基于環(huán)糊精包合作用的超分子水凝膠的研究進(jìn)展

基于環(huán)糊精包合作用的超分子水凝膠的研究進(jìn)展

網(wǎng)絡(luò)藝術(shù)。1Introduction2Supramolecularhydrogelsbasedonpoly(pseudo)rotaxanesbetweenCDsandpolymers2.1Supramolecularphysicalhydrogelsformedfromtheself-assemblyofpoly(pseudo)rotaxanes2.2Supramolecularchemicalhydrogelsformedviacrosslinkingreactionofpoly(pseudo)rotaxanes3SupramolecularphysicalhydrogelsbasedoninclusioncomplexformationofCDmoleculeswithlowmolecularweightguestmoleculesvia“l(fā)ockandkey”mechanism3.1SupramolecularhydrogelsformedfrominclusioncomplexationbetweenCDorguestmoleculesandcorrespondingguestorCDmoietiesofpolymers3.2SupramolecularhydrogelsformedfrominclusioncomplexationbetweenCDmoietiesofpolymersandguestmoietiesofpolymers3.3Supramolecularhydrogelsformedfrominclusioncomplexationofhost-guestunitswithoutpolymericbackbone4Conlusionandoutlook1引言環(huán)糊精(簡(jiǎn)稱(chēng)CD)是一系列由D(+)-葡萄糖單元通過(guò)α-1,4-糖苷鍵連接的水溶性大環(huán)低聚糖,常見(jiàn)的α-、β-及γ-CD分別由6—8個(gè)葡萄糖單元組成。其結(jié)構(gòu)示意圖如圖1所示。環(huán)糊精的疏水性?xún)?nèi)腔可通過(guò)非共價(jià)鍵作用選擇性地容納眾多的有機(jī)/無(wú)機(jī)小分子。在制藥應(yīng)用中,利用CD及其衍生物與小分子疏水性藥物形成超分子包合物來(lái)提高藥物的溶解性、生物可利用性及穩(wěn)定性。此外,CDs在化學(xué)分離與分析、選擇性催化、生物傳感器、食品及環(huán)保等領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。自Harada等首先報(bào)道了在水溶液中α-CD可與聚乙二醇(PEG)形成“分子項(xiàng)鏈”隧道式結(jié)晶包合物以來(lái),研究發(fā)現(xiàn),CD能選擇性地包合多種聚合物。其包合的主要驅(qū)動(dòng)力來(lái)自相鄰CD之間的氫鍵作用、主-客體分子的立體空間適配及其疏水相互作用。如α-CD能包合聚乙二醇(PEG或PEO)、聚ε-己內(nèi)酯(PCL)等聚合物及共聚物中的PEG、PCL鏈段;β-CD不能與PEG形成包合物,但能容納聚丙二醇(PPG或PPO)、PCL等聚合物及共聚物中的PPG、PCL鏈段;而γ-CD則能容納雙股PEG或PCL鏈。多個(gè)CD穿過(guò)線性聚合物鏈形成的超分子包合物稱(chēng)為多聚準(zhǔn)輪烷(polypseudorotaxanes),若以較大基團(tuán)封端則得到多聚輪烷(polyrotaxanes)。