吉西他濱聯(lián)合順鉑方案治療晚期鼻咽癌的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

吉西他濱聯(lián)合順鉑方案治療晚期鼻咽癌的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

肛門腫瘤是最常見的腫瘤之一，在中國南方尤其常見。大約90%是未分離或低分化的鱗癌，具有高度的惡性、易復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)方轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)。75%的新診斷病例是t-i期。放療是治療鼻咽癌的最為常見的方法之一,治愈率大約50%,治療失敗的主要原因是復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。近年來,化療在鼻咽癌治療中取得了十分重要的進(jìn)展,放化療結(jié)合模式在局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的鼻咽癌治療中發(fā)揮了重要的作用。對(duì)于晚期鼻咽癌(NPC)患者(Ⅲ/Ⅳ期),目前的治療方法是聯(lián)合化療加放療,鉑類+氟尿嘧啶被認(rèn)為是治療鼻咽癌最基礎(chǔ)的化療方案。但是對(duì)于已經(jīng)用過鉑類為基礎(chǔ)的化療患者的二線方案,仍然存在爭(zhēng)議。吉西他濱(商品名:健擇,禮來公司)是一種細(xì)胞周期特異性抗代謝類化療藥物,它在酶的作用下轉(zhuǎn)化為吉西他濱一磷酸鹽(dFdCMP)、吉西他濱二磷酸鹽(dFdCDP)和吉西他濱三磷酸鹽(dFdCTP),dFdCTP與脫氧核苷酸競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合,插入DNA鏈中脫氧胞苷位點(diǎn),與鳥苷配對(duì),使DNA鏈合成停止、斷裂,進(jìn)而使細(xì)胞死亡并清除腫瘤細(xì)胞。相關(guān)研究和系統(tǒng)綜述也都證實(shí)吉西他濱在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等惡性腫瘤的療效,并被美國FDA批準(zhǔn)為非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌以及乳腺癌的一線化療藥。許多臨床醫(yī)生也將吉西他濱嘗試用于治療鼻咽癌,到目前為止,不同研究者的結(jié)論各不相同,甚至相互矛盾。本研究收集了2008年以前已經(jīng)發(fā)表的和正在進(jìn)行的關(guān)于吉西他濱聯(lián)合順鉑方案治療鼻咽癌的隨機(jī)和半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),通過Meta分析探討了吉西他濱聯(lián)合順鉑的化療方案在治療晚期鼻咽癌上的地位,從而為臨床合理治療提供循證依據(jù)。1數(shù)據(jù)和方法1.1包括文獻(xiàn)輸入和排除參數(shù)1.1.1定義和治療方案(1)研究類型:原始資料為前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究或非隨機(jī)對(duì)照臨床研究;研究設(shè)計(jì)方案一致,納入的患者要求在性別、年齡、病情輕重程度、分期等方面有較好的配對(duì)。(2)研究對(duì)象:病理診斷證實(shí)晚期鼻咽癌(包括局部進(jìn)展的和有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的鼻咽癌)患者,無鼻咽癌以外的腫瘤,血常規(guī)、肝功能、腎功能基本正常,能耐受化療。(3)干預(yù)措施:所有的研究均為在放療的基礎(chǔ)上聯(lián)合的化療(同步放化療)或者是放療后的輔助化療,治療組為以吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP方案),以氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑(FP方案)為對(duì)照。(4)結(jié)局指標(biāo):客觀緩解率(CR+PR)、1年生存率、3年生存率、不良反應(yīng)。1.1.2原始文獻(xiàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn),2(1)同時(shí)患有第2個(gè)惡性腫瘤者;(2)原始文獻(xiàn)未設(shè)對(duì)照組;(3)原始文獻(xiàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)(如診斷及療效判定標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范、樣本資料交代不清或不全等);(4)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。1.1.3主要緩解pr,穩(wěn)定sd,進(jìn)展pd療效根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)分為:完全緩解(CR),部分緩解(PR),穩(wěn)定(SD),進(jìn)展(PD)。定義總緩解等于完全緩解(CR)+部分緩解(PR)。1.2數(shù)據(jù)收集和分析1.2.1臨床研究資料檢索MEDLINE數(shù)據(jù)庫(1994～2008)、EMBASE數(shù)據(jù)庫(1994～2008)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(1994～2008)、中國期刊網(wǎng)(1994～2008)、Cochrane圖書館臨床對(duì)照試驗(yàn)資料庫、EBSCO循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、OVID數(shù)據(jù)庫。