藥理學課件：腎上腺皮質激素

第33章

腎上腺皮質激素一.腎上腺皮質激素二.糖皮質激素的生理效應三.糖皮質激素的藥理作用四.糖皮質激素的臨床應用五.糖皮質激素應用的不良反應六.促皮質素及皮質激素抑制藥髄質球狀帯束狀帯網(wǎng)狀帯

球狀帶鹽皮質激素

束狀帶

糖皮質激素網(wǎng)狀帶性激素皮

質腎上腺腎上腺皮質激素糖皮質激素【構效關系】

皮質激素的基本結構為類固醇(甾體，Steroids),由三個六元環(huán)與一個五元環(huán)組成?；钚曰鶊F：

C3酮基C4～5雙鍵C20羰基【構效關系】糖皮質激素與鹽皮質激素比較：

C17羥基，C11羥基或羰基可的松(cortisone)、氫化可的松(hydrocortisone)【構效關系】

*

C1～2雙鍵：糖代謝及抗炎作用增加、水鹽代謝減弱（潑尼松，prednisone;潑尼松龍，prednisolone)；

*

C9引入氟，C16甲基或羥基，使糖代謝及抗炎作用更強、水鹽代謝更弱（地塞米松，dexamathasone);【構效關系】【體內過程】

吸收：口服、肌肉、靜脈、皮膚、眼結膜。

分布：90%與血漿蛋白結合(80%與皮質激素運載蛋白（CBG）結合，10%與白蛋白結合),10%為游離型。

CBG在肝臟合成，雌激素促進其合成。

妊娠和應用雌激素→游離型↓

肝病合成↓、腎病排出↑→游離型↑

代謝：肝臟可的松潑尼松在肝臟轉化為氫化可的松潑尼松龍

肝功能低下者應直接應用氫化可的松或潑尼松龍?！倔w內過程】無作用有作用排泄：腎臟根據(jù)作用時間長短GC分為：等效劑量短效<12h氫化可的松20中效12～36h曲安西龍4長效>36h地塞米松0.75【體內過程】Question合用苯妥英鈉對GC代謝的影響？嚴重的肝功能不全，可否用可的松？【體內過程】糖皮質激素的作用

生理劑量調節(jié)正常代謝，維持機體穩(wěn)定

超生理劑量時，抗炎、免疫抑制等作用【生理效應】

1.

糖代謝：肝糖原↑、肌糖原↑、血糖↑①促進糖原異生；②使葡萄糖分解減慢；

③減少機體對葡萄糖的利用。

※加重、誘發(fā)糖尿病

2.

蛋白質代謝：

①促進分解，抑制合成；

②氨基酸和尿氮排泄↑→負氮平衡。

※皮膚菲薄、肌肉萎縮、骨質疏松、成長緩慢、淋巴組織萎縮、傷口愈合慢【生理效應】

3.脂質代謝：短期加速分解，抑制合成長期①促進皮下fat分解，

②使脂肪重新分布→向心性肥胖。

4.水鹽代謝：糖皮質激素作用弱保鈉排鉀→高血壓、水腫、堿中毒等增加腎小球濾過，拮抗ADH→利尿腎排鈣增加、腸鈣吸收減少→骨質疏松5.核酸代謝：

誘導mRNA和促進RNA合成，調節(jié)物質代謝【生理效應】6.允許作用（permissiveaction)無直接活性，但可以給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件。即增強其他激素或遞質的作用。如兒茶酚胺、胰高血糖素【生理效應】1.抗炎作用2.免疫抑制作用3.抗毒作用（退熱）4.抗休克5.其他

血液與造血系統(tǒng)CNS非基因受體介導的效應骨骼增加胃酸、胃蛋白酶分泌【藥理作用】【藥理作用】作用機制：

GC的大部分作用是通過與細胞漿中的GR結合后，入核與GRE或nGRE結合，增加或減少基因轉錄，改變蛋白表達水平，抑制炎癥過程的某些環(huán)節(jié)。1.抗炎作用：

抑制各種原因引起的炎癥【藥理作用】

GC＋GR

結合HSP90等蛋白脫離GC?GR

復合物（活化的GR）

GR和幾種蛋白（HSP90、HSP70、免疫親合素等）結合成為復合體。迅速進入細胞核內【作用機制】

與靶基因啟動子序列的糖皮質激素反應元件（GRE）或負性糖皮質激素反應元件（nGRE）結合基因轉錄增加或減少影響炎癥細胞和分子產(chǎn)生改變介質相關蛋白的水平抗炎【作用機制】︻作用機制︼（1）抑制炎癥相關因子的基因轉錄a.抑制細胞因子的基因轉錄

IL-1、2、6、8、TNFα、IFN-γ、GM-CSF等b.抑制化學因子基因轉錄

巨噬細胞炎癥蛋白1α、單核細胞趨化蛋白1，3等c.抑制粘附分子基因轉錄(ICAM-1等)d.抑制炎癥介質相關酶的基因轉錄

NO合酶（NO）、COX-2、PLA2（PG、LT）等

【藥理作用】（2）促進抗炎癥因子基因轉錄a.促進脂皮素1的轉錄→抑制PLA2→AA↓→LT、PGE2、PGI2、緩激肽生成↓b.促進血清白細胞蛋白酶抑制劑的轉錄c.促進IL-10的轉錄（抑制NO、MHCⅡ）d.促進IL-1受體拮抗劑的轉錄e.促進IκB轉錄【藥理作用】（3）抑制炎癥相關受體基因表達速激肽受體、緩激肽受體（4）誘導炎癥細胞凋亡

