標(biāo)準(zhǔn)與討論中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南修訂

【原則與討論】中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(修訂)作者：中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會(huì)本文刊于：中華內(nèi)科雜志,,56(11):866-870多發(fā)性骨髓瘤(multiplemyeloma，MM)是一種克隆性漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，在諸多國(guó)家是血液系統(tǒng)第2位常見(jiàn)惡性腫瘤，多發(fā)于老年，現(xiàn)在仍無(wú)法治愈。隨著新藥不停問(wèn)世及檢測(cè)手段的提高，MM的診療和治療得以不停改善和完善，每?jī)赡暌淮蔚闹袊?guó)MM診治指南的更新對(duì)于提高我國(guó)MM的診治水平含有重要意義。臨床體現(xiàn)MM常見(jiàn)的癥狀涉及骨髓瘤有關(guān)器官功效損傷的體現(xiàn)，即'CRAB'癥狀[血鈣增高(calciumelevation)，腎功效損害(renalinsufficiency)，貧血(anemia)，骨病(bonedisease)，詳見(jiàn)診療原則]，以及淀粉樣變性等靶器官損害等有關(guān)體現(xiàn)。診療原則、分型、分期一、診療所需的檢測(cè)項(xiàng)目(表1)[1,2]對(duì)于臨床疑似MM的患者，針對(duì)MM疾病要完畢基本檢查項(xiàng)目的檢測(cè)，有條件者可進(jìn)行對(duì)診療病情及預(yù)后分層含有重要價(jià)值的項(xiàng)目檢測(cè)。二、診療原則參考美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)及國(guó)際骨髓瘤工作組(IMWG)的指南[3]，診療無(wú)癥狀骨髓瘤(冒煙型骨髓瘤)和有癥狀骨髓瘤(活動(dòng)性骨髓瘤)的原則見(jiàn)表2，表3。三、分型根據(jù)異常增殖的免疫球蛋白類型分為：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型以及不分泌型。進(jìn)一步可根據(jù)輕鏈類型分為κ型和λ型。四、分期按照傳統(tǒng)的Durie-Salmon(DS)分期體系[4]和修訂的國(guó)際分期體系(R-ISS)[5]進(jìn)行分期(表4，表5)。鑒別診療MM需與可出現(xiàn)M蛋白的下列疾病鑒別：意義未明的單克隆丙種球蛋白病(MGUS)、華氏巨球蛋白血癥(WM)、冒煙型WM及IgM型MGUS、AL型淀粉樣變性、孤立性漿細(xì)胞瘤(骨或骨外)、POEMS綜合征、反映性漿細(xì)胞增多癥(RP)、漿母細(xì)胞性淋巴瘤(PBL)、單克隆免疫球蛋白有關(guān)腎損害(MGRS)[6]，骨損害需與轉(zhuǎn)移性癌的溶骨性病變等鑒別。其中，MGRS是由于單克隆免疫球蛋白或其片段造成的腎臟損害，其血液學(xué)變化更靠近MGUS，但出現(xiàn)腎功效損害，需要腎臟活檢證明是M蛋白沉積等病變所致。MM的預(yù)后評(píng)定與危險(xiǎn)分層MM在生物學(xué)及臨床上都含有明顯的異質(zhì)性，建議進(jìn)行預(yù)后分層。MM的精確預(yù)后分層仍然在研究探索中[7,8]。MM的預(yù)后因素重要能夠歸為宿主因素、腫瘤特性和治療方式及對(duì)治療的反映3個(gè)大類，單一因素常并局限性以決定預(yù)后。宿主因素中，年紀(jì)、體能狀態(tài)和老年人身心健康評(píng)定(geriatricassessment，GA)評(píng)分可用于評(píng)定預(yù)后。腫瘤因素中，Durie-Salmon分期重要反映腫瘤負(fù)荷與臨床進(jìn)程；R-ISS重要用于預(yù)后判斷(表5)。