化療相關(guān)性血小板減少癥的治療研究進展

化療有關(guān)性血小板減少癥的治療研究進展現(xiàn)在國內(nèi)患腫瘤的人數(shù)逐年增加，每年新增多個腫瘤患者約有數(shù)百萬人，而化療是惡性血液病和惡性腫瘤綜合治療的重要手段，普通80%—90%的化療患者會出現(xiàn)白細胞減少、20%—30%的患者會出現(xiàn)明顯的血小板減少的狀況[1]。隨著粒/粒巨集落刺激因子的應(yīng)用，白細胞及中性粒細胞下降得到了有效治療。而血小板減少卻難以有效緩和。因此，化療誘導(dǎo)的血小板減少癥（chemotherapy-inducedthrombocytopenia，CIT）成為近年來限制腫瘤化療的重要因素之一。現(xiàn)對近年來CIT的中西治療研究進展綜述以下。1CIT的機制健康成人在靜息狀態(tài)下機體每天必須消耗約（5—7）×109/L的外周血血小板，用于不停修復(fù)人體龐大的血管內(nèi)皮，從而保持血管內(nèi)皮的完整性，避免血液流出血管外。血小板在外周血中的壽命僅為7—10d，是一種壽命短且消耗快的血液細胞。所消耗的血小板被骨髓不停新生的血小板替代?？ㄣK、吉西他濱、紫杉醇等大多數(shù)慣用化療藥品及放療在殺傷腫瘤細胞的同時，對增生、分化功效的多功效造血干細胞和原始巨核細胞也無選擇性地殺傷，對巨核細胞生產(chǎn)血小板也產(chǎn)生明顯的克制作用。隨著化療藥品劑量的增加，從而造成骨髓血小板生成明顯減少甚至停止。研究表明，明顯的CIT普通出現(xiàn)在化療開始后1周，10d左右外周血血小板計數(shù)（Plt）即可達成最低點，2—3周后才又逐步回升[2]。祖國醫(yī)學(xué)認為，脾為后天之本，又主統(tǒng)血，若脾虛則氣血生化無源，腎為先天之本，主骨生髓藏精，血為精所化，若腎虛則髓不得滿，血不能化。脾腎在氣血化生方面有重要作用?；熕幤窞楣シブ罚邿岫局?，可耗氣傷陰、損傷臟腑功效，特別脾、腎、肝等臟腑功效，使先后天之源枯竭而出現(xiàn)氣血損傷、肝腎虧損、脾胃虛弱等證候?；熀蠡颊吖撬杩酥瞥霈F(xiàn)血小板下降等現(xiàn)象時，往往伴有神疲乏力、頭暈、四肢酸軟、納呆等癥狀，嚴(yán)重者可伴有皮下出血點，甚至重要臟器出血。因此本癥屬中醫(yī)“虛勞”、“血證”范疇，辨證多屬脾腎兩虛、氣血局限性[3-6]。2CIT的診療普通Plt20×109/L，有效地減少患者血小板臨床用量，但TPO起效時間較慢，需要持續(xù)注射>1周才開始產(chǎn)生療效。另外，第1代血小板生成素系列的安全性備受關(guān)注，TPO長久或大劑量應(yīng)用可能存在潛在的促腫瘤生長等毒副作用以及產(chǎn)生抗-TPO（由交叉抗原引發(fā)）的風(fēng)險[9]。（1.2）第2代血小板生成素其最大程度地減少了本身抗原性并在分子構(gòu)造和生化特性方面模擬TPO，療效較好，同時投藥方式和服用安全性明顯改善[10]。即使有AMG531、El-trombopag、Fab59、Peg-TPOmp、AKR-501、VB22B、MA01G4-G344、LGB4665等7種第2代產(chǎn)品面世，但現(xiàn)在僅有AMG531和eltrombopag2種產(chǎn)品已經(jīng)進入臨床研究，應(yīng)用于原發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）治療，升高血小板效果更加明顯。AMG531的Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究表明，80%ITP患者在患者本身原有基礎(chǔ)上外周血Plt可增加最少20×109/L，療效明顯，并且未見嚴(yán)重副作用發(fā)生，未產(chǎn)生抗-TPO[10]。