抗體類抗腫瘤藥物藥學(xué)服務(wù)指南

I II 2術(shù)語和定義 2.1抗體藥物 2.2抗體偶聯(lián)藥物 2.3雙特異性抗體 2.4藥物警戒 2.5不良反應(yīng)發(fā)生率 2.6藥學(xué)服務(wù) 5需考慮的因素 5.1藥學(xué)服務(wù)內(nèi)容的遴選和確定 5.2證據(jù)分級(jí)與依據(jù) 45.3推薦意見的形成 46關(guān)鍵問題與推薦意見 6.1抗體類抗腫瘤藥物藥學(xué)服務(wù)所需相關(guān)藥學(xué)信息與參數(shù) 6.1.1臨床問題1國內(nèi)上市的抗體類抗腫瘤藥物的基本信息 6.1.2臨床問題2抗體類抗腫瘤藥物的藥學(xué)特性 6.1.3臨床問題3抗體類抗腫瘤藥物的藥物警戒工作內(nèi)容建議 6.2抗體類抗腫瘤藥物的處方管理 6.2.1臨床問題4適應(yīng)癥管理與拓展性臨床應(yīng)用 6.2.2臨床問題5抗體類抗腫瘤藥物的用法用量 6.2.3臨床問題6特殊患者用藥管理 6.3藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià) 臨床問題7抗體類抗腫瘤藥物的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià) 6.4抗體類抗腫瘤藥物的儲(chǔ)存與配置管理 6.4.1臨床問題8儲(chǔ)存管理 6.4.2臨床問題9配置管理 6.4.3臨床問題10輸液監(jiān)護(hù) 6.5抗體類抗腫瘤藥物的聯(lián)合用藥 6.5.1臨床問題11抗體類抗腫瘤藥物與化療藥物聯(lián)合使用 6.5.2臨床問題12兩種抗體類抗腫瘤藥物的聯(lián)合使用 6.5.3臨床問題13免疫檢查點(diǎn)抑制劑與其他藥物的聯(lián)合使用 6.5.4臨床問題14抗體類抗腫瘤藥物的給藥途徑 6.6抗體類抗腫瘤藥物不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)與治療藥物調(diào)整 6.6.1臨床問題15用藥前基線監(jiān)測指標(biāo)的建立 6.6.2臨床問題16皮膚不良反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù) 6.6.3臨床問題17輸液反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù) 6.6.4臨床問題18肺不良反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù) 6.6.5臨床問題19腎不良反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù) 6.6.6臨床問題20肝不良反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù) 6.6.7臨床問題21血液學(xué)不良反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù) 6.6.8臨床問題22心血管不良反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù) 6.6.9臨床問題23消化道不良反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù) 6.7抗體類抗腫瘤藥物的患者用藥教育 臨床問題24患者用藥教育要點(diǎn) 附錄A（資料性）正文中出現(xiàn)的表格 表A.2抗體類抗腫瘤藥物的藥學(xué)特性 表A.3抗體類抗腫瘤藥物的藥物警戒信息 表A.4免疫檢查點(diǎn)抑制適應(yīng)癥 表A.5免疫檢查點(diǎn)抑制劑附條件批準(zhǔn)適應(yīng)癥 表A.6抗體類抗腫瘤藥物靶點(diǎn)檢測需求 表A.7抗體類抗腫瘤藥物劑量計(jì)算方式 表A.8需要負(fù)荷劑量的抗體類抗腫瘤藥物 表A.9抗體類抗腫瘤藥物的使用周期 表A.10抗體類抗腫瘤藥物的洗脫期 表A.11抗體類抗腫瘤藥物在兒童中的適用范圍 表A.12其他特殊人群的用藥推薦 表A.13抗體類抗腫瘤藥物配置及輸注要點(diǎn) 表A.14抗體類抗腫瘤藥物ADE來源的臨床試驗(yàn)信息 表A.15抗體類抗腫瘤藥物皮膚不良反應(yīng) 表A.16抗體類抗腫瘤藥物導(dǎo)致的超敏反應(yīng)類型 表A.17抗體類抗腫瘤藥物輸液反應(yīng) 表A.18抗體類抗腫瘤藥物肺不良反應(yīng) 表A.19抗體類抗腫瘤藥物腎不良反應(yīng) 表A.20抗體類抗腫瘤藥物肝不良反應(yīng) 表A.21注射用恩美曲妥珠血液學(xué)不良反應(yīng)的藥物治療調(diào)整 表A.22注射用維迪西妥單抗血液學(xué)不良反應(yīng)的藥物治療調(diào)整 表A.23注射用奧加伊妥珠單抗血液學(xué)不良反應(yīng)的藥物治療調(diào)整 表A.24注射用貝林妥歐單抗血液學(xué)不良反應(yīng)的藥物治療調(diào)整 表A.25抗體類抗腫瘤藥物的心血管不良反應(yīng) 表A.26抗體類抗腫瘤藥物的消化道不良反應(yīng) 表A.27需要向患者重點(diǎn)告知的藥品不良反應(yīng)類別 表A.28需要向患者詳細(xì)宣教的藥品不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)方法 參考文獻(xiàn) 抗體類抗腫瘤藥物藥學(xué)服務(wù)指南本文件涵蓋了目前國內(nèi)上市（截至2022年6月1日）的所有抗體類抗腫瘤藥物全程化藥學(xué)服務(wù)的系列內(nèi)容；適用于指導(dǎo)各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展抗體類抗腫瘤藥物藥學(xué)服務(wù)。本指南文件的使用者為各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的藥學(xué)及臨床工作者（包括醫(yī)師、護(hù)士等相關(guān)工作人員推薦意見的應(yīng)用目標(biāo)人群為使用抗體類抗腫瘤藥物的腫瘤患者。2術(shù)語和定義下列術(shù)語和定義適用于本文件：以細(xì)胞工程技術(shù)和基因工程技術(shù)為主體的抗體工程技術(shù)制備的藥物。是一類通過特定的連接子將靶標(biāo)特異性的單克隆抗體與高殺傷性的細(xì)胞毒性藥物偶聯(lián)起來的靶向生物藥劑，以單克隆抗體為載體將小分子細(xì)胞毒性藥物以靶向方式高效地運(yùn)輸至目標(biāo)腫瘤細(xì)胞中。2.3雙特異性抗體（bispecificantibody，bsAb）指能同時(shí)特異性結(jié)合兩個(gè)抗原或抗原表位的人工抗體。2.4藥物警戒（Pharmacovigilance,PV）WHO將藥物警戒定義為：發(fā)現(xiàn)、評(píng)價(jià)、認(rèn)識(shí)和預(yù)防藥品不良作用或其他任何與藥物相關(guān)問題的科學(xué)研究和活動(dòng)。2.5不良反應(yīng)發(fā)生率薦不良反應(yīng)的發(fā)生率表示為：十分常見(≥10常見（110含1偶見（0.11%,22.6藥學(xué)服務(wù)（Pharmaceuticalcare）是指藥師應(yīng)用藥學(xué)專業(yè)知識(shí)向公眾（包括醫(yī)護(hù)人員、患者及家屬）供直接的、負(fù)責(zé)任的、與用藥相關(guān)的服務(wù)，以保證藥物治療的安全、有效、經(jīng)濟(jì)和適宜，改善和高公眾的生活質(zhì)量。3縮略語下列縮略語適用于本文件：縮略語含義4性腫瘤的治療中廣泛應(yīng)用。目前上市的抗體類抗腫瘤藥物按照藥物結(jié)構(gòu)特征可以分為單克隆抗體藥物、雙特異性抗體藥物和抗體偶聯(lián)藥物，截至2022年6月1日，已有39種抗體類抗腫瘤藥物在國內(nèi)獲批上市。由于抗體類抗腫瘤藥物的藥學(xué)特性及體內(nèi)藥效、藥動(dòng)學(xué)特征不同于傳統(tǒng)小分子藥物，其在臨床應(yīng)用的藥學(xué)服務(wù)具有鮮明特征。為規(guī)范該類藥物的藥學(xué)服務(wù)，促進(jìn)抗體類抗腫瘤藥物的合理使用，本指南基于臨床循證證據(jù)，藥事管理相關(guān)法規(guī)和藥學(xué)服務(wù)實(shí)踐，采用德爾菲法和專家訪談及研討等方法，形成用藥前、用藥中和用藥后的全程化藥學(xué)服務(wù)體系中的24個(gè)相關(guān)問題，為藥師進(jìn)行該類藥物的藥學(xué)服務(wù)供科學(xué)依據(jù)。5需考慮的因素5.1藥學(xué)服務(wù)內(nèi)容的遴選和確定通過系統(tǒng)檢索國內(nèi)外抗體類抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用與評(píng)價(jià)領(lǐng)域已發(fā)表的指南、系統(tǒng)評(píng)價(jià)和相關(guān)研究，以及對在臨床實(shí)踐中經(jīng)常使用抗體類抗腫瘤藥物的部分腫瘤科藥學(xué)、醫(yī)學(xué)及護(hù)理學(xué)專家的訪談，工作組擬定了7大類關(guān)鍵問題框架，涵蓋24個(gè)臨床藥學(xué)服務(wù)內(nèi)容，以在線問卷的形式對藥學(xué)服務(wù)相關(guān)問題的重要性進(jìn)行調(diào)研和評(píng)分。收集匯總2輪共74人次（第1輪23人次、第2輪51人次）專家函評(píng)反饋，最終遴選出24個(gè)藥學(xué)服務(wù)相關(guān)臨床問題。5.2證據(jù)分級(jí)與依據(jù)指南制定工作組針對最終納入的關(guān)鍵問題，按照人群、干預(yù)、對照和結(jié)局原則進(jìn)行檢索，具體檢索知識(shí)服務(wù)平臺(tái)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。采用推薦意見分級(jí)的評(píng)估、制定及評(píng)價(jià)（Gradingof?述?述5.3推薦意見的形成指南工作組基于檢索到的國內(nèi)外臨床證據(jù)，結(jié)合我國醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥學(xué)服務(wù)流程，初步形成了抗體類抗腫瘤藥物藥學(xué)服務(wù)所需掌握的藥品信息及藥學(xué)監(jiān)護(hù)內(nèi)容，并形成了相關(guān)臨床問題推薦意見。指南工作組5先后2次以德爾菲法通過線上問卷形式向項(xiàng)目專家組成員進(jìn)行意見征詢，匯總整理后，形成推薦建議。