由于其獨(dú)特的超分子特性,此類(lèi)超分子組裝體在“分子開(kāi)關(guān)”、藥物釋放載體、DNA釋放載體的設(shè)計(jì)以及DNA序列的調(diào)控等方面具有重要的理論與應(yīng)用價(jià)值。本文將結(jié)合作者近年來(lái)的相關(guān)研究,著重介紹基于環(huán)糊精包合作用形成的新型超分子水凝膠的設(shè)計(jì)與制備、刺激-響應(yīng)性及其在藥物/基因釋放載體及組織工程支架材料方面的應(yīng)用。2環(huán)糊精與聚合物多聚(準(zhǔn))輪烷的形成制備超分子水凝膠2.1多聚(準(zhǔn))輪烷自組裝形成超分子物理水凝膠環(huán)糊精通過(guò)非共價(jià)鍵作用與各種線性聚合物(包括均聚物及嵌段共聚物)、非線性聚合物(包括星型、接枝及超支化聚合物)包合形成聚合物包合物(多聚(準(zhǔn))輪烷)。近年來(lái),基于多聚(準(zhǔn))輪烷自組裝形成的疏水性結(jié)晶微區(qū)作為物理交聯(lián)點(diǎn)進(jìn)而構(gòu)建新型超分子水凝膠引起了人們的廣泛關(guān)注。2.1.1環(huán)糊精與線性均聚物形成的多聚(準(zhǔn))輪烷自組裝眾所周知,在水溶液中α-CD與線性低分子量的PEG包合形成結(jié)晶沉淀。Li等首次發(fā)現(xiàn)α-CD水溶液與一定濃度的高分子量的聚氧化乙烯(PEO)水溶液混合時(shí)可形成一種超分子物理水凝膠,其形成機(jī)理為:α-CD與PEO兩端部分包合形成的多聚準(zhǔn)輪烷疏水聚集形成的結(jié)晶微區(qū)作為物理交聯(lián)點(diǎn),未包合的PEO鏈段作為親水組分,從而誘導(dǎo)大分子網(wǎng)絡(luò)的形成,如圖2所示。該凝膠的gel-sol相轉(zhuǎn)變溫度較高(高于70℃)。但流變性能研究發(fā)現(xiàn),該水凝膠具有觸變可逆性,當(dāng)受到剪切力時(shí)水凝膠的黏度急劇降低,停止剪切時(shí),凝膠又逐漸恢復(fù)至原來(lái)的黏度,而且室溫時(shí)凝膠化與水溶性大分子藥物的包埋同時(shí)進(jìn)行,不與任何有機(jī)溶劑接觸,這種特性賦予水凝膠可注射特性,因而,可作為可注射藥物釋放基材。上述水凝膠原位包埋FITC標(biāo)記的葡聚糖(dextran-FITC)模型藥物的釋放結(jié)果表明,dextran-FITC的擴(kuò)散釋放并不是主要控制因素,而通過(guò)超分子解離(PEG鏈從環(huán)糊精空腔中脫離)表現(xiàn)出的水凝膠溶蝕則成為大分子藥物釋放的控制因素。這種特性使藥物的釋放速率對(duì)藥物種類(lèi)及尺寸大小的依賴(lài)性降低,因而作為藥物釋放體系的應(yīng)用范圍較大。Ito等對(duì)α-CD-PEG多聚輪烷上的α-CD經(jīng)烷基化處理,獲得了一類(lèi)溫度敏感性烷基化多聚輪烷(MePR)。烷基化多聚輪烷溶液呈現(xiàn)可逆sol-gel相轉(zhuǎn)變,隨著溫度的升高,烷基化α-CD間由于疏水作用自組裝形成的結(jié)晶微區(qū)作為物理交聯(lián)點(diǎn),從而誘導(dǎo)凝膠的形成。圖3為烷基化多聚輪烷溶液的可逆溶-膠相轉(zhuǎn)變示意圖。Choi等研究發(fā)現(xiàn),在一定pH值及溫度時(shí),α-CD與線性聚乙烯亞胺(LPEI)包合可形成凝膠。LPEI分子鏈間相互作用及其與環(huán)糊精包合物自組裝共同作用誘導(dǎo)大分子網(wǎng)絡(luò)的形成。