重組人粒細胞刺激因子注射液詳細說明書及重點

重組人粒細胞刺激因子注射液RecombinantHumanGranulocyteColonyStimulatingFactorInjection【適應癥】1.增進骨髓移植后中性粒細胞計數(shù)增加。2.癌癥化療引發(fā)的中性粒細胞減少癥。涉及惡性淋巴瘤、小細胞肺癌、胚胎細胞瘤(睪丸腫瘤、卵巢腫瘤等)、神經(jīng)母細胞瘤等。3.骨髓增生異常綜合征伴發(fā)的中性粒細胞減少癥。4.再生障礙性貧血伴發(fā)的中性粒細胞減少癥。5.先天性、特發(fā)性中性粒細胞減少癥。【規(guī)格】0.3ml：75μg0.6ml：150μg1.2ml：300μg【使用方法用量】1.增進骨髓移植后中性粒細胞計數(shù)增加成人和小朋友的推薦劑量為300μg/m2，普通自骨髓移植后次日至第5日予以靜脈滴注，每日一次。當中性粒細胞數(shù)上升超出5×109/L時，停藥，觀察病情。在緊急狀況下，無法確認本藥的停藥指標中性粒細胞數(shù)時，可用白細胞數(shù)的半數(shù)來估算中性粒細胞數(shù)。2.癌癥化療后引發(fā)的中性粒細胞減少癥。經(jīng)用藥后，如果中性粒細胞計數(shù)通過最低值時期后增加到5×109/L(WBC：10×109/L)以上，應停藥，觀察病情。A.惡性淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、睪丸癌和神經(jīng)母細胞瘤化療后(次后來)開始給藥。成人及小朋友推薦劑量為50μg/m2，皮下注射，每日一次?；熀笾行粤＜毎档?×109/L(WBC：2×109/L)下列的成人患者應予以本品?；熀笾行粤＜毎嫈?shù)減少到5×108/L(WBC：1×109/L)下列的小朋友患者，應皮下注射50μg/m2的本品，每日一次。如皮下注射困難，應改為100μg/m2靜脈滴注(成人及小朋友)，每日一次。B.急性白血病普通在化療給藥結(jié)束后(次日后來)，骨髓中的幼稚細胞減少到足夠低的水平且外周血中無幼稚細胞時，開始給藥，成人及小朋友的推薦劑量為200μg/m2，每日一次，靜脈給藥(涉及靜脈點滴)。緊急狀況下，無法確認本藥的給藥及停藥時間的指標中性粒細胞數(shù)時，可用白細胞數(shù)的半數(shù)來估算中性粒細胞數(shù)。3.骨髓增生異常綜合征伴發(fā)的中性粒細胞減少癥中性粒細胞計數(shù)低于1×109/L的患者，予以本品100μg/m2，靜脈滴注，每日一次。如中性粒細胞計數(shù)超出5×109/L，應減少劑量或終止給藥，并觀察病情。4.再生障礙性貧血伴發(fā)的中性粒細胞減少癥中性粒細胞計數(shù)低于1×109/L的成人及小朋友患者，本品劑量為400μg/m2，每日一次，靜脈滴注。如果中性粒細胞計數(shù)超出5×109/L，應減少劑量或終止治療，并觀察病情。5.先天性、特發(fā)性中性粒細胞減少癥中性粒細胞計數(shù)低于1×109/L的成人及小朋友患者，予以本品50μg/m2，每日一次，皮下注射。如果中性粒細胞計數(shù)超出5×109/L，應減少劑量或終止治療，并觀察病情?！静涣挤从场?.嚴重的不良反映1)休克(發(fā)生率不明)：有發(fā)生休克的可能，需親密觀察，發(fā)現(xiàn)異常時應停藥并進行適宜處置。2)間質(zhì)性肺炎(發(fā)生率不明)：有發(fā)生間質(zhì)性肺炎或促使其加重的可能，應親密觀察，如發(fā)現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難和胸部X線檢查異常時，應停藥并予以腎上腺皮質(zhì)激素等適宜處置。