免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體副作用地處置

免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體副作用的處置MichaelA.Postow,醫(yī)學(xué)博士概述免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體通過增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功效正成為各類惡性腫瘤患者抗腫瘤治療的重要構(gòu)成部分。細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞抗原-4（CTLA-4）是第一種應(yīng)用于臨床的靶點(diǎn)，CTLA-4靶點(diǎn)克制劑易普利姆瑪（ipilimumab），被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）同意用于治療晚期黑色素瘤。程序性死亡受體-1（PD-1）與其配體之一PD-L1，在治療惡性腫瘤的新靶標(biāo)顯示了巨大潛力。FDA已同意Nivolumab和Pembrolizumab用于治療惡性黑色素瘤，這類治療也有望能得到特殊審批。使用CTLA-4抗體和PD-1/PD-L1阻斷抗體產(chǎn)生的副作用稱為免疫有關(guān)性不良反映（irAEs）。免疫有關(guān)性不良反映會(huì)涉及皮膚，胃腸道，肝臟，內(nèi)分泌和其它器官系統(tǒng)。可使用短效免疫克制劑如糖皮質(zhì)激素，TNF-α受體拮抗劑，麥考酚酸酯或其它藥品得到有效治療。本文針對(duì)CTLA-4和PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)克制劑副作用做介紹，并就如何解決免疫有關(guān)性不良反映提供建議。免疫系統(tǒng)在癌癥的控制與消除中起著重要的作用。近期通過阻斷T細(xì)胞上叫做檢查點(diǎn)的負(fù)調(diào)控部分的方略來增強(qiáng)T細(xì)胞功效，在患有不同腫瘤的病人身上獲得明顯效果。CTLA-4抗體易普利姆瑪（ipilimumab）被美國FDA同意治療惡性黑色素瘤，患者的總生存期獲益。第二個(gè)免疫檢查點(diǎn)PD-1與其配體之一PD-L1，作為治療靶點(diǎn)也顯出了較好的應(yīng)答，Nivolumab和Pembrolizumab（PD-1阻斷抗體）已被FDA同意用于治療晚期黑色素瘤。Nivolumab和Pembrolizumab，或其它PD-1靶向作用抗體，也都對(duì)其它腫瘤如非小細(xì)胞肺癌，腎細(xì)胞癌，膀胱癌以及霍奇金淋巴瘤有效。雖說這些抗體能夠通過增加免疫系統(tǒng)的功效產(chǎn)生確切的治療效果，然而免疫檢查點(diǎn)阻斷造成的炎癥副作用稱為免疫有關(guān)性不良反映（irAEs）。免疫有關(guān)性不良反映可能會(huì)影響任何器官系統(tǒng)，但普通他們會(huì)影響皮膚，胃腸道，肝臟和內(nèi)分泌系統(tǒng)。臨時(shí)使用免疫克制藥品削弱這些副作用，可能不會(huì)削弱抗腫瘤效應(yīng)。本文專注于免疫檢查點(diǎn)CTLA-4、PD-1和PD-1配體PD-L1阻斷抗體引發(fā)的免疫有關(guān)性不良反映，在黑色素瘤患者中這些藥品被廣泛研究，經(jīng)驗(yàn)和建議重要根據(jù)黑色素瘤的研究數(shù)據(jù)。然而隨著這些抗體的應(yīng)用量增加，免疫有關(guān)性不良反映的診療與處置原則在腫瘤學(xué)范疇中顯得日益重要。核心點(diǎn)：免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體可引發(fā)的免疫有關(guān)性不良反映累及皮膚，肝臟，胃腸，內(nèi)分泌，神經(jīng)和其它器官系統(tǒng)。