另外，Mayo骨髓瘤分層及風(fēng)險(xiǎn)調(diào)節(jié)治療(MayoStratificationofMyelomaAndRisk-adaptedTherapy，mSMART)分層系統(tǒng)也較為廣泛使用，以此提出基于危險(xiǎn)分層的治療(表6)。治療反映的深度和微小殘留病(MRD)水平對(duì)MM預(yù)后有明顯影響。療效評(píng)判原則參考IMWG療效原則[9]，分為傳統(tǒng)的療效原則和MRD療效原則，建議僅在有條件單位開(kāi)展MRD檢查進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。傳統(tǒng)療效原則涉及嚴(yán)格意義的完全緩和(sCR)、完全緩和(CR)、非常好的部分緩和(VGPR)、部分緩和(PR)、微小緩和(MR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)。MRD療效評(píng)價(jià)原則涉及持續(xù)MRD陰性、流式MRD陰性、測(cè)序MRD陰性和原有影像學(xué)陽(yáng)性的MRD陰性。MRD檢測(cè)在CR的基礎(chǔ)上進(jìn)行。下文各療效評(píng)判原則中，'持續(xù)兩次檢測(cè)'是指在開(kāi)始新的治療方案之前的任意時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行的兩次檢測(cè)。一、傳統(tǒng)的IMWG療效原則1．sCR(嚴(yán)格意義的完全緩和)：滿足CR原則的基礎(chǔ)上加上血清游離輕鏈(FLC)比值正常以及經(jīng)免疫組化證明骨髓中無(wú)克隆性漿細(xì)胞。骨髓克隆性漿細(xì)胞的定義為應(yīng)用免疫組化辦法檢測(cè)持續(xù)兩次κ/λ>4∶1或2．CR(完全緩和)：血清和尿免疫固定電泳陰性，軟組織漿細(xì)胞瘤消失，骨髓中漿細(xì)胞3．VGPR(非常好的部分緩和)：血清蛋白電泳檢測(cè)不到M蛋白，但血清和尿免疫固定電泳仍陽(yáng)性；或M蛋白減少≥90%且尿M蛋白90%。4．PR(部分緩和)：(1)血清M蛋白減少≥50%，24h尿M蛋白減少≥90%或降至5．MR(微小緩和)(僅用于難治/復(fù)發(fā)MM的評(píng)價(jià))：血清M蛋白減少25%～49%并且24h尿輕鏈減少50%～89%。如果基線存在軟組織漿細(xì)胞瘤，則規(guī)定可測(cè)量病變SPD縮小25%～49%。溶骨性病變的數(shù)量和大小沒(méi)有增加(可允許壓縮性骨折的發(fā)生)。6．SD(疾病穩(wěn)定)：不符合CR、VGPR、PR、MR及PD原則，同時(shí)無(wú)新的骨質(zhì)病變或原有骨質(zhì)病變進(jìn)展的證據(jù)。7．PD(疾病進(jìn)展)：符合下列1項(xiàng)即可(下列全部數(shù)據(jù)均與獲得的最低數(shù)值相比)：(1)血清M蛋白升高≥25%(升高絕對(duì)值≥5g/L)或M蛋白增加≥10g/L(基線血清M蛋白≥50g/L時(shí))；(2)尿M蛋白升高≥25%(升高絕對(duì)值≥200mg/24h)；(3)如果血清和尿M蛋白無(wú)法檢出，則規(guī)定受累與非受累血清FLC之間的差值增加≥25%(增加絕對(duì)值>100mg/L)；(4)如果血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可測(cè)定，則規(guī)定骨髓漿細(xì)胞比例升高≥25%(增加絕對(duì)值≥10%)；(5)出現(xiàn)新的軟組織漿細(xì)胞瘤病變：原有1個(gè)以上的可測(cè)量病變SPD從最低點(diǎn)增加≥50%，或原有的≥1cm的病變其長(zhǎng)軸增加≥50%；(6)循環(huán)漿細(xì)胞增加≥50%(在僅有循環(huán)中漿細(xì)胞作為可測(cè)量病變時(shí)應(yīng)用，絕對(duì)值規(guī)定最少為200個(gè)細(xì)胞/μl)。8．