3)急性呼吸窘迫綜合征(發(fā)生率不明)：有發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征的可能，應親密觀察，如發(fā)現(xiàn)急劇加重的呼吸困難、低氧血癥、兩肺彌漫性浸潤陰影等胸部X線異常時，應停藥，并進行呼吸道控制等適宜處置。4)幼稚細胞增加(發(fā)生率不明)：對急性髓性白血病及骨髓增生異常綜合征的患者，有可能增進幼稚細胞增多時，應停藥。2.其它不良反映【禁忌】1.對粒細胞刺激因子過敏者以及對大腸桿菌體現(xiàn)的其它制劑過敏者禁用。2.嚴重肝、腎、心、肺功效障礙者禁用。3.骨髓中幼稚細胞未明顯減少的髓性白血病及外周血中存在骨髓幼稚細胞的髓性白血病患者。【注意事項】1.慎用(下列患者慎用)(1)既往有藥品過敏史的患者。(2)過敏體質(zhì)者。2.重要注意事項(1)本藥限于中性粒細胞減少癥患者。(2)本藥應用過程中，應定時進行血液檢查避免中性粒細胞(白細胞)過分增加，如發(fā)現(xiàn)過分增加，應予以減量或停藥等適宜處置。(3)即使本品臨床實驗未發(fā)生過敏反映病例，但國外同類制劑曾發(fā)生少數(shù)過敏反映(發(fā)生率＜1/4000)，可體現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹、顏面浮腫、呼吸困難、心動過速及低血壓，多在使用本品30分鐘內(nèi)發(fā)生，應立刻停用，經(jīng)抗組織胺、皮質(zhì)激素、支氣管解痙劑和(或)腎上腺素等解決后癥狀能快速消失。這些病例不應再次使用致敏藥品。另外為預測過敏反映等，使用時應充足問診、并建議預先用本藥品做皮試。(4)本品給藥后可能會引發(fā)骨痛、腰痛等，此時可予以非麻醉性鎮(zhèn)痛劑等適宜處置。(5)對癌癥化療引發(fā)的中性粒細胞減少癥患者，在予以癌癥化療藥品的前24小時內(nèi)以及給藥后的24小時內(nèi)應避免使用本藥。(6)對于急性髓性白血病患者(化療和骨髓移植時)應用本藥前，建議對采集細胞進行體外實驗，以確認本藥與否增進白血病細胞增多。同時，應定時進行血液檢查，發(fā)現(xiàn)幼稚細胞增多時應停藥。(7)骨髓增生異常綜合征中，由于己知伴有幼稚細胞增多的類型有轉(zhuǎn)化為髓性白血病的危險性，因此應用本藥時，建議對采集細胞進行體外實驗，以證明幼稚細胞集落無增多現(xiàn)象。(8)長久使用本品的安全有效性尚未建立，曾有報導可見脾臟增大。(9)本品僅供在醫(yī)生指導下使用。3.應用時的注意事項(1)打開安瓿時：本品為單點式(易折)安瓿，建議用酒精棉球等消毒斷點后取用。(2)配制時：靜脈點滴時，與5％葡萄糖溶液或生理鹽水混合后注射。勿與其它藥品混用。(3)給藥時：靜脈內(nèi)給藥時，速度應盡量緩慢。4.其它注意事項(1)有報告指出，再生障礙性貧血及先天性中性粒細胞減少癥患者，應用粒細胞刺激因子后，有轉(zhuǎn)變?yōu)楣撬柙錾惓＞C合征或急性白血病的病例。(2)有報告指出給再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征及先天性中性粒細胞減少癥的患者應用粒細胞刺激因子后，有的病例發(fā)生了染色體異常。(3)有報告指出粒細胞刺激因子在體外或體內(nèi)實驗中，對多個人膀胱癌及骨肉瘤細胞株含有增進增殖的傾向?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】孕期安全性尚未建立。當證明孕婦用藥潛在利益不不大于對胎兒的潛在危險，應予以使用。哺乳期婦女用藥前應停止哺乳?！拘∨笥延盟帯啃∨笥鸦颊呱饔茫⒂枰赃m宜監(jiān)測；由于該藥對新生兒和嬰幼兒的安全性尚未擬定，建議不用該藥。