EltrombopagⅡ期和Ⅲ期臨床研究表明，81%慢性ITP患者Plt可提高至>50×109/L[10]。第2代血小板生成素有待更大范疇的臨床研究，特別是在防止或減輕惡性腫瘤患者CIT的防止治療。（2）應(yīng)用重組人白細胞介素-11（rhIL-11）rhIL-11已被美國FDA同意上市，臨床上用于防止非血液系統(tǒng)惡性腫瘤重度CIT，減少重度CIT的發(fā)生率，減少血小板成分輸血的次數(shù)[11—13]。rhIL-11（25—50）μg·kg-1·d-1持續(xù)注射1周的患者與對照組比較：①能夠明顯減少重度CIT的發(fā)生率，CIT持續(xù)時間平均縮短5d；②血小板制劑的用量下降26%；③回升血小板作用維持時間較長；④未見嚴(yán)重的副作用發(fā)生。（3）升血小板藥品有關(guān)藥理分析rhTPO是我國含有自主知識產(chǎn)權(quán)的新藥，系采用重組DNA技術(shù)經(jīng)提純而制成的全長糖基化人TPO重組蛋白，可使低谷期的血小板計數(shù)平均值升高，縮短處在低值時間，提高骨髓克制低谷期的外周血小板聚集率[14]。AMG531是另一種TMP類血小板生長因子，由2個人IgG1κ-HC恒定區(qū)（一段Fc片斷）通過二硫鍵結(jié)合，每個Fc片斷上再通過多聚甘氨酸結(jié)合2個相似的TMP序列。該肽序列也是通過肽庫篩選得到的與人TPO完全不同源的序列，且擁有一種可結(jié)合并激活人TPO受體的3級構(gòu)造。其中Fc片段有效延長了該分子在循環(huán)中的半衰期。在體外AMG531可與rhTPO競爭結(jié)合人TPO受體，使TPO依賴細胞株內(nèi)JAK2和STAT5磷酸化，增進巨核細胞增殖和成熟。在恒河猴的研究中，AMG531含有劑量依賴性的升血小板作用，且未見血小板減少個例發(fā)生，也沒有形成抗TPO抗體[15]。Eltrombopag是1種口服型小分子，已證明其在體外和體內(nèi)都有促巨核細胞生成的作用，并且同樣是通過與TPO受體結(jié)合發(fā)生作用[10]。rh-IL11是一種應(yīng)用基因重組技術(shù)生產(chǎn)的促血小板生長因子，可直接刺激造血干細胞和巨核祖細胞的增殖，誘導(dǎo)巨核細胞的成熟分化，增加體內(nèi)血小板生成，從而提高外周血血小板計數(shù)，而并不引發(fā)血小板功效的變化。體外研究表明，白介素-11可作用于從多能造血干細胞到各系定向造血干細胞以及幼稚細胞的不同分化階段，特別是巨核細胞系，可增進早期巨核細胞成熟。另有研究表明，人重組白細胞介素-11可明顯增進人骨髓CFU-Meg細胞的集落數(shù)，使PLT明顯增加[16]。3.2CIT的中醫(yī)防治（1）中醫(yī)辨證治療（1.1）健脾補腎、益氣養(yǎng)血奚蕾等[17]應(yīng)用益髓方（生龜板、黨參、白術(shù)、黃芪、雞血藤、枸杞子、黃精、菟絲子、紫珠草、仙鶴草、花生衣、大棗）明顯升高化療后血小板最低值和化療第21天血小板值，升高幅度分別達58.6%和85.2%（P＜0.001），同時縮短血小板減少的持續(xù)時間。張蓓等[18]應(yīng)用升板方（黨參、白術(shù)、云苓、生黃芪、雞血藤、骨碎補、阿膠、藕節(jié)、紫珠草、花生衣等）有效提高化療后下降的血小板水平。王剛等[19]、陳新軍[20]應(yīng)用健脾益腎方升血小板均獲得陽性成果。蘇春芝等[21]培土固本生血湯有效緩和肝癌介入術(shù)后引發(fā)的血小板減少。