診療薈萃特發(fā)性炎性肌病分類及診斷標準的變遷

診療薈萃特發(fā)性炎性肌病分類及診斷標準的變遷特發(fā)性炎性肌病(IIMs)是一組異質(zhì)性的自身炎癥性肌病，其共同特征是慢性肌肉炎癥、皮疹、內(nèi)臟器官損傷。該組疾病不包括已明確病原體的感染性肌病，還需排除肌營養(yǎng)不良、代謝性肌病、已明確診斷的結(jié)締組織疾病相伴隨的肌肉炎癥等。IIMs主要包括以下5種臨床亞型：皮肌炎(DM)、多發(fā)性肌炎(PM)、包涵體肌炎(IBM)、重疊性肌炎和免疫介導的壞死性肌病(IMNM)。成人患者中以DM、PM和IBM多見，幼年型皮肌炎(JDM)是青少年特發(fā)性炎性肌病(JIIMs)患兒中最常見的臨床亞型，約占JIIMs患兒人群85%。1975年發(fā)布的Bohan和Peter標準(簡稱B/P標準)已被廣泛用于PM和DM的定義及診斷。數(shù)十年來，IIMs的分類及診斷標準不斷變化更新，尤其近年來，肌炎特異性自身抗體(MSAs)及肌炎相關(guān)性自身抗體(MAAs)的發(fā)現(xiàn)大大促進了臨床血清學的發(fā)展，對IIMs病理形態(tài)特征的深入認識也更新了相應(yīng)的組織病理學標準。2017年，歐洲抗風濕病聯(lián)盟(EULAR)和美國風濕病學會(ACR)聯(lián)合提出新的IIMs分類標準并進行驗證。文章回顧并評估自1975年B/P標準以來IIMs分類及診斷標準的變遷，重點介紹2017~2018年的最新研究進展。IIMs分類及診斷標準歷史回顧11975年Bohan和Peter標準1975年，美國學者AnthonyBohan和JamesB.Peter發(fā)表了第一個肌病的分類和診斷標準，為IIMs的早期識別及診斷奠定了基礎(chǔ)。該標準內(nèi)容包括四肢近端肌無力、經(jīng)典皮疹、血清肌酶譜升高、肌電圖和組織病理學特異性表現(xiàn)5個方面，將IIMs分為5個亞組：DM、PM、DM/PM合并腫瘤、兒童DM/PM、DM伴器官結(jié)締組織病(重疊綜合征)。DM和PM首次通過經(jīng)典的DM皮疹進行區(qū)分，并提出了每個亞型“確診”、“擬診”和“可疑”診斷的說明，也提供了相應(yīng)的排除標準。鑒于其臨床實踐的可行性及簡便性，B/P標準至今仍是臨床應(yīng)用最廣泛的DM/PM分類及診斷標準。但B/P標準也存在諸多臨床應(yīng)用局限，例如分類系統(tǒng)較為簡單，對經(jīng)典DM皮疹定義模糊，排除標準描述較為籠統(tǒng)，組織病理學特征不具特異性等，這也限制了該標準在臨床中的應(yīng)用。220世紀90年代IIMs標準的更新與發(fā)展1990年，有研究發(fā)現(xiàn)了包括抗解旋酶蛋白(Mi2)抗體、抗信號識別顆粒(SRP)抗體等7種MSAs，且發(fā)現(xiàn)每一種抗體都對應(yīng)著獨特的臨床特征提出基于MSAs的新型分類方法。作者從臨床特征和預后等方面詳述了各個亞型，并描述了與間質(zhì)性肺病(ILD)、發(fā)燒、關(guān)節(jié)炎、機械手、肌炎和抗合成酶自身抗體陽性相關(guān)聯(lián)的“抗合成酶綜合征(ASS)”。同年，Dalakas等根據(jù)專家意見制定了IIMs診斷標準，包括DM、PM和IBM的組織病理學特征，同時強調(diào)了免疫組織化學染色的重要作用。1995年，Tanimoto等基于多中心回顧性研究發(fā)表了一項新的9條標準，該標準將患者分為DM/PM，建議增加一項肌炎特異性抗體(抗Jo-1抗體)。1997年，Targoff等提議對B/P標準進行修改以增加原始標準的特異性，同時整合了當時所有已知的MSAs和肌肉核磁共振成像(MRI)表現(xiàn)，表明肌炎相關(guān)血清學標志物及肌肉MRI檢查作為診斷指標逐漸走向大眾視野。