臨床復(fù)發(fā)(clinicalrelapse)：符合下列1項(xiàng)或多項(xiàng)：(1)出現(xiàn)新的骨病變或者軟組織漿細(xì)胞瘤(骨質(zhì)疏松性骨折除外)；(2)明確的(可測(cè)量病變SPD增加50%且絕對(duì)值≥1cm)已有的漿細(xì)胞瘤或骨病變?cè)黾樱?3)高鈣血癥；(4)Hb下降≥20g/L(與治療或非MM因素?zé)o關(guān))；(5)從MM治療開(kāi)始血肌酐上升≥176.8μmol/L(2mg/dl)并且與MM有關(guān)；(6)血清M蛋白有關(guān)的高黏滯血癥。9．CR后復(fù)發(fā)(relapsefromcompleteresponse)：符合下列1項(xiàng)之一：(1)免疫固定電泳證明血或尿M蛋白再次出現(xiàn)；(2)骨髓漿細(xì)胞比例≥5%；(3)出現(xiàn)PD的任何其它體現(xiàn)。二、IMWGMRD療效原則(下列療效評(píng)定原則現(xiàn)在國(guó)內(nèi)大多數(shù)單位尚無(wú)法開(kāi)展)1．持續(xù)MRD陰性(sustainedMRD-negative)：新一代流式(newgenerationflow，NGF)或新一代測(cè)序(newgenerationsequencing，NGS)檢測(cè)骨髓MRD陰性并且影像學(xué)檢測(cè)陰性，最少間隔1年兩次檢測(cè)均為陰性。進(jìn)一步的評(píng)定用MRD陰性持續(xù)時(shí)間描述，例如'5年MRD陰性'。2．流式MRD陰性(flowMRD-negative)：NGF檢測(cè)顯示骨髓無(wú)表型異常的克隆性漿細(xì)胞，流式采用EuroFlow原則操作規(guī)程(或者應(yīng)用通過(guò)驗(yàn)證的等效辦法)，最低檢測(cè)敏感度為105個(gè)有核細(xì)胞中可檢測(cè)出1個(gè)克隆性漿細(xì)胞。3．測(cè)序MRD陰性(sequencingMRD-negative)：NGS檢測(cè)顯示骨髓無(wú)克隆性漿細(xì)胞，克隆定義為應(yīng)用LymphoSIGHT平臺(tái)(或者通過(guò)驗(yàn)證的等效辦法)進(jìn)行DNA測(cè)序，未發(fā)現(xiàn)有兩個(gè)相似的序列。最低檢測(cè)敏感度為105個(gè)有核細(xì)胞中可檢測(cè)出1個(gè)克隆性漿細(xì)胞。4．原有影像學(xué)陽(yáng)性的MRD陰性(imaging-positiveMRD-negative)：規(guī)定NGF或NGS檢測(cè)MRD陰性，并且原有PET-CT上全部高代謝病灶消失，或者病灶原則攝取值(SUV)低于縱隔血池，或者低于周邊正常組織的SUV值。5．MRD陰性后復(fù)發(fā)(relapsefromMRDnegative)：失去MRD陰性狀態(tài)(NGF或者NGS證明存在克隆性漿細(xì)胞，或影像學(xué)提示MM復(fù)發(fā))；固定電泳或蛋白電泳檢測(cè)血清或尿中M蛋白再現(xiàn)；骨髓中克隆漿細(xì)胞≥5%；出現(xiàn)任何其它疾病進(jìn)展?fàn)顩r(例如新的漿細(xì)胞瘤、溶骨性破壞或高鈣血癥)。MM的治療與隨訪監(jiān)測(cè)一、MM的初始治療(一)無(wú)癥狀骨髓瘤暫不推薦治療，高危無(wú)癥狀骨髓瘤可根據(jù)患者意愿進(jìn)行綜合考慮或進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)。(二)孤立性漿細(xì)胞瘤的治療無(wú)論是骨型還是骨外型漿細(xì)胞瘤首選對(duì)受累野進(jìn)行放療(≥45Gy)，如有必要?jiǎng)t行手術(shù)治療。疾病進(jìn)展至MM者，按MM治療。(三)有癥狀骨髓瘤的初始治療1．誘導(dǎo)治療：患者的年紀(jì)(原則上≤65歲)、體能及隨著疾病狀況決定其造血干細(xì)胞移植條件的適合性。移植候選患者應(yīng)注意盡量不選用損傷造血干細(xì)胞并影響其動(dòng)員采集的方案，硼替佐米皮下使用可減少周邊神經(jīng)病變發(fā)生率。