對于管理性臨床問題，根據(jù)相關(guān)藥事法規(guī)、指導(dǎo)原則及藥品說明書的規(guī)定，列入A級(jí)證據(jù)、強(qiáng)推薦建6關(guān)鍵問題與推薦意見6.1抗體類抗腫瘤藥物藥學(xué)服務(wù)所需相關(guān)藥學(xué)信息與參數(shù)6.1.1臨床問題1國內(nèi)上市的抗體類抗腫瘤藥物的基本信息目前上市的抗體類抗腫瘤藥物按照藥物結(jié)構(gòu)特征可以分為單克隆抗體藥物、雙特異性抗體藥物及抗已批準(zhǔn)39個(gè)抗體類抗腫瘤藥物（含生物類似藥詳見附錄表A.1。6.1.2臨床問題2抗體類抗腫瘤藥物的藥學(xué)特性目前抗體類抗腫瘤藥物均為免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig）G類型。該類藥物的藥學(xué)特性與其IgG亞型和人源化程度密切相關(guān)。IgG有4種亞型：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4；4種亞型的期及免疫原性等具有差異性。根據(jù)人源化程度可分為鼠源化單克隆抗體、人鼠嵌合體單克隆抗體、人源化單克隆抗體和全人源化單克隆抗體。IgG人源化程度與免疫原性強(qiáng)弱有一定的相關(guān)性。抗體類抗腫瘤藥物在體內(nèi)主要通過血液與組織液對流及內(nèi)吞、吞噬、胞飲等方式分布，其中受體介導(dǎo)的內(nèi)吞是抗體類藥物在體內(nèi)分布的重要機(jī)制[4]。抗體類藥物的分子量較大，不通過肝藥酶代謝，也無法經(jīng)腎臟以原型排泄，其主要的代謝方式為細(xì)胞內(nèi)酶降解?？贵w類抗腫瘤藥物為外源性蛋白類藥物，可引起抗藥物抗體（Anti-druganti程度的免疫原性反應(yīng)。因此，掌握抗體類抗腫瘤藥物的IgG亞型、人源化程度、藥代動(dòng)力學(xué)特征和ADA的發(fā)生率非常重要。為精準(zhǔn)開展全程化藥學(xué)服務(wù)，本指南對抗體類抗腫瘤藥物的藥學(xué)特性相關(guān)信息進(jìn)行了匯總，詳見附錄表A.2。6.1.3臨床問題3抗體類抗腫瘤藥物的藥物警戒工作內(nèi)容建議藥物警戒（Pharmacovigilance，PV）是藥品安全使用和防范用藥風(fēng)險(xiǎn)不可或缺的科學(xué)手段，也是藥學(xué)服務(wù)的重要內(nèi)容。依據(jù)相關(guān)藥事法規(guī)及專家意見建議1）醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)制定和建立本機(jī)構(gòu)藥物警戒監(jiān)測體系，主動(dòng)開展藥品安全性評(píng)價(jià)工作；（2）藥師應(yīng)制訂抗體類抗腫瘤藥物的藥物警戒計(jì)劃，參與臨床治療過程，對藥品使用的各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行監(jiān)護(hù)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物警戒信號(hào)，上報(bào)藥品不良反應(yīng)，預(yù)防藥害事件的發(fā)生3）根據(jù)國內(nèi)外藥品不良事件監(jiān)測動(dòng)態(tài)，發(fā)布更新藥品不良反應(yīng)信息4）做好患者用藥教育，高患者對藥品不良反應(yīng)自我上報(bào)的主動(dòng)性5）對重點(diǎn)患者進(jìn)行跟蹤和隨訪，做好居家藥學(xué)服務(wù)。本指南收集國內(nèi)上市的抗體類抗腫瘤藥物的全球藥物警戒內(nèi)容，為藥師開展藥物警戒工作供參考，詳見附錄表A.3。6.2抗體類抗腫瘤藥物的處方管理6.2.1臨床問題4適應(yīng)癥管理與拓展性臨床應(yīng)用6藥品說明書中的適應(yīng)癥是抗體類抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用的法定依據(jù)。由于抗體類抗腫瘤藥物臨床研究進(jìn)展較快，基于專家共識(shí)，建議抗體類抗腫瘤藥物拓展性臨床應(yīng)用的推薦級(jí)別分為2級(jí)：1級(jí)為國外藥品說明書或國內(nèi)外指南中基于大型隨機(jī)對照研究批準(zhǔn)的適應(yīng)癥或治療推薦；2級(jí)為國外藥品說明書或國內(nèi)外指南基于其他類型研究批準(zhǔn)的適應(yīng)癥或治療推薦。拓展性使用應(yīng)取得患者知情同意。6.2.1.1免疫檢查點(diǎn)抑制劑的適應(yīng)癥為國產(chǎn)藥品。在我國上市的5個(gè)進(jìn)口ICIs經(jīng)FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥約50余項(xiàng)。除國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)的瘤種外，還涉及子宮內(nèi)膜癌、B細(xì)胞淋巴瘤、默克細(xì)胞瘤、宮頸癌、腎癌、乳腺癌、皮膚鱗癌等多個(gè)瘤種，以及“腫瘤突變負(fù)荷高”的泛瘤種適應(yīng)癥，詳見附錄表A.4。在我國上市的所有ICIs，NMPA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥近50項(xiàng)，涉及非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、肝細(xì)胞癌、食管癌、結(jié)直腸癌、惡性黑色素瘤、頭頸部鱗癌、胃癌等多SocietyofClinicalOncology，CSCO）指南在臨床藥學(xué)服務(wù)中，持續(xù)關(guān)注附條件上市藥品的后續(xù)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，為臨床供及時(shí)、有效、正確的藥品臨床使用信息，詳見附錄表A.5。6.2.1.2抗體類抗腫瘤藥物的靶點(diǎn)檢測ICIs治療受益的優(yōu)勢人群是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)問題。目前微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatelliteinstabilityPD-L1狀態(tài)被認(rèn)為是ICIs治療反應(yīng)的潛在預(yù)測生物標(biāo)志物[5]。NMPA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥中，可用于MSI-H或dMMR的晚期實(shí)體瘤的藥品有4種，分別為恩沃利單抗、替雷利珠單抗、斯魯利單抗和帕博利珠單抗；涉及PD-L1狀態(tài)的有4種藥品（替雷利珠單抗、帕博利珠單抗、納武利尤單抗和阿替利珠單抗包括5個(gè)相關(guān)瘤種（尿路上皮癌、非小細(xì)胞肺癌、肝癌、食管鱗癌和頭頸部鱗癌）的8項(xiàng)適應(yīng)癥。根據(jù)是否需要做靶點(diǎn)檢測，參考NMPA批準(zhǔn)的藥品說明書和《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2021版）》，將抗體類抗腫瘤藥物分為需要檢測靶點(diǎn)和無需檢測靶點(diǎn)兩大類，詳見附錄表A.6。6.2.1.3生物類似藥的適應(yīng)癥管理生物類似藥與原研藥品適應(yīng)癥略有差別，依據(jù)專家意見建議：用藥時(shí)應(yīng)根據(jù)病情需要及藥品的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性等數(shù)據(jù)進(jìn)行合理選擇，詳見附錄表A.1。6.2.2臨床問題5抗體類抗腫瘤藥物的用法用量6.2.2.1用藥劑量的計(jì)算方式抗體類抗腫瘤藥物劑量計(jì)算方法不同，其中包括根據(jù)體表面積計(jì)算、根據(jù)體重計(jì)算及固定劑量，詳見附錄表A.7。6.2.2.2負(fù)荷劑量與延遲用藥的處理部分抗體類抗腫瘤藥物，初次使用時(shí)需要負(fù)荷劑量。詳見附錄表A.8。如：帕妥珠單抗出現(xiàn)延遲用藥，且2次連續(xù)輸注的時(shí)間間隔＜6周，應(yīng)盡早給予維持劑量，勿等到下一次計(jì)劃用藥的時(shí)間點(diǎn)；若2次連續(xù)輸注的時(shí)間間隔≥6周，應(yīng)重新給予840mg的負(fù)荷劑量。曲妥珠單抗不與帕妥珠單抗聯(lián)用時(shí)，若出現(xiàn)延遲用藥，但未超過1周，應(yīng)盡快對其給予常規(guī)維持劑量；若延遲已超過1周，應(yīng)盡快重新給予初始負(fù)荷劑量。曲妥珠單抗與帕妥珠單抗聯(lián)用時(shí)，若出現(xiàn)延遲用藥且2次連續(xù)輸注的時(shí)間間隔＜6周，應(yīng)盡早給予曲妥珠單抗維持劑量（6mg/kg勿等到下一次計(jì)劃用藥的時(shí)間點(diǎn)；若2次連續(xù)輸注的時(shí)間6.2.2.3使用周期大多數(shù)抗體類抗腫瘤藥物需要與化療藥物聯(lián)合使用，為配合化療的周期，抗體類抗腫瘤藥物的給藥周期也不盡相同，詳見附錄表A.9。6.2.3臨床問題6特殊患者用藥管理6.2.3.1老年患者依據(jù)相關(guān)體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果和藥品說明書，老年人一般無需調(diào)整抗體類抗腫瘤藥物的用藥劑量。6.2.3.2妊娠、哺乳期患者抗體類抗腫瘤藥物上市前研究未納入妊娠人群，但依據(jù)藥品說明書中的藥物作用機(jī)制、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究及上市后臨床使用等多方面證據(jù)，建議妊娠期間應(yīng)避免使用抗體類抗腫瘤藥物。對于有生育計(jì)劃的患者，建議使用此類藥物期間及末次用藥后的特定時(shí)間內(nèi)，采取有效避孕措施。對于哺乳期的患者，由于人IgG會(huì)分泌到母乳中，抗體類抗腫瘤藥物對母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒可能存在潛在的風(fēng)險(xiǎn)，因此建議哺乳期婦女在接受抗體類抗腫瘤藥物治療期間及末次給藥后一段時(shí)間應(yīng)停止哺乳，不同藥物洗脫期不同，具體洗脫時(shí)間見附錄表A.10。6.2.3.3兒童患者絕大多數(shù)抗體類抗腫瘤藥物未在18歲以下人群中開展臨床研究，尚未確定該類藥品在兒童患者中的安全性和有效性。國內(nèi)外藥品說明書中只有4種抗體類抗腫瘤藥物明確了兒童可以使用，其他抗體類抗腫瘤藥物建議根據(jù)相關(guān)臨床研究及臨床獲益和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估和選擇，詳見附錄表A.11。6.2.3.4其他特殊患者抗體類抗腫瘤藥物的使用會(huì)增加某些特殊患者不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，依據(jù)藥品說明書建議肝腎功能不全、合并多種基礎(chǔ)疾病等特殊病生理狀態(tài)的患者在使用抗體類抗腫瘤藥物時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測，并根據(jù)相關(guān)的推薦建議進(jìn)行藥物治療的調(diào)整。