適宜的進(jìn)行免疫克制治療能夠從免疫有關(guān)性不良反映中完全恢復(fù)使用免疫克制辦法治療免疫有關(guān)性不良反映不會(huì)影響免疫檢查點(diǎn)阻斷療效免疫介導(dǎo)的不良反映的發(fā)生與使用免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體的遠(yuǎn)期療效之間不存在很強(qiáng)的有關(guān)性患者因副作用而停止免疫治療仍會(huì)有良好的遠(yuǎn)期效果常見的免疫有關(guān)性不良反映的類型與解決皮疹和粘膜刺激最常見也是最早發(fā)生的（圖1）與免疫檢查點(diǎn)克制劑有關(guān)聯(lián)的免疫有關(guān)性不良反映是皮膚毒性。近50%易普利姆瑪（ipilimumab）使用者會(huì)發(fā)生皮疹并發(fā)（或）皮膚瘙癢，與檢查點(diǎn)克制劑有關(guān)的皮疹常體現(xiàn)為網(wǎng)狀含糊不清的紅斑和斑丘疹，普通發(fā)生于軀干與四肢。有一例中性粒細(xì)胞侵潤被診療為Sweet’sSyndrome的報(bào)道。也會(huì)引發(fā)有皮膚白斑/白癜風(fēng)，普通在檢查點(diǎn)克制劑使用數(shù)月后出現(xiàn)。外用糖皮質(zhì)激素乳膏能夠治療檢查點(diǎn)克制劑引發(fā)的皮疹，口服止癢藥品（(hy-droxyzineHCl或鹽酸苯海拉明）能夠治療檢查點(diǎn)克制劑引發(fā)的皮膚瘙癢，嚴(yán)重皮疹（3級(jí)以上）需口服糖皮質(zhì)激素來解決。極少有因檢查點(diǎn)克制劑引發(fā)的如Stevens-Johnson綜合征/毒性造成皮膚壞死而考慮永久停藥的報(bào)道。這種狀況需要住院并用糖皮質(zhì)激素靜脈給藥，并監(jiān)測體液與電解質(zhì)PD-1和PD-L1阻斷抗體也能夠引發(fā)皮膚/粘膜毒性，已有經(jīng)PD-1/PD-L1治療的患者出現(xiàn)口腔黏膜炎和口干癥狀的描述，Nivolumab大規(guī)模的一期臨床實(shí)驗(yàn)中，6.5%患者出現(xiàn)口干的癥狀，1例患者出現(xiàn)了3度口干癥狀，口服糖皮質(zhì)激素或含漱利多卡因可有效治療這種癥狀。某些患者反饋有口腔念珠菌感染時(shí)有可能在使用免疫克制劑治療其它的免疫有關(guān)性不良反映，故還需要作出鑒別診療。腹瀉與結(jié)腸炎腹瀉是接受檢查點(diǎn)克制劑治療后出現(xiàn)的常見癥狀。而使用CTLA-4靶點(diǎn)克制劑腹瀉發(fā)生率比使用PD-1/PD-L1靶點(diǎn)克制劑腹瀉發(fā)生率要高得多，在研究這個(gè)免疫有關(guān)性不良反映時(shí)，區(qū)別腹瀉（排便頻率增加）和結(jié)腸炎（腹痛，影像學(xué)或內(nèi)窺鏡診療為結(jié)腸炎）很重要。使用易普利姆瑪（ipilimumab）進(jìn)行CTLA-4阻斷的黑色素瘤患者中，約30%會(huì)發(fā)生不同程度的腹瀉，不到10%患者發(fā)生嚴(yán)重（3/4級(jí)）腹瀉。約5%的接受治療的患者受到3/4級(jí)結(jié)腸炎的影響。應(yīng)告知患者腹瀉與結(jié)腸炎并不發(fā)生在檢查點(diǎn)克制劑治療早期，而普通發(fā)生在大概治療后的6周（圖1）。使用CTLA-4靶點(diǎn)克制劑治療引發(fā)腹瀉與結(jié)腸炎的發(fā)生率比使用PD-1/PD-L1靶點(diǎn)克制劑的高，使用PD-1/PD-L1制劑引發(fā)3/4級(jí)腹瀉概率很低（1%~2%）確切的安全性仍在評(píng)定，曾有過明顯腹瀉與結(jié)腸炎患者，接受PD-1治療后又使用CTLA-4檢查點(diǎn)克制劑治療期間，也沒有引發(fā)腹瀉與結(jié)腸炎的復(fù)發(fā)。盡管如此，正在進(jìn)行的臨床實(shí)驗(yàn)及已掌握的臨床經(jīng)驗(yàn)對(duì)全方面理解PD-1/PD-L1靶點(diǎn)克制的安全性是必要的。當(dāng)患者出現(xiàn)輕度腹瀉，臨床醫(yī)生有必要鑒別與否由其它疾病引發(fā)的。如難辨性梭狀孢芽桿菌感染或其它細(xì)菌/病毒病原體感染。應(yīng)告知患者多喝水的重要性，某些醫(yī)生發(fā)現(xiàn)美國飲食協(xié)會(huì)的結(jié)腸炎飲食和抗動(dòng)力藥（口服鹽酸地芬諾酯和硫酸阿托品，每日4次）會(huì)有所協(xié)助。