3歐洲神經(jīng)肌肉中心發(fā)布IIMs標準2004年，歐洲神經(jīng)肌肉中心(ENMC)發(fā)布IIMs診斷標準，該標準結(jié)合MSAs、MRI、免疫組織化學染色、主要組織相容性復合物I(MHCI)和膜攻擊復合物(MAC)等諸多方面，將IIMs分為7個亞型：IBM、PM、DM、ADM、無皮損的可疑皮肌炎、非特異性肌炎和IMNM。影像學方面強調(diào)若骨骼肌MRI顯示彌漫性或局灶性水腫信號，則提示肌肉存在炎癥性改變；免疫組織化學染色方面，除MHCI廣泛性表達上調(diào)外，將MAC沉積于毛細血管壁也作為IIMs的診斷指標之一。該項標準在IIMs分類中加入免疫性壞死性肌病(NAM)(亦稱IMNM)，并正式確立IMNM診斷標準，此后，這一新亞型逐漸受到關(guān)注。IIMs分類及診斷標準的最新進展1EULAR/ACR標準1.1EULAR/ACR標準內(nèi)容：自B/P標準發(fā)布以來，IIMs的分類和診斷標準不斷更新，同時應(yīng)用于臨床實踐和研究，但大多數(shù)標準基于單中心回顧性研究，無對照組，并沒有進行大規(guī)模驗證，各標準間包含著重疊的臨床和病理學特征。2017年10月，EULAR聯(lián)合ACR合作發(fā)布了新的IIMs分類標準，此標準涵蓋成人和青少年特發(fā)性炎性肌病及其主要亞群(簡稱EULAR/ACR標準)，并首次進行外部驗證。該標準基于全球47個中心的976個IIMs患者和624個非IIMs患者，根據(jù)有無肌活檢結(jié)果制定了兩種分類模型，最終分類標準包括16個變量。該標準為每個變量提供詳細定義，分配相應(yīng)的加權(quán)分數(shù)，根據(jù)得分和患疾病概率將患者分類為“確診”和“擬診”。在沒有肌肉活檢的情況下，介于5.5(診斷概率55%)和7.5(診斷概率90%)之間對應(yīng)“可能的IIMs”，而≥7.5則對應(yīng)于“確診IIMs”；有肌肉活檢數(shù)據(jù)的情況下，介于6.7(診斷概率55%)和8.7(診斷概率90%)之間對應(yīng)“可能的IIMs”，而≥8.7則是“確診IIMs”。根據(jù)分類樹，可將診斷為IIMs的患者進一步分為PM、IBM、DM，ADM、JDM或其他青少年肌炎。EULAR/ACR標準提供了患IIMs相應(yīng)的概率，與之前大多數(shù)標準相比，該標準具有很大分類優(yōu)勢，驗證結(jié)果顯示在沒有肌活檢證據(jù)時，EULAR/ACR標準的敏感性和特異性分別為87%和82%；在有肌活檢證據(jù)時，該標準的敏感性和特異性可達到93%和88%，相較于B/P標準，EULAR/ACR標準的靈敏性和特異性均更高，分類能力更好。1.2EULAR/ACR標準的外部驗證結(jié)果自EULAR/ACR標準發(fā)布至今，來自不同國家的研究團隊在不同的患者人群中驗證了該標準的適用性。Barsotti等在大型單中心IIMs隊列(439名IIM患者)中進行驗證，結(jié)果表明，與B/P標準(敏感性80.4%)相比，EULAR/ACR標準具有更高的敏感性(87.7%)，對IIMs的主要亞型PM、DM、IBM均顯示出很高的特異性(>98%)，不同亞型間敏感性分別為IBM(98%)、DM(90%)、PM(73%)；通過用“吞咽困難或ILD”代替“吞咽困難“變量，可將EULAR/ACR分類標準對IIMs的分類敏感性提高1.3%，EULAR/ACR標準內(nèi)容更為細化，該標準所包括的分類項目可能會增加將患者分類為IIMs的可能性。同年，Pinto等回顧性分析111名IIMs患者發(fā)現(xiàn)EULAR/ACR標準在有和沒有肌活檢的情況下表現(xiàn)相似，反而B/P標準在肌活檢組敏感性更高；就分類具體項目而言，EULAR/ACR標準提出的肌活檢分類項目“鑲邊空泡”是分值最高的，雖具特異性，但在臨床實踐中相對少見，有待進一步外部驗證其有效性；該研究還發(fā)現(xiàn)兩種標準對多發(fā)性肌炎的敏感性均較差。