適于移植患者的誘導(dǎo)治療可選下述方案：·硼替佐米/地塞米松(VD)·來(lái)那度胺/地塞米松(Rd)[10]·來(lái)那度胺/硼替佐米/地塞米松(RVd)·硼替佐米/阿霉素/地塞米松(PAD)·硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松(VCD)·硼替佐米/沙利度胺/地塞米松(VTD)·沙利度胺/阿霉素/地塞米松(TAD)·沙利度胺/地塞米松(TD)·沙利度胺/環(huán)磷酰胺/地塞米松(TCD)·長(zhǎng)春新堿/阿霉素/地塞米松(VAD)不適合移植患者的初始誘導(dǎo)方案，除以上方案外尚可選用下列方案：·馬法蘭/醋酸潑尼松/硼替佐米(VMP)·馬法蘭/醋酸潑尼松/沙利度胺(MPT)·馬法蘭/醋酸潑尼松/來(lái)那度胺(MPR)·馬法蘭/醋酸潑尼松(MP)2．自體造血干細(xì)胞移植(ASCT)：腎功效不全及老年并非移植禁忌證。相比于晚期移植，早期移植者無(wú)事件生存期更長(zhǎng)。對(duì)于原發(fā)耐藥患者，ASCT可作為挽救治療方法。對(duì)于移植候選者，建議采集足夠2次移植所需的干細(xì)胞量。若第1次移植后獲得CR或VGPR者，可不考慮序貫第2次移植；若初次移植后未達(dá)VGPR，可序貫第2次移植。高危患者可能更能獲益于雙次移植。序貫第2次移植普通在初次移植后6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行。3．鞏固治療：為進(jìn)一步提高療效反映深度，以強(qiáng)化疾病控制，對(duì)于ASCT后未獲得CR以上療效者，可采用原誘導(dǎo)方案短期鞏固治療2～4個(gè)療程。4．維持治療：維持治療可延長(zhǎng)療效持續(xù)時(shí)間以及無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。可選用來(lái)那度胺、硼替佐米或沙利度胺單藥，或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素。5．異基因造血干細(xì)胞移植：年輕、高危患者可考慮異基因造血干細(xì)胞移植。二、復(fù)發(fā)MM的治療隨著新藥的廣泛應(yīng)用，MM患者的緩和深度及緩和持續(xù)時(shí)間越來(lái)越好，但是患者最后仍將復(fù)發(fā)或進(jìn)展。復(fù)發(fā)患者的異質(zhì)性較大，需要對(duì)復(fù)發(fā)患者進(jìn)行個(gè)體化評(píng)定以決定治療的時(shí)機(jī)及藥品。針對(duì)復(fù)發(fā)MM的治療開(kāi)始之前，通過(guò)涉及完善病史、體檢、細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)以及針對(duì)'SLiM-CRAB'有關(guān)檢查，來(lái)明確是僅有生化復(fù)發(fā)還是臨床復(fù)發(fā)或活動(dòng)性復(fù)發(fā)。僅有生化復(fù)發(fā)的患者不需要立刻治療，這些患者如果出現(xiàn)單克隆球蛋白增速加緊(如3個(gè)月或更短時(shí)間增加1倍)時(shí)，才應(yīng)當(dāng)開(kāi)始治療。對(duì)于無(wú)癥狀的生化復(fù)發(fā)患者，受累免疫球蛋白上升速度緩慢，僅需觀察，建議3個(gè)月隨訪1次。對(duì)于伴有SLiM-CRAB的臨床復(fù)發(fā)患者，需要盡快啟動(dòng)治療。對(duì)于6個(gè)月以內(nèi)復(fù)發(fā)的患者，可換用其它作用機(jī)制的藥品聯(lián)合方案；對(duì)6～12個(gè)月復(fù)發(fā)的患者，首選換用其它作用機(jī)制的藥品聯(lián)合方案，也可使用原藥品再治療；對(duì)于12個(gè)月以上復(fù)發(fā)的患者，可使用原方案再誘導(dǎo)治療，也可換用其它作用機(jī)制的藥品方案。如果從未使用過(guò)某一類(種)新型作用機(jī)制的藥品，首選包含這類(種)藥品的方案。對(duì)于復(fù)發(fā)的MM患者，應(yīng)盡量延長(zhǎng)患者的治療時(shí)間。治療方案：·首先推薦進(jìn)入適合的臨床實(shí)驗(yàn)?！ひ辽匙裘?來(lái)那度胺/地塞米松(IRd)[11]?！づ鹛孀裘?