（2.2）健脾益氣養(yǎng)血李海等[22]以健脾益氣養(yǎng)血中藥增加化療患者的外周血小板數(shù)量。付文勝[23]用四君子湯加味（加黃芪、雞血藤）防止和治療化療所致血小板減少。（2.3）健脾和胃、清熱化痰朱海洪等[24]以健脾和胃、清熱化痰的溫膽合劑（溫膽湯加西洋參、黃連）治療腫瘤化療患者，成果服用溫膽合劑組白細胞及血小板均明顯高于對照組。袁虎等[25]認為用扶正培本方（仙鶴草、雞血藤、黃芪、當(dāng)歸、生地、黨參、白花蛇舌草、白術(shù)、茯苓、枸杞子、麥冬）加減治療腫瘤放化療后血小板減少患者100例成果總有效率為97%。（2）中成藥的應(yīng)用潘明等[26]、殷鐵軍等[27]證明復(fù)方皂礬丸對防治惡性腫瘤化療所致血小板減少療效確切并且明顯。洪錦財[28]認為地榆升白片升血小板作用明顯。董靈等[29]認為活力蘇口服液（重要由制何首烏、淫羊藿、黃精、枸杞子、黃芪、丹參等構(gòu)成）能使化療后血小板減少幅度低、回升快，同時患者食欲、睡眠、精神狀態(tài)均優(yōu)于對照組。（3）方劑分析有資料顯示[30]中藥方劑治療CIT有效率為58.6%～97.0%，重要分布在70%～93%之間，大多數(shù)都達成了對照組治療有效率的2倍。總結(jié)各方劑發(fā)現(xiàn)，最慣用藥有14種，依次是：黃芪、雞血藤、大棗（涉及棗仁）、太子參等參類、白術(shù)、枸杞子、茯苓（涉及朱苓、云苓）、炙甘草、當(dāng)歸、阿膠（涉及鹿角膠、龜甲膠）、仙鶴草、女貞子、生地黃、菟絲子。其中黃芪、雞血藤、阿膠三味藥單獨使用亦有明顯療效。黃芪[31]的化學(xué)成分涉及甙類、多糖、氨基酸和微量元素，含有骨髓保護作用，并能增強骨髓造血功效，增進巨核細胞生產(chǎn)血小板更為穩(wěn)定，同時可改善血液高凝狀態(tài)，克制血小板的誘聚，從而克制瘤栓的形成。雞血藤[32]不僅治療化療后血小板減少，并且對白細胞減少有效，同時可治療銀屑病。阿膠[33]可能作用于自全能干細胞（LHSC）至各系祖細胞的整個增殖發(fā)育過程，對巨核祖細胞的增殖及血小板的生成有明顯增進作用?；ㄉt衣[34]含有刺激骨髓升高血小板的作用，同時能夠克制纖維蛋白的溶解，加強毛細血管的收縮功效從而治療血小板減少。3.3CIT的輸血治療：長久以來，化療后患者防止性血小板輸注的指征以患者外周血Plt<20×109/L且已成為國際慣例。近來有多篇臨床研究報道了惡性血液病CIT患者中，與采用外周血Plt<20×109/L時的輸血指征比較，以Plt<10×109/L時為血小板輸注指征能明顯減少血小板輸注的總體需求，減少人（次）均費用，同時并不增加患者出血的危險性[35-37]。4CIT患者的健康教育4.1心理疏導(dǎo)：心理學(xué)研究認為，癌癥患者諸多方面的需要都沒有得到較好的滿足，其中心理領(lǐng)域最多[38]。腫瘤患者心理本已脆弱，化療后血小板減少，有出血的可能，恐懼心理更加嚴(yán)重，在治療過程中應(yīng)始終與患者保持良好的溝通和交流，建立良好的護患關(guān)系，消除患者焦慮恐懼情緒，加強其戰(zhàn)勝疾病的信心。4.2飲食及日常行為指導(dǎo)：避免生冷質(zhì)硬不潔飲食，以免引發(fā)消化道出血、感染，注意休息，活動時動作幅度要輕柔，避免激烈運動，避免拉傷、扭傷引發(fā)出血。及時發(fā)現(xiàn)皮膚出現(xiàn)紫點、紫斑、瘀血或嘔血黑便等出血現(xiàn)象。4.3應(yīng)用藥品指導(dǎo)：向患者具體介紹升血小板藥品的藥效、使用方法、副作用、應(yīng)用辦法等。