若癥狀持續(xù)超出3天，或癥狀加重，或/和沒有識(shí)別到感染病因，那需要口服或靜脈予以糖皮質(zhì)激素。病情或狀況嚴(yán)重，口服糖皮質(zhì)激素不見好轉(zhuǎn)時(shí)，必須住院靜脈予以皮質(zhì)類固醇并進(jìn)行補(bǔ)水和保持電解質(zhì)平衡，除非診療不明，結(jié)腸鏡檢查不是必要的。若靜脈予以糖皮質(zhì)激素（甲基強(qiáng)地松龍2次/天，上限2mg/kg）不能緩和，Infliximab(類克；Janssen生物技術(shù)，霍舍姆，賓夕法尼亞)以5mg/kg的劑量每2周給藥1次可有所協(xié)助，用Infliximab處置基于患者患有炎性腸道疾病。在極罕見的狀況下，結(jié)腸炎可造成結(jié)腸穿孔，需進(jìn)行結(jié)腸造瘺術(shù)。很遺憾，還沒有成熟的辦法可避免腹瀉的發(fā)生。一項(xiàng)研究中使用布地奈德預(yù)解決也沒有被發(fā)現(xiàn)有效，但是某些臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)布地奈德對(duì)經(jīng)飲食調(diào)節(jié)和使用腸動(dòng)力拮抗劑后仍持續(xù)輕度非感染性腹瀉的患者有效。肝臟毒性在接受檢查點(diǎn)克制劑患者中肝炎發(fā)生，常由谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高來判斷，總膽紅素的升高極少見。但多數(shù)患者無癥狀僅實(shí)驗(yàn)室檢查異常，部分患者會(huì)引發(fā)發(fā)熱。在CTLA-4克制劑臨床實(shí)驗(yàn)中ALT和AST升高的發(fā)生率在變化，但普通報(bào)告的發(fā)生率局限性10%。PD-1靶點(diǎn)克制劑大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)中肝炎發(fā)生率同樣較低（局限性5%），3/4級(jí)嚴(yán)重肝毒性更為罕見。接受治療的患者中，肝炎的發(fā)生大部分在治療開始的8~12周后，固然也會(huì)有提早或延遲出現(xiàn)的狀況（圖1）影像學(xué)檢查體現(xiàn)不典型，但在嚴(yán)重的狀況下，CT掃描顯示輕度肝腫大，門靜脈周邊水腫或門靜脈周邊淋巴結(jié)腫大。肝活檢提示涉及肝竇內(nèi)外浸潤重癥小葉性肝炎或原發(fā)性膽汁樣膽小管口周邊單核細(xì)胞浸潤的病理變化。肝功效（轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素）應(yīng)在每次使用易普利姆瑪（ipilimumab）邁進(jìn)行監(jiān)測，如果AST和ALT升高，則需排除病毒和其它藥品引發(fā)的肝炎的因素。就像治療其它免疫有關(guān)性不良反映同樣，如果沒有其它明顯因素所引發(fā)，那么使用糖皮質(zhì)激素干預(yù)是必要的。少數(shù)狀況下，激素難治性ALT和AST升高能夠每12h使用500mg麥考酚嗎乙酯(驍悉；Genentech公司，南舊金山，加利福尼亞州)可能會(huì)有效，抗胸腺細(xì)胞球蛋白治療也被一種案例報(bào)告提及。針對(duì)不同的腹瀉/結(jié)腸炎患者，infliximab不應(yīng)使用有肝炎的病人，由于infliximab有肝臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)。肝炎有可能會(huì)持續(xù)相稱長的時(shí)間，并且需要長久或重復(fù)遞減使用糖皮質(zhì)激素，也可單獨(dú)或疊加使用免疫克制劑。內(nèi)分泌失調(diào)免疫有關(guān)性不良反映影響到垂體，腎上腺和甲狀腺，常會(huì)出現(xiàn)非特異性癥狀如惡心，頭痛和疲勞。各臨床實(shí)驗(yàn)評(píng)定、診療和監(jiān)控方式的差別，使得內(nèi)分泌不良反映發(fā)生率很難被精確計(jì)算。盡管如此，垂體炎（腦垂體炎癥）和甲狀腺功效減退是最常見的內(nèi)分泌不良反映，普通認(rèn)為在接受CTLA-4阻斷的病人中發(fā)生此不良反映人數(shù)達(dá)10%。