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文檔簡介
降鈣素基因有關(guān)肽在偏頭痛治療中的研究進(jìn)展降鈣素基因有關(guān)肽(CGRP)是一種含有強(qiáng)效擴(kuò)血管作用的神經(jīng)肽,與偏頭痛的發(fā)作有著親密的聯(lián)系,隨著對(duì)CGRP在偏頭痛發(fā)病機(jī)制中作用的研究,一系列針對(duì)CGRP的偏頭痛治療藥品得到研發(fā),重要涉及CGRP受體拮抗劑以及CGRP單克隆抗體兩大類藥品。本文就CGRP在偏頭痛治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。[Abstract]Calcitoningene-velatdeclpeptide(CGRP)isaneuropeptidewithpotentvasodilatoreffect.Itiscloselyrelatedtotheonsetofmigraine.WiththestudyoftheroleofCGRPinthemigraine′mechanism,aseriesofCGRP′sdrugstreatingmigrainehavebeendeveloped,mainlyincludingCGRPreceptorantagonistsandCGRPmonoclonalantibody.ThisarticlereviewstheprogressofCGRPinthetreatmentofmigraine.[Keywords]Calcitoningene-relatedpeptide;Migraine;Treatment降鈣素基因有關(guān)肽(CGRP)是一種含有強(qiáng)效擴(kuò)血管作用的神經(jīng)肽。20世紀(jì)80年代,有關(guān)研究提示了CGRP存在于人的心腦血管管壁上,并且可介導(dǎo)顱內(nèi)血管擴(kuò)張[1],之后有研究用免疫組化證明了脊髓腹側(cè)及背根神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元胞體能夠產(chǎn)生CGRP[2]。放射免疫學(xué)進(jìn)一步證明了該分子重要集中在三叉神經(jīng)系統(tǒng)中,此處約50%以上的神經(jīng)元可產(chǎn)生CGRP。1CGRPCGRP是由37個(gè)氨基酸構(gòu)成的神經(jīng)肽,與降鈣素、胰島淀粉樣多肽、腺嘌呤2、腎上腺髓質(zhì)素同屬于降鈣素家族,該家族中的全部肽含有共同的構(gòu)造特性,即在N-末端由二硫鍵形成環(huán)狀構(gòu)造,該構(gòu)造對(duì)受體的活化至關(guān)重要,并在C-末端有接受受體的苯丙氨酸殘基[3-5]。CGRP廣泛分布在中樞及周邊神經(jīng)系統(tǒng),往往與其它神經(jīng)肽共同定位于C型神經(jīng)纖維中。CGRP是一種表征明確的多肽,有α和β兩種亞型,分別由CALCA和CALCB兩種基因編碼,αCGRP廣泛體現(xiàn)在中樞及周邊神經(jīng)系統(tǒng)中,βCGRP體現(xiàn)相對(duì)受限,但也存在于整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、脈管系統(tǒng)及腸神經(jīng)中,兩種亞型的CGRP有著相似的效應(yīng)(只相差三個(gè)氨基酸)但又不盡相似[1],其中αCGRP是人們現(xiàn)在較熱衷的研究對(duì)象。2CGRP受體CGRP受體是一種特殊的G蛋白偶聯(lián)受體,由三個(gè)亞基構(gòu)成,分別是CLR、RAMP1和RCP,RAMP1含有跨膜功效,可調(diào)節(jié)CLR的轉(zhuǎn)運(yùn)以及識(shí)別配體的特異性,增進(jìn)其與CGRP結(jié)合并激活Gαs而升高細(xì)胞內(nèi)cAMP水平,提示RAMP1可能是受體結(jié)合的限速亞單位?,F(xiàn)在人們認(rèn)為CGRP的C-末端會(huì)先與CLR和RAMP1胞外的N-末端的袋狀構(gòu)造域結(jié)合,然后N-末端殘基去結(jié)合它們胞內(nèi)近膜端的構(gòu)造域從而使受體活化,典型的CGRP受體拮抗劑的C-末端片段中含有8~37個(gè)殘基,該構(gòu)造與CGRP只能結(jié)合而無法活化受體[1,6]。CGRP受體還能夠結(jié)合與CGRP結(jié)合的腎上腺髓質(zhì)素和胰島淀粉樣多肽,結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的受體由CLR和RAMP2或RAMP3形成,胰島淀粉樣多肽受體由RLP和RAMP1形成[7]。