5有關(guān)療程及療效原則大多數(shù)的化療藥品對骨髓有不同程度的克制作用，而骨髓多個造血細胞經(jīng)化療后細胞數(shù)減少的機會決定于其生命周期的長短，血小板的半衰期較短，為5～7d，因此容易發(fā)生減少。根據(jù)血小板半衰期及臨床實際狀況，各家研究的療程在1～3周，多為2周。但由于中藥多為補益藥，也能夠服用較長時間?，F(xiàn)在防治化療所致的血小板減少癥尚無統(tǒng)一的療效評價原則，各地研究大都自擬療效原則，差別較大，應(yīng)盡早制訂統(tǒng)一規(guī)范的療效原則。西藥升血小板的藥品機理已基本明確，但中藥還需進一步探討其對血小板參數(shù)及有關(guān)細胞因子的影響，明確機制。現(xiàn)在慣用原則為：1周內(nèi)血小板升至100×109/L以上為顯效；2周內(nèi)血小板升至100×109/L，或血小板已回升到2倍或以上但仍未至100×109/L為有效；達不到顯效及有效評定原則為無效。6結(jié)束語對化療引發(fā)的血小板減少癥，現(xiàn)階段尚無抱負的治療辦法。因輸注血小板受血源缺少及費用高等因素限制，現(xiàn)在普通只用于防止重要臟器出血等緊急狀況，而血小板生成素及白介素-11因其價格相對低廉且療效必定在臨床上得到愈來愈多推廣。中醫(yī)藥治療因價格低廉且對防治化療后血小板減少癥有一定療效，并有助于提高患者的生活質(zhì)量，且無毒副作用，現(xiàn)在在臨床亦在廣泛應(yīng)用。但因各家各有理論，且機制且不完全明確，無統(tǒng)一原則，況且中藥發(fā)揮作用相對較慢，適合于防止為主，能夠與西藥同時使用以提高療效。參考文獻[1]楊朝暉，王興元.都是血小板減少癥惹的禍[J].科技日報，-09-05（6）[2]戴采華，陳林俊，張小強.化療對腫瘤患者外周血血小板變化的影響[J].井岡山學(xué)院學(xué)報（自然科學(xué)），，26（3）127-129.[3]宋麗楠，劉巍.化療后血小板減少癥的治療進展[J].當(dāng)代腫瘤醫(yī)學(xué)，，15（2）：281-283[4]奚蕾，夏德洪，沈偉生，等.益髓方防止化療所致血小板減少的臨床研究[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，，23（19）：3101-3103[5]張蓓，胡丕麗，丘惠娟，等.升板方治療化療后血小板減少的療效觀察[J].癌癥，，23（11s）：1470-1472[6]王剛，郭明，彭軼霞.健脾補腎方治療化療后血小板減少癥31例[J].陜西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，，29（5）：18-19[7]ApelsethTO，BruserudO，WentzelLT，eta.lTherapeuticeffi-cacyofplatelettransfusioninpatientswithacuteleukemia：ane-valuationofmethods[J].Transfusion，，50（4）：766-775.[8]StanworthSJ，HydeC，BrunskillS，eta.lPlatelettransfusionprophylaxisforpatientswithhaematologicalmalignancies：whertonow？[J].BriJHaemato，l，131（5）：588-595.[9]蔡銳剛，徐兵河，黃鏡.重組人血小板生成素防止化療引發(fā)血小板減少癥的臨床觀察[J].中華腫瘤防治雜志，，16（9）：707-709.