當(dāng)被疑似有垂體炎，全部或部分由垂體分泌的激素（促腎上腺皮質(zhì)激素[ACTH]，促甲狀腺激素[TSH]，卵泡刺激素，促黃體激素，生長激素，催乳素等）會(huì)減少。普通垂體炎通過疲勞和頭痛等臨床癥狀，影像學(xué)檢查（垂體增大或腫大），垂體功效低下（ACTH和TSH低下）的生化指標(biāo)來診療，垂體有關(guān)性生化指標(biāo)均不同于腎上腺功效低下（低皮質(zhì)醇或皮質(zhì)醇激發(fā)實(shí)驗(yàn)異常，高ACTH）和原發(fā)性甲狀腺功效減退（低游離T4，高TSH）當(dāng)疑似有垂體炎，據(jù)說有些臨床醫(yī)生在急性期使用大劑量糖皮質(zhì)激素（每天1mg/kg強(qiáng)的松）療程來逆轉(zhuǎn)炎癥而不進(jìn)行必要的長久激素補(bǔ)充。然而就大多數(shù)患者而言，由于繼發(fā)性的甲減（左旋甲狀腺激素治療）或繼發(fā)性腎上腺功效減退（替代劑量的氫化可的松治療，普通每天晚上20mg每天上午10mg）長久激素補(bǔ)充是必要的。也有作者表達(dá)患者能夠隨時(shí)成功戒斷糖皮質(zhì)激素補(bǔ)充治療，但這有可能是個(gè)例。垂體炎免疫學(xué)機(jī)制尚不明確，可能與體液（抗體）免疫的形成損傷垂體或后續(xù)的補(bǔ)體激活有關(guān)。在每次使用易普利姆瑪（ipilimumab）前都要進(jìn)行常規(guī)甲狀腺功效檢測（TSH），患者常被診療出檢查點(diǎn)阻斷引發(fā)的甲狀腺功效異常（甲亢或甲減）。普遍認(rèn)為甲減的發(fā)生遠(yuǎn)多于甲亢，當(dāng)患者被認(rèn)為疲勞的癥狀是內(nèi)分泌失調(diào)引發(fā)的時(shí)候，把甲減（低游離T4，高TSH）與垂體炎分辨開很重要，垂體炎可能會(huì)繼發(fā)甲減（低游離T4低TSH）。甲減的解決涉及甲狀腺激素的補(bǔ)充（左旋甲狀腺激素）。最緊急的內(nèi)分泌失調(diào)是與腎上腺危象有關(guān)的脫水，低血壓及電解質(zhì)紊亂如高鉀血癥與低鈉血癥。如果出現(xiàn)這樣的狀況，必須住院并且靜脈予以糖皮質(zhì)激素治療，要與內(nèi)分泌專家會(huì)診，主動(dòng)水化和敗血癥評(píng)定至關(guān)重要。接受PD-1/PD-L1阻斷治療的患者出現(xiàn)內(nèi)分泌失調(diào)的幾率尚不明確，有可能不同于已發(fā)現(xiàn)的CTLA-4阻斷引發(fā)到的不良反映，極少有公開報(bào)道晚期黑色素瘤患者使用PD-1克制劑引發(fā)垂體炎，接受治療的患者引發(fā)甲狀腺疾病局限性10%。某些病例不良反映可能會(huì)加重。PD-1/PD-L1克制劑引發(fā)的內(nèi)分泌疾病的治療與CTLA-4阻斷引發(fā)的相似。不常受累及器官肺部患者接受易普利姆瑪（ipilimumab）治療引發(fā)的肺部炎癥已被發(fā)現(xiàn)，涉及結(jié)節(jié)病和組織炎癥性肺炎。使用PD-1克制劑引發(fā)的肺炎在早期實(shí)驗(yàn)中有所陳說（10%），并偶有致命的后果。任何患者出現(xiàn)肺部癥狀，如上呼吸道感染，新發(fā)咳嗽或氣短，應(yīng)考慮為肺炎并根據(jù)影像學(xué)評(píng)定。中度或嚴(yán)重的狀況下，應(yīng)在使用免疫克制劑前運(yùn)用纖維支氣管鏡檢查以排除感染因素。在嚴(yán)重狀況下，應(yīng)高劑量使用糖皮質(zhì)激素，如靜脈予以2mg/kg的強(qiáng)的松龍。附加其它類型的免疫克制劑如infliximab，嗎替麥考酚酯，環(huán)磷酰胺都是可行的。眼已有描述使用CTLA-4阻斷引發(fā)的眼部炎癥，涉及表層鞏膜炎，結(jié)膜炎以及葡萄膜炎。該發(fā)生率被認(rèn)為低于1%，癥狀為畏光，疼痛，眼睛干澀和視力含糊。征求眼科醫(yī)生的意見，并使用糖皮質(zhì)激素如1％醋酸潑尼松龍混懸液局部治療可能受益。嚴(yán)重狀況下（3/4級(jí)或難治性）可口服糖皮質(zhì)激素。使用PD-1/PD-L1阻斷劑治療引發(fā)的眼毒性沒有清晰的描述，這可能由于極少發(fā)生有關(guān)。