白\銅氧化酶活↓,血清銅↓,尿銅↑CT/MRI可見雙側(cè)豆狀核異常K-F環(huán)鑒別診斷四,伴發(fā)于其它神經(jīng)變疾病地帕金森綜合征三.亨廷頓病(Huntingtondisease,HD)舞蹈-手足徐動樣不自主運動如運動障礙以肌強直\運動減少為主,易誤診PD家族史(常染色體顯遺傳)伴癡呆\精神癥狀可鑒別遺傳學(xué)檢查(HD基因四p一六.三)可確診鑒別診斷四,伴發(fā)于其它神經(jīng)變疾病地帕金森綜合征四.多系統(tǒng)萎縮（一）MSA-P型臨床特征:運動遲緩,肌強直,震顫不明顯可有錐體系\小腦癥狀,常伴自主神經(jīng)癥狀,即直立低血壓,功能障礙,排尿障礙對左旋多巴治療不敏感鑒別診斷四,伴發(fā)于其它神經(jīng)變疾病地帕金森綜合征四.多系統(tǒng)萎縮（二）MSA-C型臨床特征:小腦\錐體外系\錐體系\自主神經(jīng)癥狀,小腦體征突出對左旋多巴治療不敏感MRI顯示:小腦與腦干萎縮,可見"十字征"鑒別診斷四,伴發(fā)于其它神經(jīng)變疾病地帕金森綜合征五.行核上麻痹(PSP)核上眼肌麻痹(垂直凝視不能)早期出現(xiàn)步態(tài)障礙與向后跌倒對左旋多巴治療不敏感影像學(xué)示腦萎縮,即"蜂鳥征"蜂鳥征,米老鼠征鑒別診斷四,伴發(fā)于其它神經(jīng)變疾病地帕金森綜合征六.皮質(zhì)基底節(jié)變(CBGD)肌強直,肌張力障礙,肌陣攣,多以單肢為明顯皮質(zhì)復(fù)合感覺缺失一側(cè)肢體失用對左旋多巴治療不敏感影像學(xué)可見偏側(cè)前腦萎縮鑒別診斷綜合治療:藥物治療作為首選用藥原則:早期診斷,早期治療"劑量滴定"盡可能以小劑量達到滿意地臨床效果遵循原則,但強調(diào)個體化治療特點治療原則治療目地:有效改善癥狀提高工作能力與生活質(zhì)量藥物治療酪氨酸酪氨羥化酶二羥基苯乙胺左旋芳香族氨基酸脫羧酶多巴胺MAOT二羥基苯乙酸三-甲基酪胺TMAO高香草酸多巴胺合成代謝途徑藥物治療恢復(fù)衡多巴胺乙酰膽堿帕金森病多巴胺乙酰膽堿藥物治療原理:恢復(fù)紋狀體DA與ACh遞質(zhì)系統(tǒng)衡。包含抗膽堿能藥,改善DA遞質(zhì)功能藥物＋無智能減退早發(fā)型非麥角類多巴胺受體激動劑單胺氧化酶B抑制劑金剛烷胺復(fù)方左旋多巴達靈復(fù)早發(fā)型晚發(fā)型＋有智能減退復(fù)方左旋多巴加用多巴胺受體激動劑加用MAO-B或T抑制劑首選藥物并非按照該順序,需根據(jù)不同患者地具體情況而選擇不同方案早期帕金森病治療策略多巴替代治療多巴胺受體激動劑單胺氧化酶B抑制劑兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑促多巴釋放劑:金剛烷胺抗膽堿能藥:苯海索等輔酶Q一零（CoQ一零）藥物治療對震顫\強直均有效,對運動遲緩療效差劑量:一～二mg,三次/d副作用:口干\視物模糊\便秘\排尿困難嚴重可有幻覺\妄想,可引起與加重認知障礙青光眼\前列腺肥大禁用抗膽堿能藥:苯海索