但在不斷攪動(dòng)下,經(jīng)過(guò)幾次加熱-冷卻循環(huán),由于LPEI分子鏈間相互作用力被破壞,促使更多的α-CD分子與LPEI鏈進(jìn)一步包合,從而導(dǎo)致凝膠自發(fā)轉(zhuǎn)化為結(jié)晶包合物沉淀,如圖4所示。2.1.2環(huán)糊精與線性嵌段共聚物形成的多聚準(zhǔn)輪烷自組裝Li等考察了α-CD與聚氧化乙烯-聚氧化丙烯-聚氧化乙烯三嵌段共聚物(Pluronic,PEO-PPO-PEO)在水溶液中的包合行為,研究發(fā)現(xiàn)在22℃時(shí)α-CD可與PEO鏈段含量超過(guò)25wt%的Pluronic包合形成凝膠。其凝膠機(jī)理為:α-CD與PEO鏈段包合物聚集形成的結(jié)晶微區(qū)作為物理交聯(lián)點(diǎn)及PPO膠束的形成協(xié)同作用導(dǎo)致聚合物網(wǎng)絡(luò)的形成。在低溫(4℃)時(shí)由于PPO鏈段間疏水作用減弱,其膠束被破壞因而不能形成凝膠。流變測(cè)試表明,該水凝膠也具有觸變可逆性,也可用于蛋白質(zhì)等水溶性大分子藥物的可注射釋放基質(zhì)。Li等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),α-CD水溶液與生物可降解聚氧化乙烯-聚(β-羥丁酸)-聚氧化乙烯(PEO-PHB-PEO)三嵌段共聚物水溶液混合,由于α-CD與PEO鏈段的部分包合作用及中間鏈段PHB間的疏水作用的共同作用導(dǎo)致穩(wěn)定的凝膠網(wǎng)絡(luò)的形成,如圖5所示。流變測(cè)試表明,該凝膠也具有觸變可逆性,原位包埋dextran-FITC的釋放研究表明,該凝膠材料可作為水溶性活性大分子藥物長(zhǎng)期控釋的可注射藥物釋放基材,而α-CD-PEO水凝膠對(duì)dextran-FITC的釋放僅能維持5天左右。Zhuo等也對(duì)α-CD與兩親PEG-PCL-PEG三嵌段共聚物形成的凝膠體系用于dextran-FITC的釋放進(jìn)行了研究,dextran-FITC能夠持續(xù)釋放1個(gè)月之久。此外還對(duì)該凝膠包埋ECV304及MSC細(xì)胞及注射到鼠體內(nèi)進(jìn)行了評(píng)估,超分子水凝膠對(duì)細(xì)胞無(wú)毒性作用且具有良好的生物相容性,因而可作為可注射組織工程支架材料。Zhao等制備了系列組成可控的水溶性PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物,研究發(fā)現(xiàn),α-CD水溶液與嵌段共聚物水溶液在較低的聚合物濃度及較低的主客體摩爾投料比混合時(shí)可瞬時(shí)自組裝形成穩(wěn)定凝膠,而大多數(shù)此類(lèi)超分子凝膠的形成需要較高的聚合物濃度及較高的主客體摩爾比,且凝膠化時(shí)間也較長(zhǎng)。凝膠的強(qiáng)度可根據(jù)嵌段共聚物中PEG鏈段的分子量及嵌段共聚物的濃度加以調(diào)節(jié)。研究表明,分子量低于2000的PEG在水溶液中與α-CD包合時(shí)不能形成凝膠,僅能得到結(jié)晶沉淀物。然而,最近我們研究發(fā)現(xiàn),若向甲氧基聚乙二醇(MPEG,Mn=2000)分子中引入2個(gè)以上的己內(nèi)酯(CL)單元所形成的齊聚物水溶液與α-CD水溶液混合時(shí)也能瞬時(shí)形成凝膠。形成凝膠的組分具有良好的生物相容性,而且易于經(jīng)腎排出體外。此外,也有利用PEO-PCL(Mn=5000-5000)兩親嵌段共聚物與α-CD制備超分子水凝膠。含PEG鏈段的兩親嵌段共聚物在水溶液中易于自組裝形成膠束結(jié)構(gòu),較其均聚物(PEG)更容易形成穩(wěn)定的超分子水凝膠。