而后來在三叉神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)CGRP受體的存在,引發(fā)了人們對(duì)CGRP介導(dǎo)偏頭痛發(fā)病機(jī)制的思考。3CGRP及CGRP受體與偏頭痛病理生理的關(guān)系CGRP原始的功效是維持血管內(nèi)穩(wěn)定,但在進(jìn)化過程中,該功效已逐步退化,現(xiàn)在其被公認(rèn)為是在疼痛感覺傳遞中起重要作用的神經(jīng)肽。如上所述,CGRP廣泛體現(xiàn)于中樞和周邊神經(jīng)系統(tǒng)中,有調(diào)節(jié)其它神經(jīng)遞質(zhì)功效的作用,在三叉神經(jīng)節(jié)中,CGRP常與P物質(zhì)、5-HT1B/D受體共體現(xiàn),此處的衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞中含有功效性的CGRP受體,隨著三叉神經(jīng)系統(tǒng)的激活,CGRP在三叉神經(jīng)末梢被釋放,引發(fā)血管舒張(水腫)、硬膜外肥大細(xì)胞脫顆粒以及觸發(fā)衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞釋放促炎性細(xì)胞因子,這一系列的共同作用可造成神經(jīng)源性炎癥,一種繼發(fā)于感覺神經(jīng)激活的無菌性炎癥[8]。在周邊的神經(jīng)系統(tǒng)中,含有CGRP神經(jīng)元支配的組織多數(shù)是疼痛感受器,其將疼痛信號(hào)通過初級(jí)傳入神經(jīng)傳入到脊髓背角、三叉神經(jīng)核或尾狀核,再傳入至腦干、杏仁核、下丘腦和丘腦核團(tuán)[9-10]。在三叉神經(jīng)節(jié)中,含有CGRP的神經(jīng)元通過神經(jīng)纖維投射到三叉神經(jīng)尾核和C1/C2背角,然后這些二級(jí)神經(jīng)元繼續(xù)將疼痛信號(hào)由腦干傳入丘腦[6]。CGRP和其受體也分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其它區(qū)域,其中有些區(qū)域與疼痛有關(guān),有些與疼痛無關(guān)(如小腦)。的一項(xiàng)研究中,觀察到在有光反映的偏頭痛患者中普遍有小腦克制喪失的現(xiàn)象。在轉(zhuǎn)基因小鼠模型(nestin/hRAMP1)中發(fā)現(xiàn)通過腦室內(nèi)注射CGRP能夠明顯加強(qiáng)畏光反映,而予以CGRP-RAolcegepant后可阻斷畏光反映[11]。4CGRP與偏頭痛有關(guān)的臨床證據(jù)在過去里,發(fā)現(xiàn)CGRP在偏頭痛的發(fā)病機(jī)制中起著核心作用,首先,1990年的一項(xiàng)開拓性研究中報(bào)道,在偏頭痛發(fā)作時(shí),頸靜脈外段血流中CGRP的含量會(huì)明顯升高,然而,在一項(xiàng)對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn),在偏頭痛發(fā)作過程中并未檢測到頸靜脈血流中CGRP的含量升高[12]。因此,盡管CGRP在偏頭痛發(fā)作時(shí)可能會(huì)升高,但在循環(huán)血液中與否能夠可靠地檢測到現(xiàn)在仍是一種受到爭議的話題。另首先,對(duì)受試者通過靜脈注射CGRP引發(fā)中度至重度的頭痛符合實(shí)驗(yàn)中誘發(fā)偏頭痛的原則,值得注意的是只有偏頭痛患者才會(huì)出現(xiàn)偏頭痛樣的頭痛,非偏頭痛患者只有輕微的頭痛,且持續(xù)時(shí)間短。提示偏頭痛患者對(duì)CGRP的作用異常敏感,同時(shí)也為設(shè)計(jì)CGRP致敏小鼠模型提供了基本原理[13]。CGRP誘導(dǎo)的偏頭痛能夠被曲普坦類藥品逆轉(zhuǎn)。即使前列腺素I2(PGI2)和垂體腺苷酸環(huán)化酶活化多肽(PACAP)也能夠像CGRP同樣誘導(dǎo)偏頭痛發(fā)作,但是,CGRP仍然被認(rèn)為是誘導(dǎo)偏頭痛的一種特殊的血管擴(kuò)張劑。尚有值得關(guān)注的是CGRP的選擇性受體拮抗劑在偏頭痛的治療中是有效的,能夠明顯緩和疼痛和改善其有關(guān)的癥狀,這為CGRP作為治療偏頭痛的有效靶點(diǎn)提供了根據(jù),但現(xiàn)在并不清晰這些藥品具體作用的位點(diǎn),且其并無較好的穿透血腦屏障的能力[14],提示能夠通過克制外周血中CGRP的作用便能夠治療偏頭痛,然而也有證據(jù)顯示CGRP在足夠數(shù)量時(shí)是能夠透過血腦屏障在中樞發(fā)揮作用的。至于CGRP如何作用于中樞的機(jī)制確實(shí)值得進(jìn)一步探究。