Jinnin等首次在日本隊列驗證該標準，研究隊列包括420例IIMs和402例非IIMs病例，EULAR/ACR標準的敏感性和特異性分別為87.4%和92.4%，B/P標準的敏感性和特異性分別為88.4%和88.3%，新標準在PM/DM的分類中相較以前的標準具有更高的敏感性和特異性，同時也證明了該標準在不同種族之間的適用性。Zhang等首次在中國患者人群中驗證EULAR/ACR標準，在212名疑似IIMs住院患者病例隊列中同樣發(fā)現(xiàn)EULAR/ACR標準的敏感性和特異性更高；EULAR/ACR標準的陽性預測值、陰性預測值和正確分類率分別為89.4%、88.9%和89.1%，而B/P標準分別為61.8%、77.9%和67.4%，即使在無法獲得肌活檢的情況下，EULAR/ACR標準的分類率也較好，新標準顯示了將來作為臨床分類標準的潛力。總之，就目前來看EULAR/ACR標準對IIMs及其主要亞型的分類表現(xiàn)出良好的適用性。1.3EULAR/ACR標準的局限性該分類標準中的研究人群包括大量非IIMs患者，原始變量93個，充分考慮了與疾病相關(guān)的各種候選變量，提供基于網(wǎng)絡(luò)的計算方法，通過這種量化方法定義明確的研究人群，從而提高IIMs研究的科學性和有效性。但該研究仍然存在諸多局限性：首先納入的研究人群大多數(shù)是白人，僅約10%的病例來自中國，有可能限制該標準在亞洲和非洲人口中的實踐，仍需在更多亞裔人群中驗證其分類能力；其次，研究人群中IIMs患者的病程在6個月以上，并未考慮對短期IIMs(<6個月)患者進行分類；另外，盡管自1975年發(fā)布B/P標準以來發(fā)現(xiàn)了多種MSAs，但該分類標準僅包括了抗Jo-1抗體，目前越來越多的研究表明MSAs與IIMs的臨床表型、診斷、預后有直接關(guān)系，應(yīng)該納入更多的MSAs進行驗證；此外，該評分系統(tǒng)對臨床醫(yī)生而言相對復雜，可能導致臨床實踐操作的困難?？紤]到該標準的局限性，這些標準在研究和臨床試驗中目前僅被建議作為分類標準，而沒有被建議作為診斷標準。2基于MSAs的IIMs分類系統(tǒng)2018年，Mariampillai等提議基于臨床特征及已發(fā)現(xiàn)的MSAs開發(fā)一種新的分類系統(tǒng)。該項多中心回顧性研究納入260例成年肌炎患者，根據(jù)患者的流行病學、臨床表現(xiàn)、血清學和組織形態(tài)學等數(shù)據(jù)將患者分為4個亞組：DM、IBM、IMNM和ASS。具體如下：第一組是IBM人群特征包含男性、白人、老年、嚴重肢體受累(手指屈肌和股四頭肌)和典型的組織學特征(肌肉纖維化)；第二組有較高的肌酸激酶水平、肌肉壞死和抗SRP或抗-3-甲基戊二酷輔酶還原酶(HMGCR)抗體陽性；第三組有DM相關(guān)的抗Mi2、抗黑色素瘤分化相關(guān)蛋白(MDA5)抗體或抗轉(zhuǎn)錄中介因子1-γ(TIFl-γ)抗體陽性；第四組則由與ASS相一致的抗Jo-1或抗PL7抗體患者組成。該研究表明MSAs與肌炎亞型有關(guān)，對于IIMs分類至關(guān)重要，同時強調(diào)肌活檢可能不再是診斷的必需項目，ASS是與DM截然不同的疾病實體。這項研究是對EULAR/ACR標準的有力補充。3歐洲神經(jīng)肌肉中心更新JDM標準2018年，在第239屆ENMC研討會上，全球12個國家的22名專家參與DM臨床病理分類研討，并正式提出IMNM最新分類系統(tǒng)。新分類系統(tǒng)提出MSAs是DM特有的，可用于定義DM的6種不同亞型：①抗TIF1-γDM，②抗NXP2DM，③抗Mi2DM，④抗MDA5DM，⑤抗SAEDM和⑥自身抗體陰性DM。每種DM亞型具有不同的臨床特征，每種亞型都有可能具有不同的潛在疾病機制。