[10]BenjaminL，JonEA，JamesBB，eta.lTheuseofsecond-gener-ationthrombopoieticagentsforchemotherapy-inducedthrombocy-topenia[J].CurOpinOnco，l，20（6）：690-696.[11]商安芳，郭靜明，商建東，等.重組人白介素11治療前期再生障礙性貧血的血小板減少的初步觀察[J].中國實驗血液學(xué)雜志，，13（1）：151-153.[12]張秋榮，吳德沛，陳令松，等.IL-11治療慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜的療效觀察[J].中國實驗血液學(xué)雜志，，14（1）：176-178.[13]秦蘭，袁忠，杜曉軍，等.重組人白介素11治療慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜26例觀察[J].中國實驗血液學(xué)雜志，，16（5）：1219-1221.[14]郭代紅，邢午宏，陳超，等.rhTPO等四種升血小板藥品臨床應(yīng)用評價及經(jīng)濟學(xué)評定[J].中國藥品應(yīng)用與監(jiān)測，，7（1）：6-9.[15]王崧，許楊，王軍平，等.TPO模擬肽類血小板生長因子研究進展[J].重慶醫(yī)學(xué)，，39（4）：477-499.[16]陸時運，趙曉紅，周仲昊，等.重組人白介素-11治療惡性血液病化療有關(guān)性血小板減少療效觀察[J].臨床醫(yī)藥實踐，，19（2A）：111-112.[17]奚蕾，夏德洪，沈偉生，等.益髓方防止化療所致血小板減少的臨床研究[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，，23（19）：3101-3103.[18]張蓓，胡丕麗，丘惠娟，等.升板方治療化療后血小板減少的療效觀察[J].癌癥，，23（11s）：1470-1472.[19]王剛，郭明，彭軼霞.健脾補腎方治療化療后血小板減少癥3例[J].陜西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，，29（5）：18-19.[20]陳新軍.健脾益腎治療化療后血小板減少療效觀察[J].當(dāng)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，，16（9）：1191-1192.[21]蘇春芝，王彥奎.培土固本生血湯治療肝癌介入術(shù)后血小板減少療效觀察[J].河北中醫(yī)藥學(xué)報，，22（4）：10-11.[22]李海，趙增虎，李成云，等.健脾益氣養(yǎng)血中藥對化療患者外周血小板的影響[J].中國中醫(yī)急癥，，15（6）：599-601.[23]付文勝.四君子湯加味治療化療后血小板減少40例[J].實用中醫(yī)藥雜志，，21（5）：270[24]朱海洪，陳澤濤，齊元富，等.參連溫膽合劑治療化療所致白細胞和血小板減少的臨床觀察及實驗研究[J].上海中醫(yī)藥雜志，1997（2）：13-15.[25]袁虎，姚麗.升板湯治療腫瘤放化中血小板減少100例[J].江西中醫(yī)藥，，39（1）：32[26]潘明，盧曉暉，李志林，等.復(fù)方皂礬丸治療化療引發(fā)的血小板減少癥臨床療效觀察[J].華西醫(yī)學(xué)，，17（4）：509.[27]殷鐵軍，黃百發(fā)，王素芳，等.復(fù)方皂礬丸防治惡性腫瘤化療所致血小板減少的隨機對照研究[J].臨床血液學(xué)雜志，，17（3）：165-166.[28]洪錦財.地榆升白片治療血小板減少癥臨床觀察[J].臨床薈萃，，20（9）：526-527.[29]董靈，宋怡兵，