特殊病生理狀態(tài)患者用藥建議推薦詳見附錄表A.12。6.3藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)臨床問題7抗體類抗腫瘤藥物的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)抗體類抗腫瘤藥物的價(jià)格受國家藥品談判和集中采購相關(guān)政策的影響較大，暫無充分的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)依據(jù)對藥品的選擇做出推薦?；趯＜夜沧R(shí)，建議在同等臨床證據(jù)推薦下，結(jié)合月治療費(fèi)用或療程費(fèi)用、患者支付意愿和醫(yī)保政策，優(yōu)先選擇性價(jià)比高的藥物。6.4抗體類抗腫瘤藥物的儲(chǔ)存與配置管理6.4.1臨床問題8儲(chǔ)存管理8抗體類抗腫瘤藥物易受溫度、光照等環(huán)境因素影響。依據(jù)藥品說明書抗體類抗腫瘤藥物常規(guī)儲(chǔ)存、運(yùn)輸溫度為2℃~8℃,避光保存。建議其儲(chǔ)存、運(yùn)輸應(yīng)嚴(yán)格按照說明書要求執(zhí)行。6.4.2臨床問題9配置管理國內(nèi)上市的抗體類抗腫瘤藥物，除原研曲妥珠單抗（復(fù)溶液中含有防腐劑）外，其他藥物均不含防腐劑。建議抗體類抗腫瘤藥物的配置應(yīng)在無菌環(huán)境下，使用無菌設(shè)備，現(xiàn)配現(xiàn)用。在配置前應(yīng)觀察藥物的性狀，如出現(xiàn)渾濁、沉淀、變色、結(jié)晶等藥物性狀改變以及瓶身細(xì)微破裂，不得使用。同時(shí)制定相關(guān)藥品配置追溯管理制度，并做到藥品配置全過程可追溯?？贵w類抗腫瘤藥物的配置對藥物的穩(wěn)定性和給藥劑量的準(zhǔn)確性有很大影響。配置中及配置后的穩(wěn)定性受濃度、pH值、機(jī)械力等因素影響。有研究表明，對抗體類藥物進(jìn)行稀釋，會(huì)降低藥物制劑中具有保護(hù)性的糖類、表面活性劑或精氨酸等輔料的濃度，進(jìn)而影響藥液本身的pH值和離子強(qiáng)度，可能會(huì)使蛋白質(zhì)分子自身的聚合傾向受到影響，導(dǎo)致抗體分子化學(xué)穩(wěn)定性降低[6]。另外，攪拌、震蕩等操作產(chǎn)生的氣-液界面積變化也可影響抗體類抗腫瘤藥物分子的聚集水平，進(jìn)而對藥物穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。建議抗體類抗腫瘤藥物的配置應(yīng)嚴(yán)格按照說明書的操作要求，在配置過程中應(yīng)選擇合適的溶媒種類和規(guī)格，避免過度震蕩，確保藥物充分溶解，配置后藥物的終濃度應(yīng)在適宜的范圍之內(nèi)（證據(jù)級(jí)別：A；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦）。6.4.3臨床問題10輸液監(jiān)護(hù)輸注抗體類抗腫瘤藥物應(yīng)在具有完備搶救和復(fù)蘇設(shè)備的環(huán)境中進(jìn)行，藥品輸注前需按照說明書要求進(jìn)行復(fù)溫，建立有效靜脈通道，輸注過程中由專業(yè)護(hù)理人員定期巡視，調(diào)節(jié)適宜滴速，檢查輸液管路和患者情況。若出現(xiàn)輸液反應(yīng)，應(yīng)按照輸液反應(yīng)處理流程進(jìn)行處理。如有必要繼續(xù)輸注，應(yīng)減慢滴速，輸注結(jié)束后應(yīng)用相應(yīng)的溶媒?jīng)_管。依據(jù)藥品說明書，建議抗體類抗腫瘤藥物由專業(yè)的護(hù)理人員采用推薦的輸液器，以合適的輸注速度，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成輸注，并監(jiān)護(hù)輸注過程中可能發(fā)生的輸液反應(yīng)，以保證此類藥物的用藥安全（證據(jù)級(jí)別：A；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦）?？贵w類抗腫瘤藥物配置及輸注要求，詳見附錄表A.13。6.5抗體類抗腫瘤藥物的聯(lián)合用藥6.5.1臨床問題11抗體類抗腫瘤藥物與化療藥物聯(lián)合使用抗體類抗腫瘤藥物多與其他化療藥聯(lián)合使用，多數(shù)聯(lián)用時(shí)無特殊要求；鑒于部分藥物輸液反應(yīng)發(fā)生率較高且須及時(shí)鑒別，結(jié)合抗體類抗腫瘤藥物臨床研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，建議本類藥物在其他化療藥物之前使用，并留出觀察時(shí)間[7]。（證據(jù)級(jí)別：B；推薦強(qiáng)度：弱推薦）6.5.2臨床問題12兩種抗體類抗腫瘤藥物的聯(lián)合使用抗體類抗腫瘤藥物之間聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)關(guān)注給藥順序，多數(shù)藥品無特殊要求；有給藥順序要求的，推薦按照說明書或臨床試驗(yàn)中的給藥順序給藥（證據(jù)級(jí)別：B；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦）。目前兩種抗體類抗腫瘤藥物聯(lián)合使用的治療方案并不少見，明確具體給藥順序建議的藥品卻比較有限。依據(jù)藥品說明書：信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗給藥時(shí)，應(yīng)首先給予信迪利單抗，間隔時(shí)間至少5min。伊匹木單抗與納武利尤單抗聯(lián)用時(shí)，應(yīng)先輸注納武利尤單抗之后同一天輸注伊匹木單抗。帕妥珠單抗與9曲妥珠單抗聯(lián)用時(shí)，二者必須序貫使用，可任意順序給藥，給予帕妥珠單抗后建議先觀察30～60min，再繼續(xù)給予曲妥珠單抗或化療。阿替利珠單抗與貝伐珠單抗聯(lián)合用藥時(shí)，應(yīng)先輸注阿替利珠單抗，之后在同一天內(nèi)輸注貝伐珠單抗。6.5.3臨床問題13免疫檢查點(diǎn)抑制劑與其他藥物的聯(lián)合使用6.5.3.1ICIs與抗菌藥物抗菌藥物的使用會(huì)影響腫瘤患者免疫治療的總生存率和無進(jìn)展生存率，對于接受免疫治療的腫瘤患者，除非臨床絕對必需，推薦在治療前1～3個(gè)月內(nèi)應(yīng)避免使用抗菌藥物（證據(jù)級(jí)別：A；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦）。必須使用抗菌藥物時(shí)，建議可推遲免疫治療（證據(jù)級(jí)別：C；推薦強(qiáng)度：一般推薦）。一項(xiàng)Meta分析顯示，抗菌藥物的使用與較短的總生存率和無進(jìn)展生存率相關(guān)，同時(shí)疾病緩解率降低，疾病進(jìn)展率增加[8]，但納入的研究結(jié)果存在較大的異質(zhì)性。有研究報(bào)道，在PD-1/PD-L1抑制劑治PFS）和總生存時(shí)間（overallsurvival，OS）[9]。ICIs治療前使用抗菌藥物比ICIs治療同時(shí)聯(lián)合使用抗菌藥物，患者具有更差的總生存率，但也有研究表明，PD-1單抗和抗菌藥物的組合通過誘導(dǎo)T細(xì)胞活化顯示出協(xié)同的抗胰腺癌作用[10]。接受抗菌藥物治療的患者，其免疫治療結(jié)果差的原因與接受抗菌藥物治療患者抗體出現(xiàn)顯著差異有關(guān)[11]。在肺癌患者中，抗菌藥物與干擾素γ、白細(xì)胞介素-8和巨噬細(xì)胞炎性蛋白細(xì)胞因子的差異相關(guān)[11]。盡管尚不清楚抗菌藥物是否導(dǎo)致這些差異，考慮到腫瘤患者使用抗菌藥物較常見以及抗菌藥物對免疫治療效果的潛在不利影響，應(yīng)避免聯(lián)合使用抗菌藥物。6.5.3.2ICIs與質(zhì)子泵抑制劑（protonpumpinhibitors，PPIs）接受免疫治療的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎聯(lián)合使用PPIs（證據(jù)級(jí)別：B；推薦強(qiáng)度：弱推薦）。必須使用抑制胃酸藥物時(shí)，可優(yōu)先選擇組胺H2受體阻斷劑（證據(jù)級(jí)別：C；推薦強(qiáng)度：弱推薦）。早期的兩項(xiàng)Meta分析顯示，PPIs的使用與ICIs治療患者的OS或PFS相關(guān)性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12-13]。一項(xiàng)Meta分析表明，在實(shí)體瘤患者中PPIs的使用降低OS和PFS；在亞組分析中，非小細(xì)胞肺癌、尿路上皮癌和其他多種癌癥類型與總體分析結(jié)果一致，但黑色素瘤患者的PFS結(jié)果與總體分析結(jié)果相反；65歲以上的患者使用PPIs對預(yù)后也有不利影響[14]。研究表明，ICIs治療開始前后30天內(nèi)接受PPIs的患者，PPIs的使用與預(yù)后不良顯著相關(guān)[15]。PPIs的使用對免疫治療結(jié)果影響差異的原因在于PPIs可能干擾與ICIs療效相關(guān)的腸道微生物群[15]，同時(shí)PPIs可調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的pH值，促進(jìn)免疫反應(yīng)的發(fā)生、防止腫瘤免疫逃逸[16]。鑒于PPIs對免疫治療的潛在影響，建議免疫治療期間避免使用PPIs或改用組胺H2受體拮抗劑。6.5.3.3ICIs與糖皮質(zhì)激素藥物使用GC治療免疫相關(guān)毒性或化療預(yù)處理，并不會(huì)降低ICIs治療的OS，不會(huì)影響預(yù)后（證據(jù)級(jí)別：B；推薦強(qiáng)度：弱推薦）?；€長期使用GC的患者不推薦ICIs治療（證據(jù)級(jí)別：B；推薦強(qiáng)度：弱推薦）。腫瘤患者可能存在使用糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）的多種指征?？紤]到糖皮質(zhì)激素對T細(xì)胞功能的潛在抑制作用，因此使用糖皮質(zhì)激素是否會(huì)影響ICIs的療效和安全性是臨床關(guān)注的重要問題。