、來(lái)那度胺、沙利度胺是治療復(fù)發(fā)MM的核心藥品，常與在功效上含有相加或協(xié)同作用的藥品(如蒽環(huán)類、烷化劑、糖皮質(zhì)激素)聯(lián)合使用，具體參見(jiàn)初治方案。·條件適宜者進(jìn)行自體或異基因造血干細(xì)胞移植?！?duì)于對(duì)硼替佐米、來(lái)那度胺雙耐藥的患者，能夠考慮DCEP±V、DT-PACE±V方案(其中沙利度胺可用來(lái)那度胺替代)。三、原發(fā)耐藥MM的治療換用未用過(guò)的新方案，如能獲得PR及以上療效，條件適宜者應(yīng)盡快行ASCT；符合臨床實(shí)驗(yàn)者進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)。除以上方案外，有下列方案可供選擇：·地塞米松/環(huán)磷酰胺/依靠泊苷/順鉑±硼替佐米(DCEP±V)·地塞米松/沙利度胺/順鉑/阿霉素/環(huán)磷酰胺/依靠泊苷±硼替佐米(DT-PACE±V)·大劑量環(huán)磷酰胺(HD-CTX)·低劑量環(huán)磷酰胺/醋酸潑尼松(CP)四、支持治療1．骨病的治療：口服或靜脈使用雙膦酸鹽(涉及氯屈膦酸、帕米膦酸二鈉和唑來(lái)膦酸)。雙膦酸鹽合用于全部需要治療的有癥狀MM患者。無(wú)癥狀骨髓瘤不建議使用雙膦酸鹽，除非進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)。靜脈制劑使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握輸注速度。靜脈使用雙膦酸鹽建議在MM診療后前2年每月1次、2年之后每3個(gè)月1次持續(xù)使用?？诜p膦酸鹽能夠長(zhǎng)久使用。若出現(xiàn)了新的骨有關(guān)事件，則重新開(kāi)始最少2年的治療。使用前后注意監(jiān)測(cè)腎功效，并根據(jù)腎功效調(diào)節(jié)藥品劑量。如果在原發(fā)病治療有效的基礎(chǔ)上出現(xiàn)腎功效惡化，應(yīng)停用雙膦酸鹽，直至肌酐去除率恢復(fù)到基線值±10%。唑來(lái)膦酸和帕米膦酸二鈉有引發(fā)下頜骨壞死的報(bào)道，尤以唑來(lái)膦酸為多，雙膦酸鹽使用前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行口腔檢查，使用中避免口腔侵襲性操作。如需進(jìn)行口腔侵襲性操作，需在操作前后停用雙膦酸鹽3個(gè)月，并加強(qiáng)抗感染治療。對(duì)即將發(fā)生或已有長(zhǎng)骨病理性骨折、脊椎骨折壓迫脊髓或脊柱不穩(wěn)者可行外科手術(shù)治療。低劑量的放射治療(10～30Gy)可用于緩和藥品不能控制的骨痛。在干細(xì)胞采集前，避免全身放療。2．高鈣血癥：水化、堿化，如尿量正常，則日補(bǔ)液2000～3000ml；補(bǔ)液同時(shí)合理使用利尿劑以保持尿量>1500ml/d；藥品治療涉及大劑量糖皮質(zhì)激素、降鈣素以及雙膦酸鹽；應(yīng)用作用較快的針對(duì)原發(fā)病治療的方案如含硼替佐米的方案可快速糾正高鈣血癥；合并腎功效不全時(shí)可行血液或腹膜透析。3．腎功效不全：水化、堿化、利尿，以避免腎功效不全；有腎功效衰竭者，應(yīng)主動(dòng)透析；避免使用非甾體消炎藥(NSAIDs)等腎毒性藥品；避免使用靜脈造影劑；長(zhǎng)久接受雙膦酸鹽治療的患者需監(jiān)測(cè)腎功效。4．貧血：可考慮促紅細(xì)胞生成素治療；在用促紅細(xì)胞生成素的同時(shí)，酌情補(bǔ)充鐵劑、葉酸、維生素B12等造血原料。5．感染：如重復(fù)發(fā)生感染或出現(xiàn)威脅生命的感染，可考慮靜脈使用免疫球蛋白；若使用大劑量地塞米松方案，應(yīng)考慮防止卡氏肺孢子菌肺炎和真菌感染；使用硼替佐米和接受造血干細(xì)胞移植(涉及自體和異基因造血干細(xì)胞移植)的患者應(yīng)當(dāng)防止性使用抗病毒藥品；HBV攜帶者應(yīng)防止性使用克制病毒復(fù)制的藥品，并注意監(jiān)測(cè)病毒載量。6．凝血/血栓：對(duì)接受以沙利度胺或來(lái)那度胺為基礎(chǔ)的方案的患者，建議防止性抗凝治療。7．高黏滯血癥：血漿