診療薈萃特發(fā)性炎性肌病分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)的變遷

診療薈萃特發(fā)性炎性肌病分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)的變遷特發(fā)性炎性肌病(IIMs)是一組異質(zhì)性的自身炎癥性肌病，其共同特征是慢性肌肉炎癥、皮疹、內(nèi)臟器官損傷。該組疾病不包括已明確病原體的感染性肌病，還需排除肌營養(yǎng)不良、代謝性肌病、已明確診斷的結(jié)締組織疾病相伴隨的肌肉炎癥等。IIMs主要包括以下5種臨床亞型：皮肌炎(DM)、多發(fā)性肌炎(PM)、包涵體肌炎(IBM)、重疊性肌炎和免疫介導(dǎo)的壞死性肌病(IMNM)。成人患者中以DM、PM和IBM多見，幼年型皮肌炎(JDM)是青少年特發(fā)性炎性肌病(JIIMs)患兒中最常見的臨床亞型，約占JIIMs患兒人群85%。1975年發(fā)布的Bohan和Peter標(biāo)準(zhǔn)(簡稱B/P標(biāo)準(zhǔn))已被廣泛用于PM和DM的定義及診斷。數(shù)十年來，IIMs的分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷變化更新，尤其近年來，肌炎特異性自身抗體(MSAs)及肌炎相關(guān)性自身抗體(MAAs)的發(fā)現(xiàn)大大促進(jìn)了臨床血清學(xué)的發(fā)展，對(duì)IIMs病理形態(tài)特征的深入認(rèn)識(shí)也更新了相應(yīng)的組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。2017年，歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)和美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)聯(lián)合提出新的IIMs分類標(biāo)準(zhǔn)并進(jìn)行驗(yàn)證。文章回顧并評(píng)估自1975年B/P標(biāo)準(zhǔn)以來IIMs分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)的變遷，重點(diǎn)介紹2017~2018年的最新研究進(jìn)展。IIMs分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)歷史回顧11975年Bohan和Peter標(biāo)準(zhǔn)1975年，美國學(xué)者AnthonyBohan和JamesB.Peter發(fā)表了第一個(gè)肌病的分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)，為IIMs的早期識(shí)別及診斷奠定了基礎(chǔ)。該標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容包括四肢近端肌無力、經(jīng)典皮疹、血清肌酶譜升高、肌電圖和組織病理學(xué)特異性表現(xiàn)5個(gè)方面，將IIMs分為5個(gè)亞組：DM、PM、DM/PM合并腫瘤、兒童DM/PM、DM伴器官結(jié)締組織病(重疊綜合征)。DM和PM首次通過經(jīng)典的DM皮疹進(jìn)行區(qū)分，并提出了每個(gè)亞型“確診”、“擬診”和“可疑”診斷的說明，也提供了相應(yīng)的排除標(biāo)準(zhǔn)。鑒于其臨床實(shí)踐的可行性及簡便性，B/P標(biāo)準(zhǔn)至今仍是臨床應(yīng)用最廣泛的DM/PM分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)。但B/P標(biāo)準(zhǔn)也存在諸多臨床應(yīng)用局限，例如分類系統(tǒng)較為簡單，對(duì)經(jīng)典DM皮疹定義模糊，排除標(biāo)準(zhǔn)描述較為籠統(tǒng)，組織病理學(xué)特征不具特異性等，這也限制了該標(biāo)準(zhǔn)在臨床中的應(yīng)用。220世紀(jì)90年代IIMs標(biāo)準(zhǔn)的更新與發(fā)展1990年，有研究發(fā)現(xiàn)了包括抗解旋酶蛋白(Mi2)抗體、抗信號(hào)識(shí)別顆粒(SRP)抗體等7種MSAs，且發(fā)現(xiàn)每一種抗體都對(duì)應(yīng)著獨(dú)特的臨床特征提出基于MSAs的新型分類方法。