Jiang等通過(guò)在低分子量MPEG(Mn=1100及2000)一端引入疏水性金剛烷基獲得“非嵌段共聚物”的膠束結(jié)構(gòu),并與α-CD在水溶液中通過(guò)超交聯(lián)形成超分子水凝膠,如圖6所示。Shuai等制備了雙親水性聚乙二醇-聚(L-賴(lài)氨酸)(PEG-PLL)兩嵌段共聚物,利用α-CD對(duì)PEG鏈段的選擇性包合自組裝形成膠束粒子,在酸性及中性介質(zhì)中,PLL鏈段中—NH2易質(zhì)子化,PLL鏈段間由于靜電排斥形成以超分子組裝體為核的超分子膠束結(jié)構(gòu),而在堿性條件下,PLL鏈段間由于氫鍵形成而聚集成凝膠結(jié)構(gòu)。因此可通過(guò)pH變化獲得可逆的膠束-凝膠超分子組裝體系。2.1.3環(huán)糊精與星型、接枝及超支化聚合物形成的多聚準(zhǔn)輪烷自組裝Sabadini等研究了高分子量的13臂及15臂星型PEG與α-CD及γ-CD在水溶液中組裝行為,發(fā)現(xiàn)兩種星型PEG均能與α-CD或γ-CD形成超分子水凝膠,其中α-CD僅能與星型PEG的一臂包合,而γ-CD則能容納雙臂PEG鏈。利用線性、星型PEG及其嵌段共聚物與α-CD組裝所形成的超分子水凝膠的gel-sol相轉(zhuǎn)變溫度一般較高(高于70℃),但由于具有觸變可逆的特性,因而作為可注射藥物釋放基材得到廣泛研究。Yui等將短鏈的PEG或PPG作為側(cè)鏈接枝到葡聚糖(dextran)及殼聚糖(chitosan)上,制備了dextran-g-PEG、dextran-g-PPG及chitosan-g-PEG接枝共聚物。在水溶液中利用α-CD與PEG鏈段或β-CD與PPG多聚準(zhǔn)輪烷包合物自組裝形成的疏水性結(jié)晶微區(qū)作為物理交聯(lián)點(diǎn)、葡聚糖或殼聚糖為親水組分穩(wěn)定凝膠的形成得到一類(lèi)熱可逆超分子物理凝膠,其gel-sol相轉(zhuǎn)變是通過(guò)超分子包合和解離實(shí)現(xiàn)的。通過(guò)控制聚合物的濃度、PEG或PPG接枝鏈的含量及主-客體分子的摩爾比來(lái)調(diào)節(jié)超分子水凝膠的gel-sol相轉(zhuǎn)變溫度,如dextran-g-PEG及chitosan-g-PEG與α-CD的gel-sol相轉(zhuǎn)變溫度可分別控制為20—55℃、36—72℃。圖7為超分子水凝膠體系gel-sol可逆轉(zhuǎn)變示意圖。Yui等還將PEG接枝到透明質(zhì)酸(hyaluronicacid,HA)并與α-CD組裝獲得了溫度及pH雙重敏感的超分子水凝膠,其gel-sol相轉(zhuǎn)變溫度隨著PEG接枝數(shù)的增加而增加,而隨介質(zhì)的pH值增加而降低,因而可通過(guò)控制PEG接枝數(shù)及介質(zhì)的pH值調(diào)節(jié)其gel-sol相轉(zhuǎn)變溫度。此外,將陽(yáng)離子型聚(ε-賴(lài)氨酸)(PL)接枝到dextran上,再與α-CD組裝也可獲得pH敏感及溫度可逆地降解超分子水凝膠。在低pH值時(shí),凝膠呈現(xiàn)快速gel-sol相轉(zhuǎn)變。凝膠的這種刺激-響應(yīng)性可通過(guò)PL接枝數(shù)及主客體的摩爾比進(jìn)行調(diào)節(jié)。我們將兩親MPEG-PCL嵌段共聚物接枝到殼寡糖(COS)上制備生物可降解三元接枝共聚物,在較低的共聚物濃度及主客體摩爾投料比時(shí)仍可快速與α-CD組裝形成穩(wěn)定的超分子水凝膠。與其他接枝共聚物與α-CD形成的凝膠不同的是,該凝膠在70℃以下并沒(méi)有出現(xiàn)gel-sol相轉(zhuǎn)變。