※注意：在減輕癥狀的同時，也降低了防御功能，也使炎癥后期組織的修復功能降低，易使病灶擴散，傷口愈合障礙?！舅幚碜饔谩?.免疫抑制作用

抑制病理性的免疫反應，特別是免疫反應的早期階段。（1）對體液及細胞免疫的影響抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理抑制細胞免疫，使免疫反應轉向體液免疫。大劑量時均可抑制。抑制器官移植排斥反應和遲發(fā)型過敏反應?！舅幚碜饔谩浚?）加速敏感動物淋巴細胞的破壞及解體，或使人淋巴細胞移行至血液以外組織，使血液中淋巴細胞減少；（3）抑制肥大細胞釋放組胺等過敏介質。3.抗毒作用（退熱）：抑制體溫調節(jié)中樞，穩(wěn)定溶酶體膜，減少內熱原釋放。

※提高機體對內毒素的耐受力，但不能中和內毒素?！舅幚碜饔谩?.抗休克

（1）維持GC對兒茶酚胺的允許作用：興奮心臟，維持血壓，保持重要臟器血流灌注；（2）抑制免疫反應與炎癥：減輕炎癥反應→改善微循環(huán)；對應激的耐受性↑；（3）減少NO的過量生成；（4）升血糖；（5）穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子的形成；是抗炎、免疫抑制、抗毒等作用的綜合結果，用于感染中毒性休克?！舅幚碜饔谩科渌?.血液、造血系統(tǒng)較輕微，增加中性粒細胞數(shù)量，增加紅細胞、血小板，減少淋巴、單核、嗜酸性、嗜堿性；2.CNS

興奮性提高、欣快感。

※可誘發(fā)精神失常，兒童致驚厥；【藥理作用】3.骨骼

骨質疏松；

機制：抑制成骨細胞的活力，減少骨膠原合成，促進分解，骨質形成發(fā)生障礙。4.增加胃酸、胃蛋白酶的分泌

提高食欲，誘發(fā)潰瘍。5.非基因受體介導的效應對ACTH的負反饋，抗過敏效應；【藥理作用】【臨床應用】藥理學基礎主要是抗炎和免疫抑制，對許多疾病僅能緩解癥狀，不能根治，應慎用。替代療法自身免疫性疾病、過敏性疾病和器官移植排異嚴重感染與感染性休克哮喘腎病綜合癥和急進性腎炎局部應用血液相關疾病腎上腺皮質功能亢進診斷【臨床應用】1.替代療法慢性腎上腺皮質功能減退癥（Addison’s病）腦垂體前葉功能減退癥腎上腺次全切除術后※應選用氫化可的松。2.自身免疫性疾病、過敏性疾病、異體器官移植排斥反應（可緩解，但不能根治）系統(tǒng)性紅斑狼瘡常用潑尼松；嚴重過敏應首先考慮應用腎上腺素。【臨床應用】

3.嚴重感染與感染性休克如中毒性菌痢、爆發(fā)型流行性腦膜炎、及敗血癥等。緩解癥狀、減輕重要臟器的損害，幫助度過危險期。

GC無抗菌作用，且降低機體的防御功能，必須伍用足量的抗生素。

病毒感染一般不用；防止某些炎癥的后遺癥，避免粘連影響功能。

感染中毒性休克為首選，過敏性休克為次選，心源性休克要結合病因，低血容量休克補液。

【臨床應用】4.哮喘嚴重急性哮喘發(fā)作時可考慮靜注大劑量氫化可的松。5.腎臟疾病a.腎病綜合癥首選潑尼松：免疫抑制、改善腎小球通透性、利尿作用。b.急進性腎炎大劑量甲強龍。6.局部應用皮膚、眼前部、

關節(jié)腔【臨床應用】【臨床應用】7.血液病急性淋巴細胞性白血病，再障，粒細胞減少，血小板減少癥等。8.腎上腺皮質功能亢進的診斷【不良反應】糖皮質激素的不良反應有兩大類：1.長期大量應用所引起的不良反應醫(yī)源性腎上腺皮質功能亢進（柯興綜合癥）誘發(fā)或加重潰瘍并發(fā)感染骨質疏松及骨壞死抑制創(chuàng)口愈合及兒童生長發(fā)育其他精神癥狀、過敏反應【不良反應】【不良反應】2.停藥反應

(1)醫(yī)源性腎上腺皮質功能不全在機體處于應激狀態(tài)時更易出現(xiàn)。注意：①不要突然停藥；②應用ATCH；③停藥數(shù)月后遇應激情況要給予足量的GC。

(2)反跳現(xiàn)象長期用藥因減量太快或是突然停藥所致原發(fā)病復發(fā)或加重——“反跳現(xiàn)象”。（3）停藥綜合癥

短期內大劑量應用激素，突然停藥后出現(xiàn)一些原來沒有的癥狀。下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統(tǒng)功能紊亂?！静涣挤磻俊警煶膛c用法】大劑量突擊療法：危重病人的搶救；一般劑量長程療法：慢性疾病反復發(fā)作；

隔日療法：根據(jù)晝夜節(jié)律性，早晨給藥；小劑量替代療法：垂體前葉功能減退，阿狄森氏病；局部應用：用于皮膚病、眼病等。鹽皮質激素(Mineralocorticoids)

醛固酮(aldosterone)：

調節(jié)轉錄，影響通道活性，影響水鹽代謝。受腎素-血管緊張素(Renine-Angiotensin)調節(jié)。用于慢性腎上腺皮質功能減退。