一項(xiàng)網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，在OS及PFS方面，激素預(yù)處理組（ICIs聯(lián)合鉑類+紫杉醇）與未處理組（ICIs聯(lián)合鉑類+白蛋白結(jié)合型紫杉醇）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在安全性方面，3級(jí)及以上不良反應(yīng)率差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]?；仡櫺苑治霰砻鳎瞧べ|(zhì)激素用于腫瘤相關(guān)并發(fā)癥（如腦水腫，納差、呼吸困難、乏力等）是接受免疫治療患者PFS和OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，非小細(xì)胞肺癌的亞組分析顯示了類似的結(jié)果[18]。Meta分析結(jié)果表明，使用糖皮質(zhì)激素治療腫瘤相關(guān)并發(fā)癥時(shí)，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合ICIs治療患者組的PFS和OS更差，而糖皮質(zhì)激素用于治療非惡性腫瘤相關(guān)適應(yīng)癥和免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)6.5.3.4ICIs與微生態(tài)藥物[19]目前沒有確切臨床證據(jù)表明改善腸道菌群的藥物能夠增強(qiáng)免疫治療效果（證據(jù)級(jí)別：C；無明確推薦）。腸道菌群可影響免疫治療的效果，在系統(tǒng)性免疫反應(yīng)方面起著重要的作用。大量的研究表明，腸道菌群的組成是調(diào)節(jié)宿主對抗免疫治療反應(yīng)的重要因素，許多藥物能通過影響腸道菌群而影響免疫治療的效果[20-23]。理論上，益生菌制劑有益于接受ICIs治療的患者，然而活細(xì)菌難以通過上消化道的酸性環(huán)境，目前尚無較高級(jí)別的臨床證據(jù)表明益生菌或益生元的使用與免疫治療結(jié)果的改善明確相關(guān)?；谀壳芭R床研究結(jié)果，不建議常規(guī)使用益生菌補(bǔ)充劑?？咕幬飼?huì)影響腸道菌群，然而有研究表明，接受抗菌藥物治療后使用益生菌可能會(huì)產(chǎn)生相反的效果，并延遲腸道菌群的恢復(fù)[24]。一項(xiàng)對黑色素瘤患者的小型研究表明，服用益生菌補(bǔ)充劑使得應(yīng)答率飲食干預(yù)是最經(jīng)濟(jì)有效的調(diào)節(jié)腸道菌群的手段。有證據(jù)表明，飲食方案的改變可以在5天內(nèi)顯著改變腸道微生物群[24]。考慮到飲食管理的復(fù)雜性，建議由專業(yè)的營養(yǎng)醫(yī)師供可執(zhí)行的飲食方案。6.5.4臨床問題14抗體類抗腫瘤藥物的給藥途徑依據(jù)藥品說明書，恩沃利單抗、地舒單抗通過皮下注射給藥，其他在我國上市的抗體類抗腫瘤藥物均為靜脈給藥（證據(jù)級(jí)別：A；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦）。對于晚期腫瘤并發(fā)惡性胸腔積液的患者，有研究表明，可給予貝伐珠單抗聯(lián)合化療藥物行腔內(nèi)灌注[26]?；谀壳把芯孔C據(jù)級(jí)別較低，無法對貝伐珠單抗胸腔灌注治療惡性胸腔積液做統(tǒng)一推薦（證據(jù)級(jí)別：C；無明確推薦）。惡性胸腔積液為晚期肺癌的常見并發(fā)癥，易反復(fù)發(fā)作且影響治療效果，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，與不良預(yù)后相關(guān)。有研究顯示，腫瘤分泌的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）通過與血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）結(jié)合，促進(jìn)新生血管生成并增加微血管通透性是新的可能機(jī)制[26]。也有綜述論證貝伐珠單抗聯(lián)合化療胸腔灌注治療該并發(fā)癥的臨床療效和安全性，目前國內(nèi)外關(guān)于腹腔灌注貝伐珠單抗缺乏統(tǒng)一的劑量標(biāo)準(zhǔn)、給藥間隔和療程。在大多數(shù)研究中，腹腔灌注貝伐珠單抗的劑量為100～300mg/次，也單抗治療腹腔積液的臨床療效，結(jié)果顯示，不同劑量下療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但高劑量組出現(xiàn)更多不良事件[27]。在一項(xiàng)貝伐珠單抗腹腔灌注治療頑固性惡性腹腔積液的前瞻性研究中，研究者評(píng)估了每周6.6抗體類抗腫瘤藥物不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)與治療藥物調(diào)整抗體類抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)與其制劑特點(diǎn)及作用靶點(diǎn)有明顯的相關(guān)性?？贵w藥物會(huì)引起機(jī)體的免疫反應(yīng)，輸注反應(yīng)等不良反應(yīng)；ADC藥物同時(shí)具有抗體藥物與細(xì)胞毒藥物的毒性，血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于普通抗體藥物。ICIs藥物常見免疫相關(guān)性不良反應(yīng)（irAEs人表皮生長因子受體2（human關(guān)注病毒再激活等不良反應(yīng)。此外，同一類藥物的不同類型不良反應(yīng)發(fā)生率存在明顯差異，如ICIs的帕博利珠單抗注射液免疫性肝不良反應(yīng)的發(fā)生率為0.9%，而納武利尤單抗注射液的發(fā)生率則為6.5%，因此了解藥物不良反應(yīng)的類型、發(fā)生率及處置與藥學(xué)監(jiān)護(hù)方法有助于根據(jù)患者個(gè)體特征選擇藥物，升患者治療的安全性。任何一項(xiàng)臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能與另一個(gè)臨床研究觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比較，也可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。本指南的不良反應(yīng)等安全性信息來源于附錄表A.14中相關(guān)臨床試驗(yàn)研究。6.6.1臨床問題15用藥前基線監(jiān)測指標(biāo)的建立不同抗體類抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)差異性較大，發(fā)生的時(shí)間和嚴(yán)重程度均不同，為有效甄別和預(yù)防相關(guān)不良反應(yīng)，依據(jù)藥品說明書及相關(guān)指南[29-30]建議治療開始前，應(yīng)根據(jù)臨床實(shí)際用藥情況建立基線檢測指標(biāo)（證據(jù)級(jí)別：A；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦）。6.6.2臨床問題16皮膚不良反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)6.6.2.1皮膚不良反應(yīng)的臨床癥狀皮膚不良反應(yīng)是抗體類抗腫瘤藥物常見的不良反應(yīng)，發(fā)生于治療的各個(gè)階段，多數(shù)較輕。常表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹、瘙癢、脫發(fā)、手足皮膚反應(yīng)、白癜風(fēng)等癥狀，其中皮疹是該類藥物單用或聯(lián)合使用中最為普遍的皮膚不良反應(yīng)。6.6.2.2皮膚不良反應(yīng)的處置建議根據(jù)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度選擇不同劑型的糖皮質(zhì)激素藥物進(jìn)行對癥處置。1～2級(jí)皮疹可繼續(xù)抗體類藥及Her-2藥物引起的皮疹可考慮口服四環(huán)素類抗生素至少6周；3級(jí)皮疹建議使用短療程全身性皮質(zhì)類固醇，并及時(shí)就醫(yī)（證據(jù)級(jí)別：B；推薦強(qiáng)度：弱推薦）。epidermalnecrolysis，TEN）等罕見且有致命風(fēng)險(xiǎn)癥狀時(shí)應(yīng)永久停止該類藥物治療。ICIs所致皮疹的具體處置可參考免疫檢查點(diǎn)抑制毒性管理相關(guān)指南進(jìn)行處置[29-30]，尤其是一些特殊的不良反應(yīng)類型，如卡瑞利珠單抗的反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥[30]。使用不良反應(yīng)發(fā)生率較高的藥物時(shí)，患者應(yīng)避免經(jīng)常用熱水沖洗，包括洗手、淋浴、沐?。槐苊馄つw刺激，使用不含酒精的潤膚霜，優(yōu)選含尿素（5%～10%）潤膚霜；避免過度陽光暴露；使用防曬指數(shù)SPF≧15的防曬霜且每2h涂抹1次（證據(jù)級(jí)別：B；推薦強(qiáng)度：弱推薦）。常見皮膚不良反應(yīng)見附錄表A.15。6.6.3臨床問題17輸液反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)6.6.3.1輸液反應(yīng)的臨床癥狀不同抗體類抗腫瘤藥物引起的輸液相關(guān)反應(yīng)（InfusionRelatedReactions，IRR）在病因和癥狀方面具有較高的異質(zhì)性，其中速發(fā)型輸液反應(yīng)常表現(xiàn)為輕度至重度潮紅、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、心動(dòng)過速、高血壓、呼吸困難、惡心、嘔吐及暈厥癥狀[31-32]。不同藥物曲妥珠單抗為40%，而利妥昔單抗高達(dá)77%[32-33]。遲發(fā)型反應(yīng)通常在給藥后1～2h或14d前后出現(xiàn)，常見皮疹、血管炎、多形性紅斑，較嚴(yán)重的癥狀包括SJS和TEN[33-35]，IRR是用藥過程中藥學(xué)監(jiān)護(hù)的重點(diǎn)?？贵w類抗腫瘤藥物的超敏反應(yīng)分為過敏性和非過敏性兩類[36]，輸液反應(yīng)可能是某單一機(jī)制引起的，也可能是多種機(jī)制共同引起的，詳見附錄表A.16。6.6.3.2輸液反應(yīng)的處置建議（1）高危因素評(píng)估[37]：多數(shù)抗體類抗腫瘤藥物的治療過程可能伴有某種類型的IRR，其臨床癥狀可能在輸液第1天或之后幾天出現(xiàn)，表現(xiàn)程度各有不同。藥師在患者使用前，尤其是首次使用前應(yīng)了解患者是否伴有IRR高危因素（證據(jù)級(jí)別：C；推薦強(qiáng)度：弱推薦）?？