腎臟某些病例報(bào)告中描述使用易普利姆瑪（ipilimumab）治療的患者患有腎功效不全被認(rèn)為與治療有關(guān)。腎臟組織病理學(xué)活檢描述了幾個(gè)不同的病理類型，涉及肉芽腫型急性間質(zhì)性腎炎，膜性狼瘡性腎炎。這種狀況下口服或靜脈予以糖皮質(zhì)激素來治療能改善腎功效。有報(bào)告部分病例接受PD-1克制劑并同時(shí)阻斷CTLA-4和PD-1引發(fā)腎功效不全，極少數(shù)發(fā)生間質(zhì)性腎炎并對(duì)糖皮質(zhì)激素有應(yīng)答。胰腺接受檢查點(diǎn)阻斷治療的患者在無癥狀的狀況下不建議對(duì)淀粉酶和脂肪酶作常規(guī)檢測。同樣的淀粉酶和脂肪酶升高而沒有其它胰腺炎癥狀無需用糖皮質(zhì)激素解決。然而，在有接受CTLA-4和PD-1阻斷的患者引發(fā)免疫有關(guān)性胰腺炎的報(bào)道后，當(dāng)出現(xiàn)臨床疑似胰腺炎時(shí)都會(huì)作淀粉酶和脂肪酶檢測。接受CTLA-4和PD-1阻斷的臨床實(shí)驗(yàn)淀粉酶和脂肪酶升高的患者中大部分人無癥狀，這尚無明確的臨床意義，由于他們不符合胰腺炎的診療原則。神經(jīng)系統(tǒng)綜合癥神經(jīng)系統(tǒng)綜合癥與檢查點(diǎn)克制劑易普利姆瑪（ipilimumab）有關(guān)。這涉及可逆性腦病綜合征，無菌性神經(jīng)炎，腸神經(jīng)病變和脊髓炎。格林-巴利綜合征需格外注意，有一起研究術(shù)后使用易普利姆瑪（ipilimumab）輔助治療引發(fā)死亡的案例。就如解決其它免疫有關(guān)性不良反映，使用糖皮質(zhì)激素可有效緩和，也應(yīng)考慮征求神經(jīng)學(xué)專家意見，進(jìn)行血漿置換術(shù)和靜脈注射免疫球蛋白。造血系統(tǒng)綜合癥在接受易普利姆瑪（ipilimumab）治療的患者中引發(fā)紅細(xì)胞發(fā)育不全，粒細(xì)胞減少，獲得性A型血友病涉及血小板減少都已有描述，類似上述免疫有關(guān)性不良反映，普通是使用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行臨時(shí)免疫克制，必要時(shí)，特別在無法明確診療的狀況下可進(jìn)行骨髓穿刺。聯(lián)合使用CTLA-4和PD-1檢查點(diǎn)克制劑的免疫有關(guān)性不良反映由于CTLA-4和PD-1阻斷的作用機(jī)制不同，故需要對(duì)患有不同惡性腫瘤的患者同時(shí)使用CTLA-4和PD-1/PD-L1克制劑進(jìn)行研究。晚期黑色素瘤患者聯(lián)合使用易普利姆瑪（ipilimumab）和Nivolumab的數(shù)據(jù)已公布。根據(jù)公布數(shù)據(jù)接受此療法的患者引發(fā)3/4級(jí)治療有關(guān)性不良事件發(fā)生率約為50%，比單獨(dú)使用CTLA-4或PD-1/PD-L1克制劑的引發(fā)的不良反映率高。在此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中許多3/4級(jí)免疫有關(guān)性不良反映并無癥狀，僅實(shí)驗(yàn)室檢查成果異常。這涉及高比例的無癥狀脂肪酶升高（超出10%），但無一人引發(fā)胰腺炎。在聯(lián)合使用易普利姆瑪（ipilimumab）和Nivolumab時(shí)，也沒發(fā)現(xiàn)在單獨(dú)使用易普利姆瑪（ipilimumab）或Nivolumab時(shí)沒發(fā)生過的新毒性。在其它晚期惡性腫瘤患者中聯(lián)合使用易普利姆瑪（ipilimumab）和Nivolumab的安全性仍在調(diào)查研究中。另有研究謀求實(shí)驗(yàn)類似CTLA-4和PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)克制劑組合的不同抗體。(NCT01975831,NCT02089685,NCT01928394).檢查點(diǎn)克制劑聯(lián)合靶向治療發(fā)現(xiàn)克制致癌基因蛋白使許多惡性腫瘤的療效得到提高。