Chen等報(bào)道了高密度PEO接枝聚合物刷與α-CD的包合作用,研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)PEO鏈段的分子量為300時(shí),高密度PEO接枝聚合物刷與α-CD包合形成結(jié)晶沉淀,而PEO鏈段的分子量為475時(shí)則能形成凝膠,如圖8所示。這種凝膠具有溫度可逆的gel-sol相轉(zhuǎn)變行為,常溫下呈凝膠狀態(tài),高于40℃時(shí)則呈溶液狀態(tài)。體系凝膠化時(shí)間取決于聚合物刷的側(cè)鏈長(zhǎng)度,側(cè)鏈越長(zhǎng),凝膠化時(shí)間越短。2.1.4有機(jī)-無(wú)機(jī)雜化超分子物理水凝膠Sabadini等研究了α-CD與物理吸附在納米SiO2表面的PEG的包合作用。當(dāng)PEG的分子量低于2000時(shí),由于α-CD與PEG鏈尾的包合作用導(dǎo)致PEG整鏈易于從納米SiO2表面解吸附,因而不能形成凝膠。對(duì)于分子量大于2000的PEG,α-CD從其尾端部分包合,仍有部分鏈吸附在納米SiO2表面,而α-CD與PEG鏈部分包合形成的多聚準(zhǔn)輪烷自組裝形成結(jié)晶微區(qū)作為物理交聯(lián)點(diǎn)最終導(dǎo)致包埋有納米SiO2的雜化超分子水凝膠的形成,納米SiO2的存在降低了包合鏈間的物理交聯(lián)點(diǎn)的形成。Chen等報(bào)道了由PEO-PPO-PEO穩(wěn)定的單壁碳納米管與α-CD的包合行為,碳納米管的引入加速了凝膠的形成,但由于PPO鏈段與碳納米管的相互作用降低了PPO鏈段間的疏水作用從而導(dǎo)致交聯(lián)點(diǎn)密度的下降,因而較α-CD-PEO-PPO-PEO水凝膠體系的強(qiáng)度有所降低。Zhang等利用PEG-PCL兩親嵌段共聚物穩(wěn)定納米Fe2O3粒子形成穩(wěn)定的鐵磁流體,并與α-CD包合制備了具有超順磁性能的雜化超分子水凝膠。研究發(fā)現(xiàn),凝膠動(dòng)力學(xué)及凝膠的強(qiáng)度可通過(guò)嵌段共聚物的濃度、α-CD及Fe2O3納米粒子的含量等進(jìn)行調(diào)節(jié)。該課題組還研究了在PEO-PPO-PEO存在下原位制備的納米銀粒子膠體與α-CD形成的超分子水凝膠體系,該雜化凝膠對(duì)硼氫化鈉還原甲基藍(lán)的反應(yīng)具有較好的催化活性,因而進(jìn)一步拓寬了超分子水凝膠的功能性。Chen等利用SH-β-CD與金納米粒子經(jīng)Au—S鍵的偶合作用及其與PluronicF127中PPO鏈段的選擇包合作用構(gòu)建了具有光學(xué)性能的超分子水凝膠。通過(guò)向凝膠中加入競(jìng)爭(zhēng)單體鹽酸金剛胺,該凝膠可轉(zhuǎn)變?yōu)槿芤?。圖9為雜化超分子水凝膠的形成示意圖。Jiang等先通過(guò)PEG一端偶聯(lián)的金剛烷基與β-CD修飾的SiO2納米粒子的包合作用形成PEG功能化的SiO2納米粒子,再進(jìn)一步與α-CD包合制備具有超交聯(lián)結(jié)構(gòu)的雜化超分子水凝膠。PEG功能化的SiO2納米粒子的形成不僅促進(jìn)了凝膠的形成,而且增強(qiáng)了所形成的凝膠的強(qiáng)度,如圖10所示?？傊?這類(lèi)超分子水凝膠是基于CD與不同的客體聚合物(如線性均聚物及嵌段共聚物、星型聚合物、接枝共聚物及超支化聚合物)包合形成的多準(zhǔn)輪烷自組裝形成的疏水結(jié)晶微區(qū)作為物理交聯(lián)點(diǎn)得到的。