赡艿奈ｋU(xiǎn)因素包括：①多次給藥（證據(jù)級(jí)別：B；推薦強(qiáng)度：弱推薦）；②藥物因素；③年齡；④基礎(chǔ)疾?。ㄈ缏院粑兰膊?、心血管疾病、肥大細(xì)胞增多癥或克隆性肥大細(xì)胞?、菔欠裼袊?yán)重的過敏性病史；⑥使用增加風(fēng)險(xiǎn)的藥物（如β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等）；⑦高腫瘤負(fù)荷（治療初期存在腫瘤溶解高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可考慮預(yù)處理證據(jù)級(jí)別：A;推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦）。（2）輸液反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)流程①用藥前高危因素篩查：通過藥學(xué)問診鑒別輸液反應(yīng)的高?；颊撸虎诳焖僮R(shí)別IRR癥狀：根據(jù)FDA關(guān)于治療用蛋白產(chǎn)品免疫原性評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則[38]，建議基于以下3種標(biāo)準(zhǔn)作為超敏反應(yīng)診斷的依據(jù)：一是主要皮膚和/或黏膜組織相關(guān)癥狀（如全身性蕁麻疹、瘙癢或潮紅、嘴唇-舌部懸雍垂腫脹）的急性發(fā)作（幾分鐘至數(shù)小時(shí)二是呼吸衰竭（如呼吸困難、喘息、支氣管痙攣、喘鳴、呼氣峰流量減少、低氧血癥）、血壓降低；三是終末器官功能障礙相關(guān)癥狀（如低血壓、暈厥、失禁）和胃腸道癥狀（如腹部絞痛、嘔吐）等（證據(jù)級(jí)別：A；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦）。③根據(jù)患者IRR的類型，按照相關(guān)指南[36]給予對癥處置：出現(xiàn)呼吸道癥狀和（或）低血壓患者，過敏反應(yīng)可能性大，應(yīng)給予腎上腺素、液體復(fù)蘇等；無呼吸道癥狀和（或）低血壓癥狀的患者則超敏反應(yīng)可能性大，1～2級(jí)反應(yīng)可嘗試通過調(diào)低滴速改善輸液反應(yīng)，同時(shí)給予抗組胺和（或）糖皮質(zhì)激素等藥物；3～4級(jí)反應(yīng)則要立即停止輸注并給予抗糖皮質(zhì)激素等藥物，不推薦患者再次使用（證據(jù)級(jí)別：A；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦）。抗體類抗腫瘤藥物輸液反應(yīng)情況詳見附錄表A.17。6.6.4臨床問題18肺不良反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)6.6.4.1肺不良反應(yīng)常見臨床癥狀抗體類抗腫瘤藥物肺不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，ICIs肺不良反應(yīng)的發(fā)生率約為5%[39]高于其他抗體類抗腫瘤藥物。肺不良反應(yīng)可危及生命，是抗體類抗腫瘤藥物引起死亡的重要原因之一，從給藥開始到停藥后均可能出現(xiàn)，應(yīng)全程進(jìn)行監(jiān)測。該類藥物最常見的肺不良反應(yīng)為非感染性肺炎，屬于藥物誘導(dǎo)的間質(zhì)性肺疾病，如免疫性相關(guān)性肺炎及以EGFR為靶點(diǎn)的抗體類藥物引起的間質(zhì)性肺炎。曲妥珠單抗輸注過程中可能引起呼吸衰竭等癥狀為呼吸困難、活動(dòng)耐量下降及咳嗽，也可出現(xiàn)發(fā)熱、胸痛等表現(xiàn)[39-40]。恩美曲妥珠單抗和維布妥昔單抗報(bào)告過致死性的肺不良反應(yīng)[24,41]，二者的藥品說明書中分別對可能導(dǎo)致的間質(zhì)性肺病進(jìn)行了警示，恩美曲妥珠單抗非感染性肺炎和放射性肺炎的發(fā)生率分別為0.8%～1.1%和[9]。6.6.4.2肺不良反應(yīng)處置建議根據(jù)影像學(xué)和臨床表現(xiàn)對肺不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)。免疫檢查點(diǎn)抑制相關(guān)性肺炎按照CSCO[27]或美國國[28]建議進(jìn)行分級(jí)及對癥處置，包括停用可疑藥物以及糖皮質(zhì)激素治療，糖皮質(zhì)激素治療效果不佳時(shí)，可選用英夫利西單抗、嗎替麥考酚酯等藥物治療?；虬凑账幤氛f明書進(jìn)行用藥調(diào)整：當(dāng)發(fā)生中度（2級(jí)）及以上肺炎時(shí)需中斷抗體類抗腫瘤藥物治療，3級(jí)及以上肺炎患者需考慮永久停用該類藥物治療（證據(jù)級(jí)別：A；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦）?？贵w類抗腫瘤藥物相關(guān)肺不良反應(yīng)發(fā)生情況詳見附錄表A.18。6.6.5臨床問題19腎不良反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)6.6.5.1腎不良反應(yīng)的臨床癥狀抗體類抗腫瘤藥物的腎不良反應(yīng)多與其作用機(jī)制相關(guān)，常見有免疫相關(guān)性腎損傷、蛋白尿與血尿。蛋白尿及血尿主要與抗體類抗腫瘤藥物影響了腎臟的微血管及上皮引起通透性變化及出血有關(guān)。免疫相關(guān)性腎不良反應(yīng)總體發(fā)生率較低，常在用藥后數(shù)周至數(shù)月發(fā)生，多表現(xiàn)為急性腎小管間質(zhì)性腎炎，聯(lián)合用藥可加重腎不良反應(yīng)。6.6.5.2腎不良反應(yīng)的處置建議建議在用藥起始及用藥期間檢測腎功能；發(fā)生2級(jí)腎不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)暫停使用抗體類抗腫瘤藥物，每3～7天檢查肌酐和尿蛋白，并予糖皮質(zhì)激素治療；發(fā)生3級(jí)以上腎臟不良反應(yīng)時(shí)患者應(yīng)永久停止該類藥物治療，并使用糖皮質(zhì)激素治療，如病情相對嚴(yán)重或遷延不愈，也可考慮適度增加激素及延長療程，或加用其他免疫抑制治療如英夫利西單抗、嗎替麥考酚酯等[29-30]（證據(jù)級(jí)別：A；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦）?？贵w類抗腫瘤藥物的腎不良反應(yīng)詳見附錄表A.19。6.6.6臨床問題20肝不良反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)6.6.6.1肝不良反應(yīng)的分類肝不良反應(yīng)主要涉及3類：第一類免疫相關(guān)性肝不良反應(yīng)，發(fā)生率約為5%～10%，最早可于治療后兩周左右發(fā)病，聯(lián)合其他ICIs會(huì)增加肝不良反應(yīng)發(fā)生率；免疫相關(guān)性肝不良反應(yīng)發(fā)生通常隱匿，可不伴隨明顯的臨床表現(xiàn)，用藥后定期監(jiān)測肝功能有助于早期發(fā)現(xiàn)[42]。第二類血液腫瘤抗體藥物有引起病毒 性肝炎再激活的潛在風(fēng)險(xiǎn)[39]，我國成人感染肝炎病毒比例較高，此類患者接受抗腫瘤藥物治療前，均 應(yīng)常規(guī)建立病毒感染狀態(tài)評(píng)估的基線。第三類為常見的藥物性肝損傷（drug-inducedliverinjury類似于傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物所引起的肝細(xì)胞損傷與膽汁淤積性損傷。其中，發(fā)生率較高的是ADC藥物中的偶聯(lián)細(xì)胞毒藥物引起的肝功能損傷，類似于傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物所引起的肝細(xì)胞損傷與膽汁淤積性損傷，例如奧加伊妥珠單抗引起的嚴(yán)重肝不良反應(yīng)。6.6.6.2肝不良反應(yīng)常見的臨床癥狀由于缺乏特異性診斷標(biāo)志物，DILI的診斷目前仍是基于詳細(xì)的病史采集、臨床癥狀和體征、血清生化學(xué)、病因?qū)W檢查、影像學(xué)和組織學(xué)等的排他性策略，具體的診斷和鑒別診斷流程、策略可參照《藥物性肝損傷診治指南》[44]。肝不良反應(yīng)分級(jí)是按照肝功能丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）的升高水平和是否存在膽紅素、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、白蛋白的異常進(jìn)行分級(jí)。6.6.6.3肝不良反應(yīng)的處置建議（1）抗體類抗腫瘤藥物治療前應(yīng)對所有患者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的肝臟生化檢查，以評(píng)估基線是否存在肝損傷，治療中和治療后，也要定期監(jiān)測生化指標(biāo)以監(jiān)測肝損傷的發(fā)生。對于存在病毒性肝炎再激活風(fēng)險(xiǎn)的抗體類抗腫瘤藥物，除了標(biāo)準(zhǔn)的肝臟生化檢查，必須對患者在治療前進(jìn)行病毒性肝炎篩查，至少應(yīng)包括乙肝表面抗原（HBsAg）和乙肝核心抗體（HBcAb根據(jù)結(jié)果選擇性進(jìn)行乙型肝炎病毒（HBV）DNA基線建立等，根據(jù)檢查結(jié)果對患者進(jìn)行病毒性肝炎再激活的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，實(shí)施分級(jí)管理[41]（證據(jù)級(jí)別：A；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦）。（2）早期發(fā)現(xiàn)DILI信號(hào)并采取合適的措施，有助于最大程度預(yù)防DILI的發(fā)生：①盡可能避免有肝不良反應(yīng)的藥物聯(lián)合應(yīng)用；②詳細(xì)詢問病史，對有肝臟基礎(chǔ)疾病或其他潛在高風(fēng)險(xiǎn)的人群慎重選用有潛在肝不良反應(yīng)的藥物；③高患者定期DILI監(jiān)測的依從性，并避免患者擅自服用其他有潛在肝不良反應(yīng)的任何藥物、草藥或保健品。DILI治療藥物的預(yù)防性使用對降低血液病患者DILI的整體證據(jù)有限，原則上不鼓勵(lì)對所有患者預(yù)防性使用肝損傷治療藥物。