作者從臨床特征和預(yù)后等方面詳述了各個(gè)亞型，并描述了與間質(zhì)性肺病(ILD)、發(fā)燒、關(guān)節(jié)炎、機(jī)械手、肌炎和抗合成酶自身抗體陽性相關(guān)聯(lián)的“抗合成酶綜合征(ASS)”。同年，Dalakas等根據(jù)專家意見制定了IIMs診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括DM、PM和IBM的組織病理學(xué)特征，同時(shí)強(qiáng)調(diào)了免疫組織化學(xué)染色的重要作用。1995年，Tanimoto等基于多中心回顧性研究發(fā)表了一項(xiàng)新的9條標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)將患者分為DM/PM，建議增加一項(xiàng)肌炎特異性抗體(抗Jo-1抗體)。1997年，Targoff等提議對(duì)B/P標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修改以增加原始標(biāo)準(zhǔn)的特異性，同時(shí)整合了當(dāng)時(shí)所有已知的MSAs和肌肉核磁共振成像(MRI)表現(xiàn)，表明肌炎相關(guān)血清學(xué)標(biāo)志物及肌肉MRI檢查作為診斷指標(biāo)逐漸走向大眾視野。3歐洲神經(jīng)肌肉中心發(fā)布IIMs標(biāo)準(zhǔn)2004年，歐洲神經(jīng)肌肉中心(ENMC)發(fā)布IIMs診斷標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合MSAs、MRI、免疫組織化學(xué)染色、主要組織相容性復(fù)合物I(MHCI)和膜攻擊復(fù)合物(MAC)等諸多方面，將IIMs分為7個(gè)亞型：IBM、PM、DM、ADM、無皮損的可疑皮肌炎、非特異性肌炎和IMNM。影像學(xué)方面強(qiáng)調(diào)若骨骼肌MRI顯示彌漫性或局灶性水腫信號(hào)，則提示肌肉存在炎癥性改變；免疫組織化學(xué)染色方面，除MHCI廣泛性表達(dá)上調(diào)外，將MAC沉積于毛細(xì)血管壁也作為IIMs的診斷指標(biāo)之一。該項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)在IIMs分類中加入免疫性壞死性肌病(NAM)(亦稱IMNM)，并正式確立IMNM診斷標(biāo)準(zhǔn)，此后，這一新亞型逐漸受到關(guān)注。IIMs分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)的最新進(jìn)展1EULAR/ACR標(biāo)準(zhǔn)1.1EULAR/ACR標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容：自B/P標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布以來，IIMs的分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷更新，同時(shí)應(yīng)用于臨床實(shí)踐和研究，但大多數(shù)標(biāo)準(zhǔn)基于單中心回顧性研究，無對(duì)照組，并沒有進(jìn)行大規(guī)模驗(yàn)證，各標(biāo)準(zhǔn)間包含著重疊的臨床和病理學(xué)特征。2017年10月，EULAR聯(lián)合ACR合作發(fā)布了新的IIMs分類標(biāo)準(zhǔn)，此標(biāo)準(zhǔn)涵蓋成人和青少年特發(fā)性炎性肌病及其主要亞群(簡稱EULAR/ACR標(biāo)準(zhǔn))，并首次進(jìn)行外部驗(yàn)證。該標(biāo)準(zhǔn)基于全球47個(gè)中心的976個(gè)IIMs患者和624個(gè)非IIMs患者，根據(jù)有無肌活檢結(jié)果制定了兩種分類模型，最終分類標(biāo)準(zhǔn)包括16個(gè)變量。該標(biāo)準(zhǔn)為每個(gè)變量提供詳細(xì)定義，分配相應(yīng)的加權(quán)分?jǐn)?shù)，根據(jù)得分和患疾病概率將患者分類為“確診”和“擬診”。在沒有肌肉活檢的情況下，介于5.5(診斷概率55%)和7.5(診斷概率90%)之間對(duì)應(yīng)“可能的IIMs”，而≥7.5則對(duì)應(yīng)于“確診IIMs”；有肌肉活檢數(shù)據(jù)的情況下，介于6.7(診斷概率55%)和8.7(診斷概率90%)之間對(duì)應(yīng)“可能的IIMs”，而≥8.7則是“確診IIMs”。