根據(jù)客體聚合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),所形成的超分子物理凝膠或具有觸變可逆性、熱可逆性、pH可逆性,或兼有pH及熱可逆性等多種刺激響應(yīng)性。這類(lèi)凝膠在制備過(guò)程中避免了化學(xué)交聯(lián)劑和化學(xué)溶劑的使用,室溫下凝膠化與藥物包覆同時(shí)進(jìn)行,對(duì)作為蛋白質(zhì)及多肽等水溶性藥物及基因釋放載體,特別是可注射型釋放載體具有重要研究?jī)r(jià)值。此外,無(wú)機(jī)/有機(jī)雜化超分子水凝膠不僅具有超分子水凝膠的特性,還具有無(wú)機(jī)納米結(jié)構(gòu)帶來(lái)的新的功能性,同時(shí),雜化也對(duì)凝膠動(dòng)力學(xué)及凝膠的物理性能產(chǎn)生影響。2.2多聚(準(zhǔn))輪烷交聯(lián)制備超分子化學(xué)凝膠2.2.1多聚輪烷作為交聯(lián)劑制備超分子化學(xué)凝膠Ichi等通過(guò)可水解的多聚輪烷交聯(lián)PEG制備了可用于軟骨組織修復(fù)的超分子水凝膠支架材料。與傳統(tǒng)的PEG型水凝膠不同的是,該水凝膠的降解可通過(guò)凝膠中多聚輪烷的含量及PEG/α-CD摩爾比來(lái)進(jìn)行調(diào)節(jié)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),上述水凝膠的水解降解是通過(guò)α-CD與疏水性酯鍵的超分子作用來(lái)控制,也與磷酸緩沖溶液的離子強(qiáng)度及介質(zhì)的pH值有關(guān)。Watanabe等觀察了纖維原細(xì)胞在上述超分子水凝膠(記作E/RX)上黏附和分化現(xiàn)象,并和纖維原細(xì)胞在CD作交聯(lián)劑的PEG水凝膠(記作E/CD)上的黏附和分化現(xiàn)象進(jìn)行了對(duì)比。研究發(fā)現(xiàn),纖維原細(xì)胞在E/RX水凝膠上的黏附數(shù)量隨水凝膠表面的疏水性及本體的多相性的增加而增加,而細(xì)胞在E/CD水凝膠上的黏附數(shù)量與水凝膠表面的疏水性及本體的多相性不具相關(guān)性,而且在E/RX水凝膠上的黏附的細(xì)胞數(shù)量多于E/CD水凝膠上的細(xì)胞數(shù)量。結(jié)果說(shuō)明細(xì)胞對(duì)由于多聚輪烷結(jié)構(gòu)的水凝膠表面多相性具有識(shí)別性,而且黏附及分化的細(xì)胞數(shù)量可通過(guò)多聚輪烷的投料比來(lái)進(jìn)行調(diào)控。可見(jiàn),利用多聚輪烷交聯(lián)的PEG水凝膠培養(yǎng)細(xì)胞是重建受損組織的一條可取的途徑。Lee等研究發(fā)現(xiàn),利用溶劑澆注粒子浸出法制備上述水凝膠具有相互連接的微孔結(jié)構(gòu),孔的大小依賴(lài)于溶劑澆注粒子浸出法中致孔劑的大小。將軟骨細(xì)胞種在支架上后,細(xì)胞增殖很快,軟骨細(xì)胞在孔內(nèi)可很好地黏附和鋪展,說(shuō)明這種水凝膠是軟骨組織工程的理想支架材料。Ooya等利用甲基丙烯酸縮水甘油酯(GMA)與可水解的多聚輪烷上的α-CD反應(yīng),再與共單體N-異丙基丙烯酰胺(NIPAAm)經(jīng)光聚合制備了溫度敏感超分子水凝膠。隨著溫度的升高,α-CD“滑離”酯鍵而使其暴露于堿性介質(zhì)中,從而加速了水凝膠的降解。2.2.2多聚準(zhǔn)輪烷經(jīng)光聚合交聯(lián)制備超分子化學(xué)凝膠原位光聚合交聯(lián)技術(shù)是制備水凝膠的一種重要方法。