高風(fēng)險(xiǎn)人群的下述情況可考慮預(yù)防性使用保肝藥物：在首（前）次抗腫瘤治療中發(fā)生了中重度DILI，患者需要再次暴露于同一抗腫瘤治療方案（再激發(fā)或使用有肝不良反應(yīng)較高風(fēng)險(xiǎn)的其他治療方案[43]。（3）DILI的藥物治療應(yīng)針對藥物引起的不同肝損傷類型和嚴(yán)重程度，結(jié)合目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，合理選擇。作用機(jī)制相同或類似的多藥聯(lián)合應(yīng)用目前無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，臨床實(shí)踐中應(yīng)避免聯(lián)合使用。藥物選擇：①藥物導(dǎo)致的病毒性肝炎再激活：強(qiáng)效、高耐藥屏障及安全性良好的核苷（酸）類一線抗病毒藥物，如恩替卡韋、替諾福韋酯和替諾福韋艾拉酚胺是主要的治療手段[45]（證據(jù)級(jí)別：A；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)度：強(qiáng)推薦）。③肝細(xì)胞損傷型DILI：以降低ALT、AST為主，在DILI領(lǐng)域的整體證據(jù)不充分，僅少數(shù)藥物開展了RCT研究。如：異甘草酸鎂的隨機(jī)對照研究證實(shí)可有效安全地治療急性DILI[46]（證據(jù)級(jí)別：A；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦）。抗體類抗腫瘤藥物肝不良反應(yīng)詳見附錄表A.20。6.6.7臨床問題21血液學(xué)不良反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)6.6.7.1血液學(xué)不良反應(yīng)的臨床癥狀（1）ICIs引起的血液學(xué)不良反應(yīng)多為irAEs，常見血液學(xué)不良事件為貧血（19.62%）、血小板減少癥（11.58%）、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（8.68%）、中性粒細(xì)胞減少癥（6.64%）、全血細(xì)胞減少癥（3.49%）、免疫性血小板減少性紫癜（3.10%）、彌漫性血管內(nèi)凝血（2.94%）、自身免疫性溶血性貧血（2.90%）、白細(xì)胞減少癥（2.27%淋巴結(jié)?。?.27%）等[47]。血液不良反應(yīng)的中位發(fā)病時(shí)間一般為5.7周，但可能在1～84周之間[48-49]。溶血性貧血和免疫性血小板減少性紫癜是較常見的血液毒性，中位發(fā)病時(shí)間為40天[46]；有研究顯示，所有級(jí)別和3～5級(jí)貧血的發(fā)生率分別為9.8%和5%[49]；如果出現(xiàn)多個(gè)細(xì)胞系受到影響[50]，應(yīng)對單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血[51]、自身抗體[52]、再生障礙性貧血和骨髓抑制情況進(jìn)行評(píng)估。血小板減少癥相對少見，所有級(jí)別的血小板減少癥發(fā)生率約為2.8%，3～5級(jí)為[53]；血小板減少癥發(fā)生時(shí)須評(píng)估血小板減少的原因，與凝血因子相關(guān)的獲得性出血異?？紤]與VIII因子相關(guān)[54]。（2）血液學(xué)不良反應(yīng)是ADC類藥物常見的不良反應(yīng)，不同ADC類藥物的抗體和細(xì)胞毒性藥物不同，不良反應(yīng)也不同，包括全血細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥等，嚴(yán)重的血液學(xué)不良反應(yīng)可進(jìn)一步增加出血和感染的風(fēng)險(xiǎn)。在全球人群中，恩美曲妥珠單抗引起所有級(jí)別的血小板減少癥發(fā)生率為20%～38%，3級(jí)及以上的發(fā)生率為2%～13%[53]；亞洲人群血小板減少癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，發(fā)生率達(dá)52.5%～69.8%，3級(jí)及以上的發(fā)生率為29.8%～45.0%[54]。中性粒細(xì)胞減少可能與原發(fā)疾病、靶標(biāo)細(xì)胞的性質(zhì)或細(xì)胞毒性藥物的骨髓抑制效應(yīng)有關(guān)[55]。維迪西妥單抗是一種與甲基澳瑞他汀E（MonoMethylauristatinE，MMAE）偶聯(lián)的抗HER-2抗體，中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為41.9%，3級(jí)及以上發(fā)生率為14%[56]。奧加伊妥珠單抗是一種靶向CD22的ADC，常見的(≥20%）血液學(xué)不良反應(yīng)為血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱，當(dāng)與細(xì)胞毒藥物聯(lián)合使用時(shí)血液學(xué)不良反應(yīng)的發(fā)生率更高[57]。貝林妥歐單抗用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病時(shí)，中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率31%，3級(jí)及以上發(fā)生率28%；貧血發(fā)生率25%，3級(jí)及以上發(fā)生率19%；血小板減少癥21%，3級(jí)及以上發(fā)（3）其他抗體類抗腫瘤藥物：單藥使用時(shí)血液學(xué)不良反應(yīng)并非其常見的不良反應(yīng)，聯(lián)合化療時(shí)可能導(dǎo)致化療相關(guān)的血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率增加。6.6.7.2血液學(xué)不良反應(yīng)的處置建議對于ICIs相關(guān)血液學(xué)不良反應(yīng)按照CSCO或NCCN指南建議進(jìn)行分級(jí)及對癥處置。對于3級(jí)以上血液學(xué)不良反應(yīng)，通常采取停藥，大劑量激素治療為主，必要時(shí)加用其他免疫抑制劑，同時(shí)做好感染防控和支持治療。對于ADC類藥物發(fā)生血液學(xué)不良反應(yīng)時(shí)，依據(jù)藥品說明書進(jìn)行劑量調(diào)整。雙特異性抗體及其他抗體類抗腫瘤藥物發(fā)生血液學(xué)不良反應(yīng)時(shí)，多不建議減量給藥[59-60]，可依據(jù)CSCO或NCCN指南對中性粒細(xì)胞減少或血小板減少進(jìn)行預(yù)處理或?qū)ΠY治療（證據(jù)級(jí)別：A；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦）。具體藥物調(diào)整建議見附錄表A.21-24。6.6.8臨床問題22心血管不良反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)6.6.8.1心血管不良反應(yīng)的臨床癥狀抗HER-2類藥物的心臟不良反應(yīng)較為常見[61]，與其抑制心肌細(xì)胞中HER-2表達(dá)，導(dǎo)致良性心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變，進(jìn)而產(chǎn)生可逆的II型心臟不良反應(yīng)[62]有關(guān)。臨床通常表現(xiàn)為左心功能不全如LVEF下降、心律不齊、心肌病變、高血壓等，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生充血性心力衰竭甚至心臟性死亡?？寡苌深愃幬锏男难懿涣挤磻?yīng)發(fā)生機(jī)制尚不明確，可能與其調(diào)節(jié)血管收縮和維持血壓等生理作用相關(guān)。此外，VEGF可調(diào)節(jié)一氧化氮和前列環(huán)素的產(chǎn)生抑制血小板聚集，與其治療期間誘發(fā)動(dòng)脈或靜脈血栓栓塞有關(guān)[62-63]。臨床常見的心血管不良反應(yīng)為高血壓、充血性心力衰竭和血栓栓塞。ICIs的心血管不良反應(yīng)發(fā)生率較低，但致死性較高，臨床表現(xiàn)以心肌病變（心肌炎為主）、心包積液、心律失常、急性冠脈綜合征和瓣膜病變等常見，其中心肌炎的致死率高達(dá)39.7%～50%。PD-1/PD-L1抑制劑比CTLA-4抑制劑更易出現(xiàn)心肌炎或心包疾病，可能與較高起始劑量（如納武利尤單抗≥3mg/kg）有關(guān)。有研究示，兩種ICIs的聯(lián)合使用會(huì)增加心肌炎的發(fā)生率，其出現(xiàn)心血管不良反應(yīng)的死亡率（66%）也明顯高于單藥治療（44%）[63-64]?？笴D系列抗體類藥物的心血管不良反應(yīng)的作用機(jī)制尚不明確，但研究顯示有心臟基礎(chǔ)疾病的患者心臟不良反應(yīng)發(fā)生幾率加大；抗CD系列抗體藥物常見輸注反應(yīng)期間的心房顫動(dòng)、心動(dòng)過速等也可導(dǎo)致心臟不良反應(yīng)的發(fā)生[59]。ADC因抗體和攜帶的細(xì)胞毒性藥物不同，不良反應(yīng)發(fā)生率不同。其心臟不良反應(yīng)是由具HER-2靶點(diǎn)特性的ADC藥物引起，與抗HER-2類單抗的心血管不良反應(yīng)相似，臨床主要表現(xiàn)為LVEF下降[60]。6.6.8.2心血管不良反應(yīng)的處置建議應(yīng)加強(qiáng)患者用藥前評(píng)估，建立心電圖、超聲心動(dòng)圖及肌鈣蛋白水平等監(jiān)測指標(biāo)基線，糾正心血管疾病等危險(xiǎn)因素，及時(shí)規(guī)范治療合并的心血管疾??；對既往接受過蒽環(huán)類藥物治療的患者，需加強(qiáng)監(jiān)護(hù)[65-66]；對于治療中出現(xiàn)的心血管不良反應(yīng)，根據(jù)臨床表現(xiàn)結(jié)合常見不良反應(yīng)術(shù)語評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（common范的對癥治療并做出是否停藥的決策（證據(jù)級(jí)別：A；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦）?？贵w類抗腫瘤藥物心血管不良反應(yīng)詳見附錄表A.25。6.6.9臨床問題23消化道不良反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)6.6.9.1消化道不良反應(yīng)的臨床癥狀抗體類抗腫瘤藥物的消化道不良反應(yīng)主要分3類，一類為ICIs所導(dǎo)致的免疫相關(guān)性胃腸道毒性反應(yīng)，包括免疫性腹瀉與結(jié)腸炎、免疫性胰腺毒性等；第二類為抗血管生成抗體類藥物所導(dǎo)致的胃腸道穿孔；第三類為常見的惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等癥狀，其中ADC藥物發(fā)生率較高。