5CGRP在偏頭痛治療中的應(yīng)用隨著CGPD在偏頭痛發(fā)病機(jī)制中的作用逐步被理解,針對(duì)CGRP藥品的研發(fā)也開展起來,直到BoehringerIngelheim公布CGRP受體拮抗劑治療偏頭痛在二期實(shí)驗(yàn)中獲得了臨床療效的消息,CGRP正式打開了治療偏頭痛的大門。5.1CGRP受體拮抗劑現(xiàn)在已有6種CGRP受體拮抗劑接受了臨床實(shí)驗(yàn),其中5種已有公開數(shù)據(jù)證明其在偏頭痛的急性治療中有臨床療效。5.1.1Olcegepant(BIBN4096BS)Olcegepant(BIBN4096BS)是第一種CGRP受體拮抗劑。在一項(xiàng)Ⅱa期臨床實(shí)驗(yàn)中,靜脈注射劑量為2.5mg時(shí)獲得了最佳療效,使66%的偏頭痛患者頭痛得到有效的緩和,而安慰劑組只有27%的緩和率,其在2h內(nèi)對(duì)畏光、惡心等癥狀的減輕狀況也明顯優(yōu)于安慰劑組,療效和起效時(shí)間與曲普坦類藥品相稱[15],但該藥品因不能口服而限制了它的進(jìn)一步發(fā)展。5.1.2Telcagepant(MK-0974)Telcagepant(MK-0974)是第一種能夠口服的CGRP受體拮抗劑,由默克公司在推出。該拮抗劑在600mg劑量組中對(duì)偏頭痛的緩和率(2h內(nèi))達(dá)68%,對(duì)照組曲普坦類為70%,安慰劑為46%。一項(xiàng)三期的隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)(n=1380)進(jìn)一步提示了Telcagepant(MK-0974)的療效,在口服劑量更小(300mg)時(shí)對(duì)偏頭痛的緩和率(2h內(nèi))明顯高于安慰劑組,療效與佐米曲普坦類(5mg)類似[16]。遺憾的是由于發(fā)現(xiàn)Telcagepant(MK-0974)有嚴(yán)重的肝毒性而于停產(chǎn)。5.1.3MK-3207第三種CGRP受體拮抗劑為MK-3207,在一項(xiàng)劑量觀察的研究中發(fā)現(xiàn)在100~200mg的劑量范疇內(nèi),隨著劑量的加大,MK-3207對(duì)疼痛的緩和率明顯高于安慰劑組[17]。另一項(xiàng)研究顯示在MK-3207口服劑量為200mg時(shí)有69%的患者偏頭痛得到緩和,安慰劑組緩和率只有36%,同時(shí)發(fā)現(xiàn)MK-3207有良好的耐受性[17-18]。但和telcagepant同樣,在Ⅰ、Ⅱ期實(shí)驗(yàn)中均發(fā)現(xiàn)MK-3207有明顯的肝毒性而對(duì)其停止了進(jìn)一步開發(fā)。5.1.4BI4370第四種CGRP受體的拮抗劑是BI4370,Ⅱ期實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)在其400mg口服劑量時(shí)療效(2h內(nèi))明顯高于安慰劑組,與依他曲普坦療效相似,含有良好的耐受性。由于缺少進(jìn)一步的研究實(shí)驗(yàn),該藥品與否含有肝毒性現(xiàn)在尚無定論[9]。5.1.5BMS-927711第五種CGRP拮抗劑是BMS-927711,由Bristol-MyersSquibb開發(fā)研制,在Ⅱ期的臨床實(shí)驗(yàn)中療效類似舒馬曲普坦,明顯優(yōu)于安慰劑組,耐受性良好,無明顯的不良事件,但長久數(shù)據(jù)尚不完善[13]。5.1.6MK-1602最后一種CGRP受體拮抗劑是MK-1602,其已經(jīng)通過了Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn),但具體的成果未見報(bào)道[20]。5.2CGRP單克隆抗體作為對(duì)CGRP受體拮抗劑在偏頭痛治療領(lǐng)域的補(bǔ)充,單克隆抗體可謂是現(xiàn)在極具發(fā)展?jié)摿Φ目蛊^痛藥品,作為一種人類免疫球蛋白,其能夠規(guī)避宿主的免疫反映,不會(huì)引發(fā)肝毒性或其它不良反映,較口服藥品擁有更加好的特異性及更長的半衰期,并有良好的耐受性和安全性。5.2.1ALD403ALD403是由AlderBiopharmaceuticals開發(fā)的一種人源型單克隆抗體,是治療偏頭痛的防止藥品,由酵母產(chǎn)生而非哺乳動(dòng)物細(xì)胞產(chǎn)生,據(jù)該公司介紹,ALD403的這一特點(diǎn)能夠使其生產(chǎn)更快,含有巨大的經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢。ALD403已經(jīng)通過了Ⅰ期有關(guān)安全性和耐受性的實(shí)驗(yàn),Ⅱ期實(shí)驗(yàn)也提示了其在頻發(fā)性偏頭痛(4~14次/d)中可明顯減少發(fā)作頻次,含有抱負(fù)的防止效果[21-22]。Ⅲ期實(shí)驗(yàn)針對(duì)發(fā)作性偏頭痛和慢性偏頭痛的防止正在進(jìn)行中。5.2.2LY2951742LY2951742是由AryeausTherapeutics開發(fā)的,也是一種偏頭痛的防止藥品,Ⅰ期實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明了其安全性,Ⅱ期實(shí)驗(yàn)中隨機(jī)將發(fā)作性偏頭痛患者(4~14d/4周為基如期)進(jìn)行分組,分別予以LY2951742和安慰劑150mg/次,每2周1次,共持續(xù)12周,以第3個(gè)4周治療期(9~12周)期間偏頭痛的日數(shù)變化為終點(diǎn)療效,將其與基如期作比較發(fā)現(xiàn)偏頭痛日數(shù)的平均變化在LY2951742組和安慰劑組有明顯不同(-4.2d、-3.0d,最小均方值為1.2,P=0.0030)[22]。Ⅲ期實(shí)驗(yàn)重要涉及對(duì)發(fā)作性偏頭痛的防止的EVOLVE-1、EVOLVE-2、NCT02614183、NCT02614196和針對(duì)慢性偏頭痛防止的REGAIN實(shí)驗(yàn),這些研究將全部以LY2951742的2個(gè)劑量組與安慰劑作比較,預(yù)計(jì)能夠完畢。5.2.3AMG334AMG334是由Amgen開發(fā)的一種完全型人源抗體,用于防止發(fā)作性和慢性偏頭痛,與其它單抗不同的是該抗體的靶點(diǎn)不是CGRP受體,而是CGRP本身。該抗體已經(jīng)通過了I期安全性和耐受性實(shí)驗(yàn)。Ⅱ期實(shí)驗(yàn)中將發(fā)作性偏頭痛患者(4~14d/4周為基如期)隨機(jī)分為兩組,分別皮下予以安慰劑和三種不同劑量的AMG334(7/14/70mg),每4周1次,持續(xù)12周,以第3個(gè)4周治療期(9~12周)期間偏頭痛的日數(shù)變化為終點(diǎn)療效,AMG334的70mg劑量組與安慰劑構(gòu)成果有明顯差別(-3.4d、-2.3d,P=0.021)[23]。9月,Amgen和Novartis宣布了ARISE(一項(xiàng)跨國界、多中心的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn))的研究成果,通過將577名發(fā)作性偏頭痛患者(4~14d/4周為基如期)隨機(jī)分為兩組,分別皮下予以安慰劑和AMG33470mg,每4周1次,持續(xù)3個(gè)月,以第12周時(shí)患者偏頭痛的日數(shù)變化為終點(diǎn)結(jié)局,成果顯示在治療組中受試者第12周時(shí)平均頭痛天數(shù)減少了2.9d,而安慰劑組為1.8d。11月進(jìn)行的第二次STRIVE研究中,995名受試者(4~14d/4周為基如期)隨機(jī)分為三組,分別皮下予以安慰劑、AMG70mg、140mg,每月1次,持續(xù)6個(gè)月,以第6個(gè)月期間受試者偏頭痛的日數(shù)變化為終點(diǎn)結(jié)局,成果AMG334的70mg劑量組、140mg劑量組及安慰劑組分別為-3.2d/個(gè)月、-3.7d/個(gè)月、-1.8d/個(gè)月。其中報(bào)道最多的不良反映為鼻竇炎和上呼吸道感染[23-25]。5.2.4LBR-101LBR-101也是一種完全型人源抗體,在I期實(shí)驗(yàn)中,全部的劑量組都有良好的耐受性。由于其半衰期為44~48d,因此Ⅱ期實(shí)驗(yàn)中以每月予以一次劑量來評(píng)價(jià)其療效,但具體數(shù)據(jù)尚未公開[7]。5.2.5TEV-48125TEV-48125是一種新的人源型抗體,在Ⅱb期對(duì)照實(shí)驗(yàn)中,兩個(gè)劑量組(225mg、675mg)在防止頻發(fā)性偏頭痛中都有良好的安全性和耐受性,且能夠有效減少患者每月頭痛的日數(shù),含有抱負(fù)的防止效果,Ⅲ期實(shí)驗(yàn)預(yù)計(jì)9月能夠完畢[26]??偠灾?,無論是CGRP受體拮抗劑還是CGRP單克隆抗體,最少現(xiàn)在的實(shí)驗(yàn)成果是抱負(fù)的,且無任何心血管等不良事件報(bào)道,特別是CGRP單抗比現(xiàn)在使用的偏頭痛防止藥品起效更快、效果更加好,若CGRP受體拮抗劑和CGRP單克隆抗體能夠分別成為偏頭痛的急性發(fā)作治療藥品和長久防止藥品,便可有效控制偏頭痛的發(fā)作以及減少因頻繁使用止痛藥品而造成的頭痛加重可能。但對(duì)于CGRP單抗的長久使用與否會(huì)影響CGRP受體拮抗劑的療效鮮有研究證明。