根據(jù)分類樹，可將診斷為IIMs的患者進(jìn)一步分為PM、IBM、DM，ADM、JDM或其他青少年肌炎。EULAR/ACR標(biāo)準(zhǔn)提供了患IIMs相應(yīng)的概率，與之前大多數(shù)標(biāo)準(zhǔn)相比，該標(biāo)準(zhǔn)具有很大分類優(yōu)勢(shì)，驗(yàn)證結(jié)果顯示在沒有肌活檢證據(jù)時(shí)，EULAR/ACR標(biāo)準(zhǔn)的敏感性和特異性分別為87%和82%；在有肌活檢證據(jù)時(shí)，該標(biāo)準(zhǔn)的敏感性和特異性可達(dá)到93%和88%，相較于B/P標(biāo)準(zhǔn)，EULAR/ACR標(biāo)準(zhǔn)的靈敏性和特異性均更高，分類能力更好。1.2EULAR/ACR標(biāo)準(zhǔn)的外部驗(yàn)證結(jié)果自EULAR/ACR標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布至今，來自不同國家的研究團(tuán)隊(duì)在不同的患者人群中驗(yàn)證了該標(biāo)準(zhǔn)的適用性。Barsotti等在大型單中心IIMs隊(duì)列(439名IIM患者)中進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果表明，與B/P標(biāo)準(zhǔn)(敏感性80.4%)相比，EULAR/ACR標(biāo)準(zhǔn)具有更高的敏感性(87.7%)，對(duì)IIMs的主要亞型PM、DM、IBM均顯示出很高的特異性(>98%)，不同亞型間敏感性分別為IBM(98%)、DM(90%)、PM(73%)；通過用“吞咽困難或ILD”代替“吞咽困難“變量，可將EULAR/ACR分類標(biāo)準(zhǔn)對(duì)IIMs的分類敏感性提高1.3%，EULAR/ACR標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容更為細(xì)化，該標(biāo)準(zhǔn)所包括的分類項(xiàng)目可能會(huì)增加將患者分類為IIMs的可能性。同年，Pinto等回顧性分析111名IIMs患者發(fā)現(xiàn)EULAR/ACR標(biāo)準(zhǔn)在有和沒有肌活檢的情況下表現(xiàn)相似，反而B/P標(biāo)準(zhǔn)在肌活檢組敏感性更高；就分類具體項(xiàng)目而言，EULAR/ACR標(biāo)準(zhǔn)提出的肌活檢分類項(xiàng)目“鑲邊空泡”是分值最高的，雖具特異性，但在臨床實(shí)踐中相對(duì)少見，有待進(jìn)一步外部驗(yàn)證其有效性；該研究還發(fā)現(xiàn)兩種標(biāo)準(zhǔn)對(duì)多發(fā)性肌炎的敏感性均較差。Jinnin等首次在日本隊(duì)列驗(yàn)證該標(biāo)準(zhǔn)，研究隊(duì)列包括420例IIMs和402例非IIMs病例，EULAR/ACR標(biāo)準(zhǔn)的敏感性和特異性分別為87.4%和92.4%，B/P標(biāo)準(zhǔn)的敏感性和特異性分別為88.4%和88.3%，新標(biāo)準(zhǔn)在PM/DM的分類中相較以前的標(biāo)準(zhǔn)具有更高的敏感性和特異性，同時(shí)也證明了該標(biāo)準(zhǔn)在不同種族之間的適用性。Zhang等首次在中國患者人群中驗(yàn)證EULAR/ACR標(biāo)準(zhǔn)，在212名疑似IIMs住院患者病例隊(duì)列中同樣發(fā)現(xiàn)EULAR/ACR標(biāo)準(zhǔn)的敏感性和特異性更高；EULAR/ACR標(biāo)準(zhǔn)的陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和正確分類率分別為89.4%、88.9%和89.1%，而B/P標(biāo)準(zhǔn)分別為61.8%、77.9%和67.4%，即使在無法獲得肌活檢的情況下，EULAR/ACR標(biāo)準(zhǔn)的分類率也較好，新標(biāo)準(zhǔn)顯示了將來作為臨床分類標(biāo)準(zhǔn)的潛力。總之，就目前來看EULAR/ACR標(biāo)準(zhǔn)對(duì)IIMs及其主要亞型的分類表現(xiàn)出良好的適用性。