同時建議ASS是不同于DM的疾病實體，抗HMGCR或抗SRP抗體陽性的患者，即使有經(jīng)典DM皮疹，也應(yīng)納入IMNM。在具有典型臨床影像和MSAs的患者可在缺乏肌活檢數(shù)據(jù)的情況下診斷為DM，但如果臨床表現(xiàn)不典型或缺乏MSAs者仍需進行肌活檢以明確DM診斷。ENMC研討會提出的分類標準基于MSAs和組織病理學進一步細化DM，有助于臨床早期識別及診斷，但尚需要在多中心臨床隊列中進行驗證。特殊類型IIMs皮肌炎的一種臨床特殊亞型是ADM，通常因“皮疹”作為主訴首診于皮膚科。ADM指有經(jīng)典DM皮損，但不存在肌肉受損或僅有輕微肌肉損傷表現(xiàn)，相關(guān)檢查未提示肌無力及肌酶升高，肌電圖和肌活檢結(jié)果均正常。目前常表述為“臨床無肌病性皮肌炎”(CADM)，涵蓋ADM和低肌病性DM。CADM指臨床表現(xiàn)為經(jīng)典的DM皮疹或完善活檢檢查提示明確的肌炎病理特征，在未使用過糖皮質(zhì)激素類藥物治療前提下，6個月至2年以上未出現(xiàn)有肌肉受損表現(xiàn)。CADM常合并ILD，病程進展快，預后差，且因缺乏肌無力表現(xiàn)，部分CADM患者在皮疹出現(xiàn)時常被誤診為皮膚紅斑狼瘡或其他結(jié)締組織疾病等，常常延誤診治，因此準確識別CADM對于評估病情及治療預后非常關(guān)鍵。1991年Euwer和Sontheimer描述了6例ADM患者，并建議將ADM納入IIMs的亞型中，ADM逐漸受到關(guān)注。2004年，ENMC標準將ADM作為DM的一種亞型。最新EULAR/ACR標準指出有DM皮膚表現(xiàn)(Gottron征、Gottron丘疹和Helio-trope疹)且沒有肌肉受累的情況下，可以將患者分類為ADM。但是，在一項最新的單中心回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，有26%確診的ADM患者不符合該分類標準。近年來，隨著血清學的發(fā)展，已發(fā)現(xiàn)某些皮膚表型與MSAs明顯相關(guān)。Mamyrova等分析9例青少年CADM患者發(fā)現(xiàn)，相較于JDM，該亞組患者更有可能具有抗p155/140(TIF-1)自身抗體。IIMs現(xiàn)有標準中的大多數(shù)尚未特別強調(diào)ADM的診斷和分類，已有的關(guān)于ADM診斷或分類標準大多尚未經(jīng)過大規(guī)模驗證，有必要對現(xiàn)有標準進行重新評估和改進以提高對ADM患者分類標準的敏感性和特異性。對IIMs的準確分類及診斷是進行有效治療、預測和預防并發(fā)癥的關(guān)鍵。鑒于該組疾病潛在的多器官系統(tǒng)受累和各個亞型之間廣泛的差異性，使得臨床診斷和亞型識別具有挑戰(zhàn)性。在經(jīng)典B/P標準基礎(chǔ)上，更新后的EULAR/ACR標準是該領(lǐng)域向前邁出的重要一步，不同的臨床表型與特定的肌炎自身抗體相關(guān)，MSAs在IIMs的診斷和預后中顯示出了重要的作用。參考文獻：[1]PerformanceofthenewEULAR/ACRclassificationcriteriaforidiopathicinflammatorymyopathies（IIM）inalargemonocentricIIMcohort[J].SimoneBarsotti,MaryamDastmalchi,AntonellaNotarnicola,ValerieLeclaire,LaraDani,KarinaGheorghe,LouiseEkholm,MatteoBottai,AnnaTj?rnlund,IngridE.Lundberg.

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