另首先,對(duì)于CGRP受體拮抗劑和單克隆抗體長久使用的不良反映缺少研究,畢竟對(duì)于偏頭痛患者來說,服藥時(shí)間基本是以年計(jì)算的,但上述研究時(shí)間最長不超出六個(gè)月。另外,昂貴的價(jià)格對(duì)于長久服用的患者個(gè)人來講在經(jīng)濟(jì)上是含有壓力的。CGRP受體拮抗劑亦或CGRP單克隆抗體均無法(嚴(yán)格來講是極少量)通過血腦屏障,因此具體作用的位點(diǎn)仍不明確,需要進(jìn)一步探究,而針對(duì)CGRP藥品的研究對(duì)于探索CGRP在偏頭痛發(fā)病機(jī)制中的作用也提供了新的思路。[參考文獻(xiàn)][1]Gonzalez-HernandezA,Marichal-CancinoBA,Lozano-CuencaJ,etal.HeteroreceptorsmodulatingCGRPreleaseatneurovascularjunction:potentialtherapeuticimplicationsonsomevascular-relateddiseases[J].BiomedResInt,,:2056786.[2]IyengarS,OssipovMH,JohnsonKW.Theroleofcalcitoningene-relatedpeptideinperipheralandcentralpainmechanismsincludingmigraine[J].Pain,,158(4):543-559.[3]DeenM,CorrentiE,KammK,etal.BlockingCGRPinmigrainepatients-areviewofprosandcons[J].JHeadachePain,,18(1):96.[4]LeeSM,HayDL,PioszakAA.Calcitoninandamylinreceptorpeptideinteractionmechanisms:Insightsintopeptide-bindingmodesandallostericmodulationofthecalcitoninreceptorbyreceptoractivity-modifyingproteins[J].BiolChem,,291(16):8686.[5]JohanssonE,HansenJL,HansenAM,etal.TypeIITurnofReceptor-boundsalmoncalcitoninrevealedbyX-raycrystallography[J].JBiolChem,,291(26):13689-13698.[6]GeppettiP,BenemeiS,DeCesarisF.CGRPreceptorsandTRPchannelsinmigraine[J].JHeadachePain,,16(Suppl1):A21.[7]BigalME,EscandonR,BronsonM,etal.SafetyandtolerabilityofLBR-101,ahumanizedmonoclonalantibodythatblocksthebindingofCGRPtoitsreceptor:resultsofthePhase1program[J].Cephalalgia,,34(7):483-492.[8]SchusterNM,RapoportAM.Calcitoningene-relatedpeptide-targetedtherapiesformigraineandclusterheadache:areview[J].ClinNeuropharmacol,,40(4):169-174.[9]HansenJM,HaugeAW,OlesenJ,etal.Calcitoningene-relatedpeptidetriggersmigraine-likeattacksinpatientswithmigrainewithaura[J].Cephalalgia,,30(10):1179-1186.[10]EdvinssonL.Thetrigeminovascularpathway:roleofCGRPandCGRPreceptorsinmigraine[J].Headache,,57(Suppl2):47-55.[11]KatafuchiT,YasueH,OsakiT,etal.Calcitoninreceptor-stimulatingpeptide:itsevolutionaryandfunctionalrelationshipwithcalcitonin/calcitoningene-relatedpeptidebasedongenestructure[J].Peptides,,30(9):1753-1762.[12]HoTW,ConnorKM,ZhangY,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