每日用藥的4月～17歲患者未發(fā)現(xiàn)長久毒性效應，其生長、發(fā)育、性征和內(nèi)分泌均未變化?！纠夏昊颊哂盟帯坷夏昊颊叩纳頇C能比較低下，需觀察患者的狀態(tài)，注意用量及間隔，謹慎給藥。其安全性和有效性尚未建立。【藥品過量】當使用本品超出安全劑量時，會出現(xiàn)尿隱血，尿蛋白陽性，血清堿性磷酸酶活性明顯提高，但在五周恢復期后各項指標均可恢復正常。當注射本品劑量嚴重超出安全劑量時，會出現(xiàn)食欲減退，體重偏低，活動削弱等現(xiàn)象，出現(xiàn)尿隱血，尿蛋白陽性；肝臟出現(xiàn)明顯病變。這些變化能夠在恢復期后消除或減輕?！舅幚矶纠怼?.藥理本品為運用基因重組技術生產(chǎn)的人粒細胞刺激因子(rhG-CSF)。與天然產(chǎn)品相比，生物活性在體內(nèi)、外基本一致。G-CSF是調(diào)節(jié)骨髓中粒系造血的重要細胞因子之一，可選擇性地作用于粒系造血祖細胞，增進其增殖、分化，并可增加粒系終末分化細胞即外周血中性粒細胞的數(shù)目與功效。2.毒理(1)急性毒性惠爾血的半數(shù)致死量(LD50)在小鼠、大鼠(口服、靜脈注射、腹腔注射和皮下注射)和猴子(靜脈注射)均不不大于3，000μg/kg。(2)亞急性毒性大鼠給藥后4周(靜脈和皮下)和13周(靜脈)的無效應劑量為1μg/kg/日。在10μg/kg/日或更大劑量時，出現(xiàn)后肢骨內(nèi)膜骨吸取、再生，ALP升高，脾重增加。在給藥(靜脈)4和13周研究中，這些變化隨撤藥而恢復。猴子靜脈給藥4或13周，無效應劑量分別是10和1μg/kg/日。每日給藥1，000μg/kg，4周后，出現(xiàn)大腦出血而死亡，這種現(xiàn)象可能為突發(fā)性白細胞增多(為給藥前15～28倍)所致。另外，每日給藥100μg/kg，在給藥13周后，則無此現(xiàn)象。另外，發(fā)現(xiàn)給藥13周骨髓原紅細胞減少，脾增大，并且隨撤藥而恢復。在未成熟和成熟大鼠間藥理作用或毒性方面無差別。(3)慢性毒性大鼠(腹腔)和猴子(靜脈)給藥52周后無效劑量分別是0.5和1μg/kg/日。大鼠給藥5μg/kg/日或更大劑量，后肢腫脹與骨吸取、新生同時出現(xiàn)。在給藥10μg/kg/日或更大劑量的猴子，腫脹增加，骨髓原紅細胞減少。(4)生殖毒性惠爾血靜脈予以孕前、孕早期及重要器官發(fā)育核心期的大鼠，對父體、生殖功效、胎鼠和幼鼠出生的無效應量不不大于500μg/kg/日。在分娩前、后給藥，對母體、生殖、幼鼠出生的無效應量分別為100和4μg/kg/日。20μg/kg/日或更大劑量，克制新生鼠的生長。在兔重要器官發(fā)育核心期予以惠爾血，對母體生殖完畢和胎兔的無效應量分別是20和5μg/kg/日。每天80μg/kg，母體隨著尿生殖出血而流產(chǎn)。20μg/kg/日或更大劑量，活胎數(shù)減少。在上述研究中，無致畸作用的證據(jù)發(fā)現(xiàn)。(5)抗原性當與免疫增強劑(FCA或氫氧化鋁凝膠)合用于豚鼠、兔和小鼠時，惠爾血體現(xiàn)出抗原性，而在其單用時無抗原性發(fā)現(xiàn)。在應用兔異種大腸桿菌蛋白的抗原性研究中，隨FCA的應用，出現(xiàn)抗體滴度增強，而單用惠爾血則無抗體滴度的增強作用。臨床研究成果表明，無對惠爾血反映的抗體產(chǎn)生，但涉及大腸桿菌異種蛋白的抗體滴度增強。(6)其它經(jīng)任何變性研究(反向，染色體畸變和核紅實驗)，局部刺激強度研究(肌刺激和眼結(jié)膜刺激)和熱原性研究，沒獲得明顯所見。【藥代動力學】健康成年男性單次靜脈或皮下注射本品1.0μg/kg，其藥代動力學參數(shù)以下：靜脈給藥者的半衰期為1.40