Zhao等通過(guò)分子設(shè)計(jì),先合成了丙烯酯封端的己內(nèi)酯-聚乙二醇-己內(nèi)酯(CL-PEG-CL)水溶性可光聚合的大分子單體,在水溶液中大分子單體與α-CD組裝,得到丙烯酸酯封端的多聚準(zhǔn)輪烷。該多聚準(zhǔn)輪烷可溶于水/二甲基亞砜的混合溶劑中,在紫外光及光引發(fā)劑存在下,混合溶液經(jīng)歷快速光聚合形成超分子化學(xué)凝膠。北京理工大學(xué)的馮增國(guó)課題組在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),甲基丙烯酸酯封端的線性及星型PEG-PLA大分子單體與α-CD在水溶液中包合先形成超分子物理凝膠,該物理凝膠具有觸變可逆性,具備可注射性。若在制備物理凝膠前加入適量的光引發(fā)劑,則物理凝膠經(jīng)紫外光照射可原位形成強(qiáng)度明顯改善的超分子化學(xué)凝膠。向甲基丙烯酸酯封端的PLA-PEG-PLA大分子單體與α-CD自組裝形成的物理凝膠中加入NIPAAm共單體及光引發(fā)劑,經(jīng)紫外光照射原位形成溫度敏感性超分子化學(xué)凝膠,如圖11所示。其溫敏性可通過(guò)NIPAAm及α-CD的用量來(lái)調(diào)節(jié)。Zhao等利用α-CD與丙烯酸酯封端的F68/PCL溫敏性大單體中PEO鏈段選擇性包合形成超分子物理凝膠,該凝膠進(jìn)一步利用原位光聚合交聯(lián)技術(shù)制備了高強(qiáng)度且溫敏性可調(diào)的超分子化學(xué)凝膠,其彈性模量超過(guò)105Pa,而大多數(shù)自然組織的模量都處于kPa級(jí),因而作為生物支架的合成材料其力學(xué)性能更希望能與自然組織相匹配。凝膠的溫敏性可通過(guò)α-CD與大分子單體的摩爾投料比來(lái)調(diào)節(jié)。該凝膠可望作為可注射藥物釋放載體及組織工程支架材料。3環(huán)糊精與低分子量客體組分經(jīng)“鎖-鑰匙”機(jī)理包合制備超分子物理凝膠3.1環(huán)糊精或客體分子與相應(yīng)客主體分子修飾的聚合物的包合作用Harada等發(fā)現(xiàn)向十二烷基修飾的丙烯酸水凝膠(十二烷基的含量為5mol%,p(AA/C12(5))中加入α-CD,由于十二烷基與α-CD的包合作用抑制了十二烷基間的疏水作用從而導(dǎo)致gel-sol相轉(zhuǎn)變,而向p(AA/C12(2))溶液中加入α-CD齊聚物,則由于十二烷基與α-CD的包合物作為物理交聯(lián)點(diǎn)導(dǎo)致凝膠的形成。利用α-CD空腔可與反式偶氮苯包合而不與順式偶氮苯包合的性質(zhì),該課題組研究了p(AA/C12(5))、α-CD及4,4′-二羧基-偶氮苯(ADA)三元體系光刺激響應(yīng)的可逆行為。當(dāng)三元凝膠體系在UV照射下呈現(xiàn)gel-sol轉(zhuǎn)變,而在可見(jiàn)光照射下,呈現(xiàn)sol-gel轉(zhuǎn)變,此過(guò)程為可逆轉(zhuǎn)變。Harada等又利用β-CD可與還原態(tài)的二茂鐵包合,不能與氧化態(tài)的二茂鐵包合的性質(zhì),研究β-CD、十二烷基修飾的聚丙烯酸-丙烯酰胺共聚物[p(AA/C12)]及二茂鐵甲酸(FAC)三元體系,當(dāng)FAC處于還原狀態(tài),三元混合物呈凝膠狀態(tài),而FAC處于氧化狀態(tài),三元混合物呈溶液狀態(tài),從而獲得了氧化-還原可逆刺激響應(yīng)性超分子水凝膠,如圖12所示。