1.3EULAR/ACR標(biāo)準(zhǔn)的局限性該分類標(biāo)準(zhǔn)中的研究人群包括大量非IIMs患者，原始變量93個(gè)，充分考慮了與疾病相關(guān)的各種候選變量，提供基于網(wǎng)絡(luò)的計(jì)算方法，通過這種量化方法定義明確的研究人群，從而提高IIMs研究的科學(xué)性和有效性。但該研究仍然存在諸多局限性：首先納入的研究人群大多數(shù)是白人，僅約10%的病例來自中國，有可能限制該標(biāo)準(zhǔn)在亞洲和非洲人口中的實(shí)踐，仍需在更多亞裔人群中驗(yàn)證其分類能力；其次，研究人群中IIMs患者的病程在6個(gè)月以上，并未考慮對(duì)短期IIMs(<6個(gè)月)患者進(jìn)行分類；另外，盡管自1975年發(fā)布B/P標(biāo)準(zhǔn)以來發(fā)現(xiàn)了多種MSAs，但該分類標(biāo)準(zhǔn)僅包括了抗Jo-1抗體，目前越來越多的研究表明MSAs與IIMs的臨床表型、診斷、預(yù)后有直接關(guān)系，應(yīng)該納入更多的MSAs進(jìn)行驗(yàn)證；此外，該評(píng)分系統(tǒng)對(duì)臨床醫(yī)生而言相對(duì)復(fù)雜，可能導(dǎo)致臨床實(shí)踐操作的困難?？紤]到該標(biāo)準(zhǔn)的局限性，這些標(biāo)準(zhǔn)在研究和臨床試驗(yàn)中目前僅被建議作為分類標(biāo)準(zhǔn)，而沒有被建議作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。2基于MSAs的IIMs分類系統(tǒng)2018年，Mariampillai等提議基于臨床特征及已發(fā)現(xiàn)的MSAs開發(fā)一種新的分類系統(tǒng)。該項(xiàng)多中心回顧性研究納入260例成年肌炎患者，根據(jù)患者的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、血清學(xué)和組織形態(tài)學(xué)等數(shù)據(jù)將患者分為4個(gè)亞組：DM、IBM、IMNM和ASS。具體如下：第一組是IBM人群特征包含男性、白人、老年、嚴(yán)重肢體受累(手指屈肌和股四頭肌)和典型的組織學(xué)特征(肌肉纖維化)；第二組有較高的肌酸激酶水平、肌肉壞死和抗SRP或抗-3-甲基戊二酷輔酶還原酶(HMGCR)抗體陽性；第三組有DM相關(guān)的抗Mi2、抗黑色素瘤分化相關(guān)蛋白(MDA5)抗體或抗轉(zhuǎn)錄中介因子1-γ(TIFl-γ)抗體陽性；第四組則由與ASS相一致的抗Jo-1或抗PL7抗體患者組成。該研究表明MSAs與肌炎亞型有關(guān)，對(duì)于IIMs分類至關(guān)重要，同時(shí)強(qiáng)調(diào)肌活檢可能不再是診斷的必需項(xiàng)目，ASS是與DM截然不同的疾病實(shí)體。這項(xiàng)研究是對(duì)EULAR/ACR標(biāo)準(zhǔn)的有力補(bǔ)充。3歐洲神經(jīng)肌肉中心更新JDM標(biāo)準(zhǔn)2018年，在第239屆ENMC研討會(huì)上，全球12個(gè)國家的22名專家參與DM臨床病理分類研討，并正式提出IMNM最新分類系統(tǒng)。新分類系統(tǒng)提出MSAs是DM特有的，可用于定義DM的6種不同亞型：①抗TIF1-γDM，②抗NXP2DM，③抗Mi2DM，④抗MDA5DM，⑤抗SAEDM和⑥自身抗體陰性DM。每種DM亞型具有不同的臨床特征，每種亞型都有可能具有不同的潛在疾病機(jī)制。同時(shí)建議ASS是不同于DM的疾病實(shí)體，抗HMGCR或抗SRP抗體陽性的患者，即使有經(jīng)典DM皮疹，也應(yīng)納入IMNM。在具有典型臨床影像和MSAs的患者可在缺乏肌活檢數(shù)據(jù)的情況下診斷為DM，但如果臨床表現(xiàn)不典型或缺乏MSAs者仍需進(jìn)行肌活檢以明確DM診斷。ENMC研討會(huì)提出的分類標(biāo)準(zhǔn)基于MSAs和組織病理學(xué)進(jìn)一步細(xì)化DM，有助于臨床早期識(shí)別及診斷，但尚需要在多中心臨床隊(duì)列中進(jìn)行驗(yàn)證。特殊類型IIMs皮肌炎的一種臨床特殊亞型是ADM，通常因“皮疹”作為主訴首診于皮膚科。ADM指有經(jīng)典DM皮損，但不存在肌肉受損或僅有輕微肌肉損傷表現(xiàn)，相關(guān)檢查未提示肌無力及肌酶升高，肌電圖和肌活檢結(jié)果均正常。目前常表述為“臨床無肌病性皮肌炎”(CADM)，涵蓋ADM和低肌病性DM。CADM指臨床表現(xiàn)為經(jīng)典的DM皮疹或完善活檢檢查提示明確的肌炎病理特征，在未使用過糖皮質(zhì)激素類藥物治療前提下，6個(gè)月至2年以上未出現(xiàn)有肌肉受損表現(xiàn)。