其中一種重大發(fā)現(xiàn)是靶向作用于黑色素瘤患者突變的BRAF和絲裂原活化蛋白（MAP）激酶途徑。基于臨床證據(jù)顯示，RAF能夠?qū)γ庖弋a(chǎn)生主動(dòng)的影響，探索靶向作用于突變BRAF基因的藥品和檢查點(diǎn)阻斷抗體聯(lián)用將獲益很大。靶向藥品聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)封閉引發(fā)的毒性特性剛開始研究。僅有一份前瞻性研究顯示，已被叫停的聯(lián)合使用Vemurafenib和易普利姆瑪（ipilimumab）療法有較大比例造成3級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高，這類組合療法還需進(jìn)一步探索。當(dāng)使用易普利姆瑪（ipilimumab）很快后使用Vemurafenib，造成皮疹也是這種組合的重要問題。易普利姆瑪（ipilimumab）與RAF克制劑聯(lián)用產(chǎn)生的免疫有關(guān)性不良反映類型可能取決于不同的特定的RAF克制劑。在我的一份獨(dú)立研究中，Dabrafenib與易普利姆瑪（ipilimumab）聯(lián)合使用，早期還沒有發(fā)現(xiàn)有重大安全問題。易普利姆瑪（ipilimumab）聯(lián)合Dabrafenib和Trametinib使用或有更多的問題，由于有患者使用此三聯(lián)治療方案會(huì)造成嚴(yán)重的結(jié)腸炎并穿孔。下一步將靶向藥品聯(lián)用免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體應(yīng)用于患有不同疾病的患者的研究還將繼續(xù)，使用劑量和辦法是這種組合療法的安全和療效的核心。預(yù)計(jì)靶向藥品聯(lián)合PD-1/PD-L1抗體比聯(lián)用易普利姆瑪（ipilimumab）副作用更小，固然這個(gè)課題還在調(diào)查研究之中。易普利姆瑪（ipilimumab）聯(lián)用粒細(xì)胞集落刺激因子粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）（莫拉司亭；Genzyme公司，里奇菲爾德，新澤西州）現(xiàn)在未顯示能防止或治療免疫有關(guān)性不良反映。但是，GM-CSF聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)克制劑使用是有益的，這基于前期臨床數(shù)據(jù)顯示腫瘤疫苗分泌GM-CSF能加強(qiáng)CTLA-4的封閉。在二期隨機(jī)研究中用GM-CSF和易普利姆瑪（ipilimumab）聯(lián)用治療晚期黑色素瘤進(jìn)行測試(易普利姆瑪（ipilimumab）10mg/kg加GM-CSF和單獨(dú)使用易普利姆瑪（ipilimumab）10mg/kg)，現(xiàn)在成果表明，聯(lián)用能延長患者生存期，較單獨(dú)使用易普利姆瑪（ipilimumab）10mg/kg引發(fā)的免疫有關(guān)性不良反映要少。副作用幾率減少的機(jī)制尚不清晰，但GM-CSF以涉及炎性腸病的發(fā)病機(jī)制。GM-CSF用于接受易普利姆瑪（ipilimumab）上市用量(3mg/kg)治療的患者與否能達(dá)成類似的效果還尚不清晰。在建議患者常規(guī)聯(lián)合使用GM-CSF和易普利姆瑪（ipilimumab）前有必要作進(jìn)一步的研究。免疫克制患者的機(jī)會(huì)性感染由于偶然延長免疫克制來治療免疫有關(guān)性不良反映，患者會(huì)有不常見的機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)。即使這些感染，如已報(bào)告的極少數(shù)曲霉菌性肺炎，但確切的感染率現(xiàn)在尚未明朗。根據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南對(duì)癌癥有關(guān)性感染的防止與治療（2B類推薦