Ogoshi等先以芘修飾的β-CD(Py-β-CD)通過(guò)授-受模式進(jìn)一步修飾單壁碳納米管(SWNT)制備水溶性Py-β-CD/SWNT雜化體,在水溶液中,利用β-CD與十二烷基修飾的p(AA/C12(2))客體聚合物通過(guò)包合作用構(gòu)建化學(xué)響應(yīng)性超分子水凝膠。向凝膠體系中加入競(jìng)爭(zhēng)客體金剛烷羧酸鈉單體及競(jìng)爭(zhēng)主體α-CD分子,均能導(dǎo)致gel-sol轉(zhuǎn)變,如圖13所示。Yui等研究了β-CD修飾的聚賴(lài)氨酸(β-CDPL)與客體小分子3-三甲基硅烷基丙酸(TPA)的包合作用,發(fā)現(xiàn)該體系具有可逆sol-gelpH刺激響應(yīng)性,在酸性及堿性條件下,體系呈sol態(tài),而在中性條件下呈gel態(tài),如圖14所示。最近,Stoddart等以脫氧膽酸修飾的β-CD與以偶氮苯為側(cè)基的聚丙烯酸制備了具有光刺激響應(yīng)性水凝膠,水凝膠的光刺激響應(yīng)性誘導(dǎo)gel-sol及sol-gel轉(zhuǎn)變是通過(guò)偶氮苯基團(tuán)在UV及可見(jiàn)光照射下的順?lè)垂鈱W(xué)異構(gòu)體相互轉(zhuǎn)換實(shí)現(xiàn)的,如圖15所示。3.2CD修飾的聚合物與客體分子修飾的聚合物的包合作用Wenz等研究發(fā)現(xiàn)將β-CD修飾的聚合物與疏水性對(duì)叔丁基苯胺修飾的聚合物溶液混合時(shí),由于聚合物中對(duì)叔丁基苯胺側(cè)基與β-CD側(cè)基通過(guò)主-客體作用形成的包合物作為物理交聯(lián)點(diǎn)可誘導(dǎo)物理凝膠的形成。Rinaudo等考察了β-CD接枝殼聚糖與金剛烷封端的不同分子量PEG及金剛烷接枝殼聚糖的水溶液混合體系,發(fā)現(xiàn)β-CD接枝殼聚糖與金剛烷封端的PEG經(jīng)β-CD空腔與金剛烷組分包合物的形成得到黏度明顯增加的體系,而與金剛烷接枝殼聚糖則形成穩(wěn)定的凝膠網(wǎng)絡(luò)。Harada等利用β-CD空腔可與反式偶氮苯組分包合而不與順式偶氮苯組分包合的性質(zhì),將β-CD修飾的聚丙烯酸(β-CD-pAA)與反式偶氮苯修飾的共聚物trans-AzBA-AAm(丙烯酰胺與含反式偶氮苯的丙烯酰胺共聚物)溶液混合,通過(guò)β-CD組分與順式偶氮苯組分的包合物的形成作為物理交聯(lián)點(diǎn)制備了超分子物理凝膠,而在相同條件下與順式cis-AzBA-AAm共聚物則不能形成凝膠。該課題組還研究了以α-CD為側(cè)基的聚丙烯酸與以偶氮苯為側(cè)基的聚丙烯酸混合體系在紫外及可見(jiàn)光照射下的黏度變化。Ritter等制備了系列含有金剛烷側(cè)基的具有最低臨界溶液溫度(LCST)的共聚物,這些共聚物與β-CD二聚體的水溶液混合時(shí),由于β-CD空腔與金剛烷組分包合物的形成作為交聯(lián)點(diǎn)可迅速得到穩(wěn)定的水凝膠,如圖16所示。Gref等將月桂基接枝葡聚糖及β-CD聚合物的水溶液混合,利用月桂基與β-CD空腔的包合作用制備了球形超分子納米凝膠或原位快速形成凝膠網(wǎng)絡(luò)。前者對(duì)二苯甲酮及他莫昔芬模型藥物具有較高的載藥效率,而且具有恒定的釋放效果,后者用于白兔的肌內(nèi)注射植入實(shí)驗(yàn)表明,該凝膠具有可注射性及低毒性,因而可作為原位形成可注射藥物釋放載體。圖17為載藥凝膠形成示意圖。Hennink等分別制備了β-CD及膽固醇修飾的線性、4臂星型及8臂星型PEG,將主客體修飾的PEG混合時(shí)由于β-CD空腔與膽固醇組分間形成包合物導(dǎo)致凝膠形成。其中,β-CD及膽固醇修飾的8臂星型PEG混合時(shí)形成的凝膠強(qiáng)度最大,該凝