CADM常合并ILD，病程進(jìn)展快，預(yù)后差，且因缺乏肌無力表現(xiàn)，部分CADM患者在皮疹出現(xiàn)時(shí)常被誤診為皮膚紅斑狼瘡或其他結(jié)締組織疾病等，常常延誤診治，因此準(zhǔn)確識(shí)別CADM對(duì)于評(píng)估病情及治療預(yù)后非常關(guān)鍵。1991年Euwer和Sontheimer描述了6例ADM患者，并建議將ADM納入IIMs的亞型中，ADM逐漸受到關(guān)注。2004年，ENMC標(biāo)準(zhǔn)將ADM作為DM的一種亞型。最新EULAR/ACR標(biāo)準(zhǔn)指出有DM皮膚表現(xiàn)(Gottron征、Gottron丘疹和Helio-trope疹)且沒有肌肉受累的情況下，可以將患者分類為ADM。但是，在一項(xiàng)最新的單中心回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，有26%確診的ADM患者不符合該分類標(biāo)準(zhǔn)。近年來，隨著血清學(xué)的發(fā)展，已發(fā)現(xiàn)某些皮膚表型與MSAs明顯相關(guān)。Mamyrova等分析9例青少年CADM患者發(fā)現(xiàn)，相較于JDM，該亞組患者更有可能具有抗p155/140(TIF-1)自身抗體。IIMs現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)中的大多數(shù)尚未特別強(qiáng)調(diào)ADM的診斷和分類，已有的關(guān)于ADM診斷或分類標(biāo)準(zhǔn)大多尚未經(jīng)過大規(guī)模驗(yàn)證，有必要對(duì)現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行重新評(píng)估和改進(jìn)以提高對(duì)ADM患者分類標(biāo)準(zhǔn)的敏感性和特異性。對(duì)IIMs的準(zhǔn)確分類及診斷是進(jìn)行有效治療、預(yù)測(cè)和預(yù)防并發(fā)癥的關(guān)鍵。鑒于該組疾病潛在的多器官系統(tǒng)受累和各個(gè)亞型之間廣泛的差異性，使得臨床診斷和亞型識(shí)別具有挑戰(zhàn)性。在經(jīng)典B/P標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，更新后的EULAR/ACR標(biāo)準(zhǔn)是該領(lǐng)域向前邁出的重要一步，不同的臨床表型與特定的肌炎自身抗體相關(guān)，MSAs在IIMs的診斷和預(yù)后中顯示出了重要的作用。參考文獻(xiàn)：[1]PerformanceofthenewEULAR/ACRclassificationcriteriaforidiopathicinflammatorymyopathies（IIM）inalargemonocentricIIMcohort[J].SimoneBarsotti,MaryamDastmalchi,AntonellaNotarnicola,ValerieLeclaire,LaraDani,KarinaGheorghe,LouiseEkholm,MatteoBottai,AnnaTj?rnlund,IngridE.Lundberg.

SeminarsinArthritisandRheumatism.2020(3)[2]Validationof2017classificationcriteriaforadultandjuvenileidiopathicinflammatorymyopathiesproposedbyEULAR/ACRinChinesepatients.[J].ZhangXiaohui,YangXinlei,JiLanlan,ZhangZhuoli.

Internationaljournalofrheumaticdiseases.2019(7)[3]Thediagnosisandclassificationofamyopathicdermatomyositis:ahistoricalreviewandassessmentofexistingcriteria.[J].ConchaJSS,TaraziM,KushnerCJ,GaffneyRG,WerthVP.

TheBritishjournalofdermatology.2019(5)[4]2017EuropeanLeagueAgainstRheumatism/AmericanCollegeofRheumatologyClassi