6.6.9.2消化道不良反應(yīng)的處置建議（1）免疫相關(guān)性消化道不良反應(yīng)：CTLA-4單克隆抗體消化道不良反應(yīng)發(fā)生率高于PD-1/PD-L1單克隆抗體，且二者聯(lián)合使用會(huì)顯著增高消化道毒性的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。免疫相關(guān)性消化道不良反應(yīng)可發(fā)生于藥物使用后的任何時(shí)間，甚至治療結(jié)束后數(shù)月均有可能發(fā)生。建議盡早識(shí)別、及時(shí)足量激素治療、快速升級(jí)。根據(jù)嚴(yán)重程度分級(jí)，給予分層治療。輕度（1級(jí)）腹瀉與任意等級(jí)的無癥狀淀粉酶、脂肪酶升高一般不需停止ICIs治療，僅進(jìn)行對癥處理（證據(jù)級(jí)別：A；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦）。2級(jí)以上腹瀉與任意等級(jí)的胰腺炎需暫?；蛴谰猛Ｖ乖擃愃幬镏委煵⑹褂锰瞧べ|(zhì)激素治療，若2天內(nèi)癥狀無緩解，考慮加用英夫利西單抗，4級(jí)不良反應(yīng)需永久停用該類藥物（證據(jù)級(jí)別：A；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦）。具體分級(jí)與對癥治療可參照NCCN以及CSCO等指南進(jìn)行處置。（2）胃腸道穿孔是抗血管生成藥物的常見不良反應(yīng)。其中，貝伐珠單抗用于一線治療卵巢癌時(shí)發(fā)生率為2%[67]，作用機(jī)制可能與抑制微循環(huán)導(dǎo)致的胃腸道局部缺血有關(guān)；發(fā)生時(shí)間為貝伐珠單抗治療后的50天內(nèi)，嚴(yán)重程度因人而異，輕者沒有任何癥狀，僅在影像學(xué)檢查中體現(xiàn)；嚴(yán)重的患者伴有腹部膿腫、瘺管形成等。對有腹腔炎癥、腫瘤壞死、胃腸道梗阻等癥狀的患者建議慎用貝伐珠單抗；治療期間患者若有腹痛等現(xiàn)象出現(xiàn)時(shí)，需及時(shí)排查是否有胃腸道穿孔的可能；出現(xiàn)胃腸道穿孔，應(yīng)立即給予相應(yīng)對癥治療并永久停用貝伐珠單抗[67]。（3）惡心、嘔吐等常見消化道不良反應(yīng)：幾乎所有的抗體類抗腫瘤藥物都有可能出現(xiàn)惡心、嘔吐等常見的消化道不良反應(yīng)。在國內(nèi)外指南中，國內(nèi)上市的抗體類抗腫瘤藥物除ADC藥物以外均為極低致吐風(fēng)險(xiǎn)(≤10%ADC藥物為低致吐風(fēng)險(xiǎn)（30%≥發(fā)生率≥10%給予常規(guī)止吐方案對癥處置即可[68]（證據(jù)級(jí)別：A；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦）?？贵w類抗腫瘤藥物消化道不良反應(yīng)詳見附錄表A.26。6.7抗體類抗腫瘤藥物的患者用藥教育臨床問題24患者用藥教育要點(diǎn)抗體類抗腫瘤藥物的給藥過程在醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)完成，但很多不良反應(yīng)發(fā)生在醫(yī)療機(jī)構(gòu)之外，因此，有必要對患者進(jìn)行用藥教育。用藥教育內(nèi)容包括藥品名稱、藥品保存方式、用藥目的、藥品劑量、用藥頻次、可能發(fā)生的不良反應(yīng)類別、不良反應(yīng)的主要臨床表現(xiàn)、不良反應(yīng)的程度判斷、基本處理常識(shí)、需要定期監(jiān)測的相關(guān)指標(biāo)等。關(guān)于用藥目的、藥品名稱、藥品劑量、給藥頻次等內(nèi)容，在前文已有詳細(xì)總結(jié)和推薦。關(guān)于不良反應(yīng)的教育，建議依據(jù)藥品說明書對十分常見的（發(fā)生率≥10%）不良反應(yīng)和黑框警告的不良反應(yīng)進(jìn)行重點(diǎn)告知，詳見附錄表A.27；對于方便識(shí)別輕重程度和輕癥時(shí)可居家處理的患者，應(yīng)進(jìn)行不良反應(yīng)詳細(xì)教育，如皮疹、腹瀉等，具體情況見附錄表A.28。對發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者，建議及時(shí)就醫(yī)處理。（資料性）正文中出現(xiàn)的表格12上海羅氏制藥有34江蘇先聲藥業(yè)有567上海君實(shí)生物醫(yī)藥科技股份有限89蘇州盛迪亞生物生物科技有限公司表A.1NMPA批準(zhǔn)上市的抗體類抗腫瘤藥物基本信息廣州譽(yù)衡生物科上海復(fù)宏漢霖生瘤CTLA-4上海羅氏制藥有上海復(fù)宏漢霖生上海羅氏制藥有上海羅氏制藥有EGFR默克雪蘭諾有限百泰生物藥業(yè)有上海羅氏制藥有上海復(fù)宏漢霖生上海羅氏制藥有表A.1NMPA批準(zhǔn)上市的抗體類抗腫瘤藥物基本輝瑞投資有限公司上海勃林格殷格B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病雙特異性抗體VEGF西安楊森制藥有上海羅氏制藥有齊魯制藥有限公司山東博安生物技蘇州盛迪亞生物東曜藥業(yè)有限公司海正生物制藥有上海復(fù)宏漢霖生百奧泰生物制藥RANKL美國安進(jìn)制造有實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移、多發(fā)性骨髓瘤骨相關(guān)事件預(yù)表A.2抗體類抗腫瘤藥物的藥學(xué)特性抗藥物抗體（ADA）發(fā)生率度伐利尤單抗3阿替利珠單抗舒格利單抗注恩沃利單抗注重組全重組全），9納武利尤單抗枸櫞酸鈉二水合物、氯化抗表A.2抗體類抗腫瘤藥物的藥學(xué)特性（續(xù)表）抗藥物抗體（ADA）發(fā)生率帕博利珠單抗特瑞普利單抗重組全5信迪利單抗注射液*重組全333注射用卡瑞利表A.2抗體類抗腫瘤藥物的藥學(xué)特性（續(xù)表）抗藥物抗體（ADA）發(fā)生率替雷利珠單抗一水合物、L－組氨酸鹽酸派安普利單抗重組全賽帕利單抗注重組全），斯魯利單抗注重組全伊匹木單抗注重組全表A.2抗體類抗腫瘤藥物的藥學(xué)特性（續(xù)表）抗藥物抗體（ADA）發(fā)生率0注射用曲妥珠重組全/帕妥珠單抗注重組全），注射用恩美曲重組全注射用伊尼妥重組全注射用維迪西重組全表A.2抗體類抗腫瘤藥物的藥學(xué)特性（續(xù)表）抗藥物抗體（ADA）發(fā)生率h/2/西妥昔單抗注尼妥珠單抗注2/表A.2抗體類抗腫瘤藥物的藥學(xué)特性（續(xù)表）抗藥物抗體（ADA）發(fā)生率利妥昔單抗注奧妥珠單抗注重組全一水合物、海藻糖二水合注射用維布妥重組全d注射用奧加伊重組全30注射用貝林妥//水合物、鹽酸賴氨酸、聚h表A.2抗體類抗腫瘤藥物的藥學(xué)特性（續(xù)表）抗藥物抗體（ADA）發(fā)生率達(dá)雷妥尤單抗/貝伐珠單抗注PK，與非特表A.2抗體類抗腫瘤藥物的藥學(xué)特性（續(xù)表）抗藥物抗體（ADA）發(fā)生率地舒單抗注射液重組全/0表A.3抗體類抗腫瘤藥物的藥物警戒信息阿替利珠單抗注免疫相關(guān)肌炎風(fēng)險(xiǎn)：阿替利珠單抗被批準(zhǔn)用于局部晩期BGTD*納武利尤單抗注臨床實(shí)踐指南中的?述換用其他免疫抑制藥。VKH。FDA*帕博利珠單抗注2.輸液相關(guān)反應(yīng)：包括嚴(yán)重及危及生命的反應(yīng)，應(yīng)監(jiān)測患者輸液相關(guān)反應(yīng)癥狀CTLA-4伊匹木單抗注射液藥物疹伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀：是一種特異注射用曲妥珠單抗2.輸液反應(yīng)；肺毒性。曲妥珠單抗的使用可能導(dǎo)3.胚胎胎兒毒性：懷孕期間暴露于曲妥珠單抗可導(dǎo)表A.3抗體類抗腫瘤藥物的藥物警戒信息（續(xù)表）帕妥珠單抗注射液注射用恩美曲妥單抗治療前和每次恩美曲妥珠單抗給藥前監(jiān)測血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素。在血清轉(zhuǎn)氨酶或總膽紅素增加的情2.心臟毒性：恩美曲妥珠單抗給藥可能導(dǎo)致左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降注射用伊尼妥單抗EGFR西妥昔單抗注射液利妥昔單抗注射液2.心肺驟停：頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者接受西妥昔單抗聯(lián)合放射治療或西妥昔單抗聯(lián)合鉑類和氟尿嘧啶治療，可發(fā)生心肺2.嚴(yán)重的皮膚粘膜反應(yīng)：接受利妥昔單抗的患者可表A.3抗體類抗腫瘤藥物的藥物警戒信息（續(xù)表）奧妥珠單抗注射液注射用維布妥昔注射用奧加伊妥注射用貝林妥歐BGTD*達(dá)雷妥尤單抗注VEGFR貝伐珠單抗注射液2.手術(shù)和傷口愈合并發(fā)癥：使用貝伐珠單抗可能出現(xiàn)傷口愈合及手術(shù)并發(fā)癥（包括嚴(yán)重及致死性的）的幾率會(huì)增加表A.3抗體類抗腫瘤藥物的藥物警戒信息（續(xù)表）RANKL表A.4免疫檢查點(diǎn)抑制適應(yīng)癥CTLA-4納武利帕博利替雷注射用特瑞普派安普舒格利單抗注度伐利伊匹木單抗注射尤單抗珠單抗利珠卡瑞利利單抗利單抗尤單抗液射癌鱗癌一線單藥一線FFFFNNNNNNNNN-FFF表A.4免疫檢查點(diǎn)抑制適應(yīng)癥（續(xù)表）納武利尤單抗帕博利珠單抗雷珠射注射用卡瑞利特瑞普利單抗派安普利單抗賽帕利單抗注斯魯利單抗注舒格利單抗注度伐利尤單抗阿替利珠單抗恩沃利單抗注CTLA-4伊匹木單抗注射液經(jīng)典霍奇金NNNFFFFFFFFFFFFFFNNNNNNNNNNNNFFNNFFFNFF表A.4免疫檢查點(diǎn)抑制適應(yīng)癥（續(xù)表）CTLA-4納武利伊匹木單抗注射尤單抗液注液射瘤MR*腫瘤突變負(fù)三陰性乳腺癌FFFFFFFFFFFFFFFFNNNNNNFFF表A.5免疫檢查點(diǎn)抑制劑附條件批準(zhǔn)適應(yīng)癥一級(jí)PD-Ll高表達(dá)的含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的一級(jí)一級(jí)一級(jí)含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移一級(jí)一級(jí)一級(jí)一級(jí)一級(jí)單藥適用于治療接受含鉑類方案治療期間或