注射用奧美拉唑鈉凍干粉針的制備工藝研究

注射用奧美拉唑鈉凍干粉針的制備工藝研究

氨基乙醇可以選擇性地抑制胃壁細胞的h-k-rt酶，從而達到抑制胃腸道分泌的作用。臨床上已廣泛用于治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎和Zollinger-Ellison綜合征等。奧美拉唑注射劑是臨床應(yīng)用較廣泛的劑型,藥效迅速,可減少胃腸道粘膜的刺激性,避免了口服劑型的首過效應(yīng)。而注射劑中的凍干粉針劑易于貯藏、方便運輸且更能保證無菌無熱原。根據(jù)其上市規(guī)格,參考其用法用量,并考慮到臨床用藥方便,筆者將所研制的注射用奧美拉唑鈉的規(guī)格定為40mg(以奧美拉唑,C17H19N3O3S計)。經(jīng)過對溶劑、凍干體積、填充劑及其用量、金屬離子螯合劑及其用量等的篩選,筆者最終將注射用奧美拉唑鈉(凍干粉針劑)的生產(chǎn)處方確定如下:1藥物和機器1.1特效藥奧美拉唑鈉、甘露醇、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、右旋糖酐40、注射用水等,所有原輔料皆為藥用標準。1.2儀器與設(shè)備檢測機動門真空滅菌器、干熱滅菌器、臥式超聲波洗瓶機、凍干型旋轉(zhuǎn)式液體灌裝機、真空冷凍干燥機、行星式軋蓋機、分析天平、分光光度計、高效液相色譜儀、自動旋光儀、紫外分光光度計、數(shù)字酸度計、電熱恒溫水浴箱、鼓風干燥箱等,所有儀器與設(shè)備均經(jīng)檢定或校正合格。2方法和結(jié)果2.1兩種用量的比較活性炭在注射劑的制備工藝中,常用于吸附雜質(zhì)、去除熱原、增加溶液的澄明度等。筆者選擇配液量0.05%和0.10%兩種用量進行實驗,考察其對澄明度的改善情況以及對主藥吸附是否明顯。活性炭用量的篩選見表1。由表1可知,0.05%和0.10%的活性炭吸附以后,主藥含量下降均較明顯。為了確保熱原以及溶液的澄明度的合格,在制備工藝中,筆者最終選擇只對輔料使用0.10%的針用活性炭來去除熱原并改善溶液的澄明度。2.2奧美拉唑鈉ph值范圍注射用奧美拉唑質(zhì)量標準中pH值范圍為10.1～11.1,我們試制樣品的pH值均在10.5左右。根據(jù)靜脈用注射劑pH值的一般要求,擬將本品的pH值范圍也確定為10.1～11.1。我們在pH值10.1～11.1的范圍內(nèi)選擇3個點試制樣品,并在模擬加速試驗(1)的條件下放置10d,考察樣品的性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、pH值等各項指標的變化。由表2可知,3種樣品經(jīng)10d加速試驗,各項指標均無明顯變化。說明注射用奧美拉唑鈉在該pH值范圍內(nèi)性質(zhì)穩(wěn)定。因此,確定本產(chǎn)品的pH值范圍為10.1～11.1。另經(jīng)溶血試驗及血管刺激性試驗,證明在該pH值范圍內(nèi)本產(chǎn)品對血管無任何不良反應(yīng)。2.3溫度和壓力下進行在冷凍干燥的工藝中,共熔點是獲得凍干的臨界溫度,冷凍干燥必須在大大低于共熔點的溫度和壓力下進行,是冷凍干燥中預(yù)凍和低溫升華的依據(jù)。常用的測定共熔點的方法有熱分析法和電阻法,本實驗采用熱分析法。采用先冷卻再加熱的方法,這樣可避免出現(xiàn)過冷現(xiàn)象,所測的共熔點更準確。經(jīng)測定,奧美拉唑鈉的最低共熔點為-3℃。2.4注射用奧美拉唑凍干粉針制備工藝的確定冷凍干燥包括預(yù)凍、低溫升華和升溫再干燥3個階段。凍干工藝過程的第一步為預(yù)凍,在灌裝結(jié)束并裝入凍干箱后,將藥液完全凍結(jié),使之逐步達到最終凍結(jié)溫度,此過程中,溶質(zhì)逐漸結(jié)晶析出,冰的晶體逐漸長大,由于凍結(jié)體內(nèi)冰晶體大,溶質(zhì)晶核與冰之間的間隙較大,有利于升華水分的排出,縮短干燥時間。藥液完全凍結(jié)后,用抽真空的方法降低干燥室中的壓力,使之低于該溫度下水蒸氣的飽和蒸汽壓時,冰發(fā)生升華,水分不斷被抽走,產(chǎn)品不斷干燥。此為低溫升華階段。在一次干燥過程中,絕大部分水分隨著冰晶體的升華逐步排除。如果將第一次干燥的制品置于室溫下,制品中殘留的水分足以將制品分解。為了達到良好的干燥狀態(tài),應(yīng)進行二次干燥,其目的是進一步去除制品中殘留的水分。此為升溫再干燥階段。只有選擇合適的凍干工藝才能生產(chǎn)出各項指標均合格的產(chǎn)品。我們設(shè)計3個凍干工藝分別試制樣品,考察樣品的各項指標,通過比較選出最佳的凍干工藝?？疾?種凍干工藝所得樣品的各項指標,結(jié)果分析見表4。由表4可知,凍干工藝3所得的樣品的成型性和機械強度均較前兩個工藝好,溶解性及含量3種樣品相差不大,含水量工藝3所得的樣品最低。綜合考慮,我們選擇凍干工藝3作為本品的凍干工藝。綜上所述,我們最終將注射用奧美拉唑(凍干粉針)的制備工藝確定如下:(1)將生產(chǎn)所需抗生素玻璃瓶、丁基膠塞、鋁塑合金蓋及抽濾漏斗等容器具進行清洗和無菌處理。(2)按處方量稱取原輔料(將奧美拉唑鈉折算后投藥)。(3)將甘露醇、乙二胺四乙酸二鈉加入配液量80%的無菌注射用水,攪拌溶解。(4)加配液量0.1%的針用活性炭,加熱攪拌15min,過濾脫碳。(5)將處方量的奧美拉唑鈉加入到上述濾液中,攪拌使溶解完全。補加無菌注射用水至全量,攪拌使混合均勻。(6)測溶液pH值,用1.0mol/L的氫氧化鈉調(diào)pH值為10.5～10.9。(7)用0.2μm的微孔濾膜精濾,檢查溶液澄明度。(8)半成品檢驗(含量、澄明度)。(9)根據(jù)測定結(jié)果,以2mL左右的體積將藥液灌裝于抗生素玻璃瓶中。(10)將樣品放入凍干機冷凍干燥,-35℃預(yù)凍4h,-35～0℃低溫真空干燥約18h,30℃升溫再干燥約4h。(11)凍干結(jié)束,樣品加塞,壓蓋。(12)