促多巴胺在神經(jīng)末梢地釋放并抑制其再攝取對少動,強直,震顫均有輕度改善作用起始劑量五零mg,二～三次/日,一周后可增至一零零mg,每日二～三次副作用:不寧,下肢網(wǎng)狀青斑,踝部水腫,神志模糊等金剛烷胺機制:補充外源多巴胺前體(替代)左旋多巴+多巴脫羧酶抑制劑是目前最具有效地控制癥狀藥物--"金標準"左旋多巴+芐絲肼=美多芭,美多芭HBS,水溶劑美多芭左旋多巴+卡比多巴=帕金寧,息寧飯前一小時或后一.五小時服用復(fù)方左旋多巴制劑有嚴重功能障礙地病(%)最具有效地癥狀治療方法–提高病地生活質(zhì)量所有病都會需求左旋多巴地治療隨著病程地展,可以持續(xù)提供抗帕金森病地益處耐受好病程左旋多巴:益處"蜜月期"運動并發(fā)癥期認知障礙期零五一二一五年發(fā)病死亡帕金森病地病程展副作用與并發(fā)癥:急:消化道癥狀,體位低血壓,心律失常慢（長期運動并發(fā)癥）:運動波動（劑未現(xiàn)象,開-關(guān)現(xiàn)象）異動癥精神障礙左旋多巴左旋多巴與藥物引起地并發(fā)癥藥效并發(fā)癥病程五-一零年劑未現(xiàn)象開關(guān)現(xiàn)象異動癥僵住現(xiàn)象DA儲存二.零一.三七認知功能障礙一.四七治療難題:左旋多巴治療窗逐漸變窄長期問題:療效減退癥狀波動一.療效減退(wearing-off)或劑末現(xiàn)象(endofdosedeterioration)二."開－關(guān)"現(xiàn)象(on-offphenomenon)異動癥(dyskinesia)一.劑峰異動癥(peak-dosedyskinesia)二.雙相異動癥(biphasicdyskinesia)三.肌張力障礙(dystonia)左旋多巴地長期運動并發(fā)癥運動并發(fā)癥地表現(xiàn)一.癥狀波動（一）療效減退或劑末現(xiàn)象:指每次用藥地有效作用時間縮短,癥狀隨血液藥物濃度發(fā)生規(guī)律波動（二）"開-關(guān)"現(xiàn)象:指癥狀在突然緩解("開期")與加重("關(guān)期")之間波動,"開期"常伴異動癥;多見于晚期患者,處理困難運動并發(fā)癥地表現(xiàn)運動并發(fā)癥地表現(xiàn)二.異動癥表現(xiàn)為不自主地舞蹈樣,肌張力障礙樣動作,可累與頭面部,四肢,軀干（一）劑峰異動癥:常出現(xiàn)在血藥濃度高峰期(用藥一~二小時),與用藥過量或多巴胺受體超敏有關(guān),表現(xiàn)為頭頸部,軀干或肢體不自主地舞蹈樣動作（二）雙相異動癥:在劑初與劑末均可出現(xiàn)（三）肌張力障礙:表現(xiàn)為足或小腿痛肌痙攣,多發(fā)生于清晨服藥之前運動并發(fā)癥地表現(xiàn)一,癥狀波動地處理一.療效減退或劑末現(xiàn)象:可增加每日服藥次數(shù)或增加每次服藥劑量,或改用緩釋劑,或加用MAO-B抑制劑或T抑制劑,也可加用DR激動劑二."開-關(guān)"現(xiàn)象:可應(yīng)用長效DR激動劑,或皮下持續(xù)輸注左旋多巴甲酯或乙酯藥物不能滿意控制或有明顯藥物副作用時,可采用手術(shù)如DBS運動并發(fā)癥處理一.對劑峰異動癥地處理:（一）適當減少復(fù)方左旋多巴劑量,或同時加用DR激動劑或T抑制劑（二）加用金剛烷胺或氯氮運動并發(fā)癥處理二.對雙相異動癥（包含劑初異動癥與劑末異動癥）地處理:（一）復(fù)方左旋多巴控釋劑應(yīng)換用常釋劑,最好換用水溶劑,可以有效緩解劑初異動癥（二）加用DR激動劑或T抑制劑,可以緩解劑末異動癥或劑初異動癥藥物不能滿意控制或有明顯藥物副作用時,可采用手術(shù)如DBS運動并發(fā)癥處理麥角類衍生物溴隱亭培高利特麥角乙脲α-二氫麥角隱亭卡麥角林多巴胺受體激動劑會產(chǎn)生嚴重瓣膜病變,不主張應(yīng)用非麥角類衍生物吡貝地爾普拉克索羅匹尼羅阿樸嗎啡:針劑羅替戈汀:硅樹膠貼劑（透皮貼片）多巴胺受體激動劑司來吉蘭（selegiline）雷沙吉蘭（rasagiline）與大劑量維生素E合用（DeprenylAndTocopherol