1.2.2納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)由2名評(píng)價(jià)者按Jüni等和Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)4.2.2版推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量:(1)隨機(jī)方法;(2)隱蔽分組序列;(3)盲法;(4)失訪及其處理。將研究質(zhì)量從高到低分為A、B、C三級(jí),對(duì)同質(zhì)研究采用RevMan5.0軟件進(jìn)行分析。1.3數(shù)據(jù)分析1.3.1目標(biāo)選取納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn),檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1;用I2評(píng)估異質(zhì)性大小,I2<25%時(shí)異質(zhì)性較小,25%<I2<50%異質(zhì)性為中等,I2>50%則研究結(jié)果間存在高度異質(zhì)性。1.3.2可靠范圍評(píng)估各研究結(jié)果均采用95%CI表示。1.3.3合成影響因素的確定通過改變統(tǒng)計(jì)方法(固定效應(yīng)或隨機(jī)效應(yīng)模型)和效應(yīng)量的選擇(OR或RR)等,以觀察合成結(jié)果和異質(zhì)性是否發(fā)生變化,從而判斷結(jié)果的穩(wěn)定性和強(qiáng)度。1.3.4有效模型的選擇當(dāng)檢驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)異質(zhì)性時(shí),使用隨機(jī)效應(yīng)模型,反之則采用固定效應(yīng)模型。2結(jié)果2.1納入研究的rct主要信息初篩選出179篇文獻(xiàn)中,最后共選出了6篇RCT。通過進(jìn)一步閱讀,有2篇被剔除,納入4篇,納入的4個(gè)RCT均為全文發(fā)表,均為單中心研究,作者都是來自中國,其中中文3篇,英文1篇。2.2嵌入式研究的基本特征2.2.1隨機(jī)方案的隱藏、盲法及隨訪所有納入的4項(xiàng)RCT均報(bào)道采用了計(jì)算機(jī)隨機(jī)的方法,為充分隨機(jī)。4項(xiàng)RCT均未報(bào)道隨機(jī)方案的隱藏、盲法及隨訪。4項(xiàng)RCT中有1項(xiàng)RCT報(bào)道有失訪并采用了ITT分析。故按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)4.2.2版推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入研究的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià):3項(xiàng)為C級(jí),1項(xiàng)為B級(jí)。2.2.2兩組患者的基線資料共納入鼻咽癌患者283例,均為中國患者。其中2項(xiàng)RCT報(bào)道了治療組和對(duì)照組基線資料的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn),基線資料均具有可比性;2項(xiàng)RCT僅描述了兩組基線情況,但未進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。2.2.3干預(yù)措施在所有納入的4項(xiàng)RCT中,均進(jìn)行了GP方案與FP方案的比較。2.2.4毒副反應(yīng)re納入的4項(xiàng)RCT均提供了總緩解率(CR+PR)、1年生存率、3年生存率的數(shù)據(jù);3項(xiàng)RCT提供了毒副反應(yīng)的數(shù)據(jù);1項(xiàng)RCT提供了中位生存期、中位疾病進(jìn)展期、生存質(zhì)量及治療相關(guān)性死亡的數(shù)據(jù)。2.3統(tǒng)計(jì)分析的結(jié)果2.3.1比較p型和fp的影響(1)年生存率分析本研究將生存率作為主要終點(diǎn)指標(biāo),對(duì)1年生存率進(jìn)行分析。4項(xiàng)試驗(yàn)(包括283名患者)提供了1年生存率的數(shù)據(jù)(部分?jǐn)?shù)據(jù)由生存曲線圖估算)。在對(duì)結(jié)果進(jìn)行Meta分析前,先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1,結(jié)果顯示P=0.10,I2=55.9%>50%,可以認(rèn)為所要合并的數(shù)據(jù)存在異質(zhì)性,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。GP方案的1年總生存率為94.4%(135/143),高于FP方案的88.6%(124/140),但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.12,95%CI(0.88,1.42),P=0.37]。在森林圖中,RR合并的95%CI橫線與無效豎線相交,故認(rèn)為兩組1年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1)。(2)生存率與fp方案比較4項(xiàng)試驗(yàn)的合并結(jié)果顯示,GP方案的3年生存率與FP方案差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.40,95%CI(0.95,2.07),P=0.09](圖2)。(3)緩解率與fp方案比較4項(xiàng)研究的合并結(jié)果顯示,GP方案的客觀總緩解率高于FP方案,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.13,95%CI(1.22,1.26),P=0.02](圖3)。(4)gp方案與fp方案的中位生存期對(duì)比只有1項(xiàng)研究報(bào)道了中位生存期、中位疾病進(jìn)展期、生存質(zhì)量及治療相關(guān)性死亡的數(shù)據(jù)。