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展且腫瘤一級(jí)一級(jí)表A.5免疫檢查點(diǎn)抑制劑附條件批準(zhǔn)適應(yīng)癥（續(xù)表）ALK陰性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線單藥治療一級(jí)至少經(jīng)二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型在接受鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療同步放療后未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的不可切除、III一級(jí)一級(jí)一級(jí)表A.6抗體類抗腫瘤藥物靶點(diǎn)檢測需求--注射用卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗注射------頭頸部鱗狀細(xì)表A.7抗體類抗腫瘤藥物劑量計(jì)算方式帕博利珠單抗注射液、帕妥珠單抗注射液、液、信迪利單抗注射液、替雷利珠單抗注射液、派安普利單抗注射液、伊匹木單抗注射液、舒格利單抗注射液、奧妥珠單抗注射液、尼妥珠單抗注射液、地舒單抗注射液、賽帕利單抗注度伐利尤單抗注射液、納武利尤單抗注射液、特瑞普利單抗注表A.8需要負(fù)荷劑量的抗體類抗腫瘤藥物2222表A.9抗體類抗腫瘤藥物的使用周期注射用曲妥珠單抗、帕妥珠單抗注射液、注射用恩美曲妥珠單抗、阿表A.10抗體類抗腫瘤藥物的洗脫期表A.11抗體類抗腫瘤藥物在兒童中的適用范圍可用于兒童經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、原發(fā)性縱隔大Ｂ細(xì)胞淋巴瘤、表A.12其他特殊人群的用藥推薦信迪利單抗注射液、注射用卡瑞利珠單抗、可加重肝功能不全患者的VOD發(fā)生率，給藥前后需加強(qiáng)肝功能監(jiān)測（包括ALT、AST、總膽紅素和堿性磷酸酶）。糖尿病或有其他內(nèi)分泌疾替雷利珠單抗注射液、賽帕利單抗注射液、免疫檢查點(diǎn)抑制劑類藥物易引起免疫性內(nèi)分泌紊亂，對于高體重指數(shù)或糖尿病患者，維布妥昔單抗易引起高血糖，建議定期監(jiān)測表A.12其他特殊人群的用藥推薦（續(xù)表）既往接受蒽環(huán)類藥物治療或胸部放療患者發(fā)生LVEF降低的風(fēng)險(xiǎn)高，治療前后需加強(qiáng)LVEF監(jiān)測。有左心室功能減退風(fēng)險(xiǎn)的患者慎用，曾使用過蒽環(huán)類抗生素和環(huán)磷酰胺的患射性心血管造影等），并記錄基線LVEF。會(huì)增加因晚期惡性腫瘤的并發(fā)癥、合并癥和接受同步肺部放療而存在靜息時(shí)有發(fā)生充血性心力衰竭（CHF）風(fēng)險(xiǎn)，臨床重度心血管病患者（如有冠心病有腫瘤溶解綜合征（TLS）嚴(yán)重活動(dòng)性自身免疫疾病的患者應(yīng)避免使用；有自身免疫性疾病史的患者慎接受造血干細(xì)胞或器官移表A.12其他特殊人群的用藥推薦（續(xù)表）慎用，治療期間及結(jié)束后可發(fā)生嚴(yán)重的細(xì)菌性、真菌性，及新發(fā)病毒性感染對于既往使用其他免疫刺激性抗癌藥治療時(shí)發(fā)生過嚴(yán)重或危及生命的皮膚不注：CrCl：肌酐清除率；ALT：谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；LFT：肝功能檢查；VOD：肝小靜脈閉塞病表A.13抗體類抗腫瘤藥物配置及輸注要點(diǎn)度伐利尤澄清至乳濁，無單抗注射色至微黃色液液阿替利珠無色至微黃色溶單抗注射液液舒格利單），恩沃利單無色至橙紅色的納武利尤澄清至乳光，無單抗注射色至淡黃色液液帕博利珠無色至輕微乳白單抗注射色、無色至微黃括≤25℃時(shí)復(fù)溫給液表A.13抗體類抗腫瘤藥物配置及輸注要點(diǎn)（續(xù)表）特瑞普利無色或淡黃色澄單抗注射液信迪利單澄明至微乳光、無色至淡黃色液注射用卡白色至類白色粉瑞利珠單）；抗替雷利珠澄清至可帶輕微單抗注射乳光、無色至淡液派安普利無色至淡黃色澄單抗注射液表A.13抗體類抗腫瘤藥物配置及輸注要點(diǎn)（續(xù)表）賽帕利單無色至微黃色，澄清至微乳光液斯魯利單澄明至乳光，無色或淡棕黃色液體（包含室溫條件））伊匹木單澄清至略乳光，無色至淡黃色液注射用曲白色至淡黃色塊復(fù)溶液（含防腐狀疏松體。溶解后為無色至淡黃色，澄清至微乳劑2℃~8℃:帕妥珠單澄清至微濁、無表A.13抗體類抗腫瘤藥物配置及輸注要點(diǎn)（續(xù)表）注射用恩美曲妥珠注射用伊注射用維迪西妥單抗白色至類白色無白色或淡黃色疏無色或微黃色，澄明或微帶乳光液表A.13抗體類抗腫瘤藥物配置及輸注要點(diǎn)（續(xù)表）西妥昔單尼妥珠單利妥昔單澄清至乳光，無表A.13抗體類抗腫瘤藥物配置及輸注要點(diǎn)（續(xù)表）奧妥珠單透明、無色至注射用維布妥昔單抗白色至類白色塊表A.13抗體類抗腫瘤藥物配置及輸注要點(diǎn)（續(xù)表）注射用奧加伊妥珠注射用貝林妥歐單抗達(dá)雷妥尤單抗注射液白色至近白色凍干餅狀物；復(fù)溶液應(yīng)為澄清至稍無色至淡黃色的表A.13抗體類抗腫瘤藥物配置及輸注要點(diǎn)（續(xù)表）貝伐珠單澄清至微帶乳光、無色至淺棕NS地舒單抗澄清、無色至淡NS表A.14抗體類抗腫瘤藥物ADE來源的臨床試驗(yàn)信息通用名不良反應(yīng)及實(shí)驗(yàn)室異常數(shù)據(jù)臨床研究入組的1889例接受度伐利尤單抗治療的各種癌癥患5項(xiàng)臨床研究共計(jì)540例接受舒格利單抗單藥治療及聯(lián)合含鉑化療治療的患單藥數(shù)據(jù)基于晚期黑色素瘤3期研究中接受伊匹木單抗3mg/kg單藥治療藥或聯(lián)合放化療治療頭頸部腫瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、胰腺癌1027例患者的2個(gè)單藥治療臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)；來自于436例聯(lián)合治療，包括表A.14抗體類抗腫瘤藥物ADE來源的臨床試驗(yàn)信息一項(xiàng)隨機(jī)、開放性的陽性對照臨床研究（TOWER研究）中貝林妥歐單抗組表A.15抗體類抗腫瘤藥物皮膚不良反應(yīng)-表A.15抗體類抗腫瘤藥物皮膚不良反應(yīng)（續(xù)表）-表A.15抗體類抗腫瘤藥物皮膚不良反應(yīng)（續(xù)表）-抗---單藥病例中十分常見：皮疹、瘙癢；常見：蕁麻疹十分常見：剝脫性皮炎、干皮病、皮膚脫色；表A.16抗體類抗腫瘤藥物導(dǎo)致的超敏反應(yīng)類型表A.17抗體類抗腫瘤藥物輸液反應(yīng)---表A.17抗體類抗腫瘤藥物輸液反應(yīng)（續(xù)表）輕至中度IRR患者應(yīng)降低輸注和危及生命的IRR患者永久停表A.17抗體類抗腫瘤藥物輸液反應(yīng)（續(xù)表）察；如果發(fā)生IRR，應(yīng)減慢或重度和危及生命的IRR患者永輕度至中度IRR時(shí)可降低輸液速度；嚴(yán)重和危及生命的IRRIRR馬上停止用藥。嚴(yán)重和危及生命的IRR的患者表A.17抗體類抗腫瘤藥物輸液反應(yīng)（續(xù)表）患者發(fā)生了3~珠單抗的IRR。細(xì)胞因子釋放綜合征合治療組高于單藥液來控制IRR的發(fā)生。高腫瘤昔單抗；對既往發(fā)生過IRR的表A.17抗體類抗腫瘤藥物輸液反應(yīng)（續(xù)表）/大多數(shù)IRR發(fā)生在表A.18抗體類抗腫瘤藥物肺不良反應(yīng)度伐利尤單非感染性肺炎中位發(fā)生時(shí)間為1.8成根治性放化療的患者阿替利珠單至發(fā)生的中位時(shí)間為3.4個(gè)月（范后立刻開始單抗治療的-受英夫利西單抗治療。中度（2級(jí)）非感染性肺炎暫停給藥舒格利單抗疫相關(guān)性肺炎，2級(jí)為-表A.18抗體類抗腫瘤藥物肺不良反應(yīng)（續(xù)表）恩沃利單抗納武利尤單帕博利珠單特瑞普利單間質(zhì)性肺病和肺浸潤NSCLC患者中發(fā)生率為至3級(jí)。發(fā)生的中位時(shí)間為2.1個(gè)月（范圍表A.18抗體類抗腫瘤藥物肺不良反應(yīng)（續(xù)表）信迪利單抗-質(zhì)類固醇中位給藥持續(xù)時(shí)間為1.1患者肺炎緩解，至緩解的中位時(shí)間注射用卡瑞-72.5%的患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇(≥40mg潑尼松等），）；類固醇中位給藥持續(xù)時(shí)間為1.4個(gè)患者病情緩解，至緩解的中位時(shí)間替雷利珠單至發(fā)生的中位時(shí)間為1.8個(gè)月（范-例中位皮質(zhì)類固醇給藥持續(xù)時(shí)表A.18抗體類抗腫瘤藥物肺不良反應(yīng)（續(xù)表）派安普利單1.5%發(fā)生免疫相關(guān)性肺至免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生的中位時(shí)間-），中位持續(xù)時(shí)間為1.4個(gè)月（范圍：賽帕利單抗3.2%發(fā)生了免疫相關(guān)性1.3%患者永久停止本品至免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生的中位時(shí)間-中位皮質(zhì)類固醇給藥持續(xù)時(shí)間為7斯魯利單抗2.2%發(fā)生免疫相關(guān)性肺至免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生的中位時(shí)間-持續(xù)的中位時(shí)間尚未達(dá)到（范圍：表A.18抗體類抗腫瘤藥物肺不良反應(yīng)（續(xù)表）伊匹木單抗和3級(jí)事件的發(fā)生率分別-注射用曲妥大多數(shù)情況下，癥狀發(fā)生在曲妥珠可能是輸液相關(guān)反應(yīng)發(fā)生呼吸困難、間質(zhì)性肺炎或者急性呼吸窘迫綜合征的患者應(yīng)停止者；肺炎/肺浸潤的發(fā)生為多臟器功能衰竭綜合（IRR）部分表現(xiàn)或延遲風(fēng)險(xiǎn)因素包括之前或合并使用已知可引起間質(zhì)性肺病的其他抗腫瘤治晚期惡性腫瘤并發(fā)癥和合并疾病而發(fā)生靜息狀態(tài)呼吸困難的患者可能發(fā)生肺部反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更帕妥珠單抗----注射用恩美--合并癥和接受同步肺部放療而存在靜息時(shí)呼吸建議診斷為ILD或非感染性肺炎的患者永久終止本品治療，但輔助表A.18抗體類抗腫瘤藥物肺不良反應(yīng)（續(xù)表）發(fā)生/緩解時(shí)間機(jī)制/高危因素注射用伊尼西妥昔單抗肺毒性?述與原研曲妥珠--ILD致