倍欣片的設(shè)計(jì)、合成及生物活性

倍欣片的設(shè)計(jì)、合成及生物活性

倍欣片是日本武田藥物工業(yè)學(xué)會(huì)開發(fā)的下一代-葡萄糖糖苷酶抑制劑。福格里科波糖是通過放線菌培養(yǎng)溶液發(fā)現(xiàn)的氨基糖相似物?？诜竽芨偁庌卓剐缘匾种颇c道內(nèi)雙糖類水解酶(α-葡萄糖苷酶),從而延緩了糖類的消化和吸收,以改善餐后高血糖。一、-[2-羥基-1-羥甲基乙基]甲基]甲基]甲基]甲基]甲基苯磺酸酯3,4-環(huán)己呋喃倍欣的通用名為伏格列波糖,化學(xué)名為:(+)-1L-[1(OH),2,4,5/3]-5-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]氨基-1-碳-(羥甲基)-1,2,3,4-環(huán)己呋喃。分子式C10H21NO7,分子量:267.28,熔點(diǎn)約166℃。本品為白色晶體或結(jié)晶的粉末,無臭,有甜味,極易溶于水、難溶于甲醇,極難溶于無水乙醇,幾乎不溶于乙醚。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下:二、制其作用的藥物食物中的碳水化合物主要是淀粉和蔗糖。多個(gè)單糖組成的淀粉,以及兩個(gè)單糖組成的蔗糖都必須先分解成單糖才能被吸收利用,此間需依賴于α-葡萄糖苷酶的作用。倍欣(伏格列波糖)是與α-葡萄糖苷酶互相競爭而抑制其作用的藥物,該藥的特點(diǎn)是對小腸上皮絨毛膜刷狀緣上的雙糖水解酶的抑制作用非常強(qiáng),而對α-淀粉酶幾乎無抑制作用,這一點(diǎn)有別于阿卡波糖(附圖)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn):對于從豬小腸得到的麥芽糖酶和蔗糖酶,倍欣的抑制作用分別為阿卡波糖的20倍和30倍。對大鼠小腸的麥芽糖酶和蔗糖酶的抑制作用,倍欣分別為阿卡波糖的270倍和190倍(在體外)。另一方面,對豬和大鼠的α-胰淀粉酶的抑制作用,倍欣約為阿卡波糖的1/3000。對β-葡萄糖苷酶無抑制作用(在體外)。由于倍欣在腸道內(nèi)選擇性地抑制作用,因而用小劑量即能使血糖曲線的峰值降低且較平坦,導(dǎo)致餐后高血糖的改善,同時(shí)胃腸道的副作用也相應(yīng)減輕。三、雙鞣類上的倍欣緩沖劑倍欣不刺激胰島素分泌,這點(diǎn)不同于磺脲類,與雙胍類不同的是:倍欣延緩而不是抑制糖類的消化吸收。因此,它有獨(dú)特的降血糖作用,倍欣能單獨(dú)應(yīng)用,也可與磺脲類、雙胍類或胰島素聯(lián)合應(yīng)用。1.倍欣治療當(dāng)飲食療法及運(yùn)動(dòng)療法不能理想地控制血糖,或應(yīng)用磺脲類有引起低血糖危險(xiǎn),或?qū)е路逝謺r(shí),均可改用倍欣治療。臨床觀察表明:服用倍欣12周,餐后2小時(shí)血糖值平均由給藥前的9.1±1.8mmol/L降到7.4±1.1mmol/L,表明有顯著改善,其下降率為20%,證實(shí)了對改善餐后高血糖的有效性。2.劑量或與雙醚類藥聯(lián)用時(shí)劑量選擇以直適對用磺脲類藥療效不佳(原發(fā)或繼發(fā)性失效)的病例,以往是增加磺脲類藥的劑量或與雙胍類藥合用。但是,增加劑量常助長肥胖,或又因進(jìn)食延遲而引發(fā)低血糖。對高胰島素血癥的患者會(huì)加重病情,導(dǎo)致動(dòng)脈硬化。這些病例合用倍欣較為適宜。如果合用后出現(xiàn)低血糖癥狀,不應(yīng)給予蔗糖或甜食,最好給予葡萄糖。3.降血糖治療組:倍欣與格華止聯(lián)合治療,初療效顯著既利用了倍欣的突出特點(diǎn)——延緩或減少腸道對碳水化合物的消化與吸收,降低餐后高血糖及緩解餐后高胰島素血癥的作用,同時(shí)又發(fā)揮了雙胍類外周降血糖作用并降低胰島素抵抗。我們曾用倍欣與格華止聯(lián)合治療一組病例,血糖顯著的下降,療效滿意。但應(yīng)注意胃腸道的副作用有相加的可能,因此,用藥量應(yīng)從小劑量開始。4.島素用量的影響一些糖尿病患者即使應(yīng)用速效胰島素也很難控制餐后急劇升高的血糖,如果將胰島素用量增加到足以控制高血糖的程度,又會(huì)發(fā)生低血糖。如果餐前服用倍欣,使餐后血糖上升緩慢,且程度較輕,這時(shí)再加上胰島素的作用,就能滿意地控制血糖,而且不出現(xiàn)頻發(fā)的低血糖,胰島素的用量還可減少5%～20%。四、注意事項(xiàng)1.糖尿病控制患者,因手術(shù)前后或嚴(yán)重感染的患者,可選擇手術(shù)前后或嚴(yán)重感染的患者,符合以下情況下列患者禁止用倍欣:①嚴(yán)重酮癥酸中毒的患者,糖尿病昏迷或昏迷前的患者;②嚴(yán)重感染的患者,手術(shù)前后或嚴(yán)重創(chuàng)傷的患者;③對倍欣的成分有過敏史的患者。2.病例選擇的原則依據(jù)下列患者應(yīng)慎用倍欣:①正在服用其它糖尿病藥的患者;②有腹部手術(shù)史或腸梗阻史的患者;③伴有消化和吸收障礙的慢性腸道疾病的患者;④重度疝、大腸狹窄、潰瘍及勒姆黑爾德(Roem-held)綜合征的患者。⑤嚴(yán)重肝、腎功能障礙的患者。五、組成、使用和應(yīng)用1.由此組成的設(shè)備倍欣片的成分,每片含有伏格列波糖0.2mg。為白色或微黃色的片劑,帶有0.2mg的刻度線。2.劑量:10.0g,采用本劑量后服用一般成人糖尿病患者,倍欣片一次0.2mg,一日3次,每日三餐前口服。療效不明顯時(shí)經(jīng)充分臨床觀察可將劑量增至一次0.3mg。如發(fā)現(xiàn)異常反應(yīng)或副作用時(shí)應(yīng)根據(jù)情況減少劑量,注意觀察,適當(dāng)處理,或停止給藥。六、檢查值的異常倍欣片每日用量0.6mg或者0.9mg的965名糖尿病患者中111例(11.5%)出現(xiàn)了副作用,其中包括臨床檢查值的異常。主要的副作用是排氣增加,腹瀉、稀便、腹部鼓脹感,腸鳴、腹痛等消化道癥狀88例;GOT、GPT、LDH、γ-