GP方案與FP方案的中位生存期分別為2.3年[95%CI(0.9,3.4)]和2.1年[95%CI(0.8,3.2),P=0.56];兩組的中位疾病進(jìn)展期分別為1.4年和1.6年(P=0.43)。2.3.2比較p-fp方案和fp方案的副作用(1)gp和fp方案治療前后重度細(xì)胞下降的比較共有3項(xiàng)研究提供了中性粒細(xì)胞減少的數(shù)據(jù),3項(xiàng)研究的合并結(jié)果顯示:GP方案化療后重度粒細(xì)胞下降低于FP方案,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.47,95%CI(0.26,0.86),P=0.01](圖4)。(2)重度血紅蛋白減少方案共有3項(xiàng)研究提供了血紅蛋白減少的數(shù)據(jù),3項(xiàng)研究的合并結(jié)果顯示:GP方案化療后重度血紅蛋白減少低于FP方案,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.47,95%CI(0.30,0.75),P=0.001](圖5)。(3)gp方案與fp方案的比較共有3項(xiàng)研究提供了重度消化道反應(yīng)的數(shù)據(jù),3項(xiàng)研究的合并結(jié)果顯示:GP方案化療后重度消化道反應(yīng)低于FP方案,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.23,95%CI(0.04,0.86),P=0.03](圖6)。3討論3.1gp方案的臨床應(yīng)用FP方案是目前鼻咽癌治療中有效率較高的一線標(biāo)準(zhǔn)方案,本研究納入283例患者的Meta分析顯示:GP方案與FP方案1年及3年生存率相似,行亞組分析的結(jié)果也仍然一致。但GP方案在總緩解率比FP方案要高,且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而且GP方案在化療后重度白細(xì)胞減少、化療后重度血小板減少、化療后消化道反應(yīng)方面均較FP方案輕,提示GP方案可能具有較好的優(yōu)勢(shì),能使鼻咽癌患者獲得更大的益處。其中1項(xiàng)研究報(bào)道了中位生存期、中位疾病進(jìn)展期、生存質(zhì)量的數(shù)據(jù),兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;生存質(zhì)量評(píng)分結(jié)果顯示GP方案癥狀改善更有優(yōu)勢(shì),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但由于樣本量過小,難具有說服力。因此,GP方案與FP方案比較相比,在1年及3年生存率、中位生存期、中位疾病進(jìn)展期方面并不具有優(yōu)勢(shì),但是在總緩解率以及局部控制率方面具有較好的優(yōu)勢(shì),尤其值得關(guān)注的是,GP方案的不良反應(yīng)明顯要小于FP方案,這對(duì)于身體耐受差,體質(zhì)弱的患者,特別是老年患者,可能有較好的應(yīng)用前景。3.2文獻(xiàn)檢索及結(jié)果評(píng)價(jià)本研究所納入的研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)基本合理,同質(zhì)性較好,所有入選的患者在病理類型、性別、年齡、臨床分期和入選觀察指標(biāo)等方面基本一致。但所納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)缺乏對(duì)隨機(jī)化方法及隨機(jī)方案的隱藏的詳細(xì)描述,均未描述是否采用盲法,未給予足夠的信息以判斷該試驗(yàn)是否科學(xué)合理,隨機(jī)對(duì)照的質(zhì)量尚不能令人滿意,故存在實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚的可能。各研究存在著某些差異,異質(zhì)性的產(chǎn)生原因可能是:隨機(jī)方法的可靠程度,各種化療方案存在著差異,如吉西他濱的劑量,治療周期不一樣,對(duì)照組藥物也有差異。本研究在制定檢索策略時(shí),并未限定范圍、年限及樣本量在閱讀題目及摘要時(shí),將無對(duì)照組的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)及非隨機(jī)、回顧性對(duì)照研究剔除后,閱讀全文,檢索的數(shù)據(jù)庫包括Cochrane圖書館,臨床對(duì)照試驗(yàn)庫、MEDLINE、EMbase、CBM、CNKI、EBSCO和OVID等數(shù)據(jù)庫,但對(duì)于未發(fā)表的或沒有完成的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),本研究并未檢索到,故應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待本研究的結(jié)果評(píng)價(jià)。但需要指出的是,Meta分析本身也有一定的局限性,由于納入文獻(xiàn)的質(zhì)量不高,故得出的結(jié)論只能作為參考。Meta分析并不能取代大規(guī)模、多中心的RCT,因?yàn)楹笳邔儆谡嬲闹委熢囼?yàn)性研究,而Meta分析只是對(duì)現(xiàn)有資料進(jìn)行綜合分析的結(jié)果,隨著新的臨床研究證據(jù)的不斷出現(xiàn),結(jié)論應(yīng)不斷加以更新,而更為合理可靠的結(jié)論還需要大規(guī)模嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證和支持。有學(xué)者認(rèn)為,吉西他濱對(duì)以鉑類為主的方案耐藥的鼻咽癌有效,由于其毒性反應(yīng)相對(duì)于以鉑類為主的方案小,在不久的將來,將代替以鉑類為主的方案成為轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的一線用藥。有報(bào)道吉西他濱單藥治療鼻咽癌的客觀總緩解率(ORR)達(dá)28%～48%,1年生