非小細(xì)胞肺癌的化療藥物

NSCLC的化療藥物NSCLC治療的歷史回顧*LabeldoesnotincludeNSCLC-specific

indicationFirst-lineSecond-lineThird-lineNot

approvedMedianoverallsurvival,months12+~8–10~6~2–41970Bestsupportive

care1980 1990Single-agent

platinum2000DoubletsCisplatin*1978Carboplatin*1989ErlotinibPemetrexed2004Docetaxel1999PaclitaxelGemcitabine1998Vinorelbine1994Docetaxel2002Bevacizumab2006Gefitinib2003Standard

therapiesFoodandDrugAdministration.At/cder/cancer/druglistframe.htm.AccessedAugust28,2006.;NationalComprehensiveCancerNetwork(NCCN).PracticeGuidelinesinOncology.Non-smallcelllungcancerv2.2006.AccessedAugust28,2006.Schrumpetal.Non-smallcelllungcancer.In:Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology.

7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;

2005.凱美納埃克替尼2011.6按

FDA/SFDA批準(zhǔn)的時間2010EGFR-TKIBevacizumab

+

化療Figure:MassachusettsGeneralHospital,dataonfile.HornL,PaoW.

JClinOncol.2009;26:4232–4235.KRASEGFRBRAFHER2PIK3CAALKMET未知2010以致癌驅(qū)動基因為靶點**以腺癌中的突變率為例非鱗癌鱗癌EGFR野生型EGFR突變鱗癌EGFR突變ALK+KRAS突變其他野生型非鱗癌鱗癌NSCLC的治療演變2008今天1999-2006組織學(xué)驅(qū)動的選擇腺癌鱗癌大細(xì)胞癌目前NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療1999年前不加選擇的治療個體化治療進(jìn)展以組織學(xué)類型為基礎(chǔ)的模式以致癌驅(qū)動因子為靶點的模式EGFR突變患者任然需要化療OPTIMAL研究ZhouCC,etal.2012ASCOAbstract

7520.00.20.40.60.80101.0403020時間

(月)OSEGFR-TKI和化療

(n=94)：中位30.39個月僅EGFR-TKI

(n=33)：中位20.67個月僅化療

(n=21)：中位11.70個月EGFR-TKI+化療

vs.

僅化療：P=0.0001僅EGFR-TKI

vs.

僅化療：P=0.057Log-rank

P值<0.0001對腫瘤組織沒有特定基因變異的癌癥患者，不要使用針對這些靶點的靶向藥物EGFR突變狀態(tài)未知及野生型患者，首選化療野生型或狀態(tài)不明患者化療是首選非小細(xì)胞肺癌化療的發(fā)展史解決的主要問題1990s~2010s1990s~該怎么化療？鉑類聯(lián)合不同三代細(xì)胞毒化療藥物之間比較不同方案療效無顯著差異4-6個周期的含鉑兩藥聯(lián)合低毒、針對特定人群培美曲塞2000s~2004~2009~靶向治療出現(xiàn)后，化療的地位？突變首選TKI，野生首選化療多線治療，合理布局三大臨床試驗共同證明培美曲塞是晚期NSCLC非鱗癌患者的優(yōu)先選擇NSCLC組織學(xué)分組一線治療Pem/Cisvs.

Gem/Cis維持治療Pemvs.

Placebo二線治療Pemvs.

DocPem+CisGem+CisPemPlaceboPemDoc非鱗癌*N=618N=634N=325N=156N=205N=194mOS(月)11.010.115.510.39.38.0校對的HR(95%

CI)0.84(0.74,

0.96)0.70(0.56,

0.88)0.78(0.61,

1.00)P值0.0110.0020.048鱗癌N=244N=299N=116N=66N=78N=94mOS(月)9.410.89.910.86.27.4校對的HR(95%

CI)1.23(1.00,

1.51)1.07(0.77,

1.50)1.56(1.08,

2.26)P值0.0500.6780.018WCLC2009–Scagliottietal.,Abstract#

B2.6*非鱗癌包括：腺癌、大細(xì)胞癌和其他未確定類型的NSCLC組織學(xué)驅(qū)動的個體化化療：一獨枝秀抑或萬紫千紅？JMDB中預(yù)設(shè)的非鱗癌亞組分析顯示：

培美曲塞/順鉑治療非鱗癌的OS更好

ScagliottiGV,etal.JClinOncol.

2008;26(21):3543-51培美曲塞/

順鉑(N=512)吉西他濱

/順鉑(N=488)Median11.8

mos10.4

mos(95%

CI)(10.4,

13.2)(9.6,

11.2)Adjusted

HR(95%

CI)0.81(0.70,

0.94)優(yōu)效性檢驗P=0.005PARAMOUNT：誘導(dǎo)+維持階段的結(jié)果進(jìn)一步證明培美曲塞對非鱗癌患者的生存優(yōu)勢1.0培美曲塞

(n=359)：中位16.9個月安慰劑

(n-180)：中位14.0個月OS0.80.60.40.2 HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.01910.0061218243036受試患者時間

(月)培美曲塞

+BSCN=35927620013877150安慰劑

+

BSCN=18013278492380Paz-AresL,etal.2012ASCOAbstract

LBA7507.ECOG

1594研究顯示：三代化療藥物的療效不受組織學(xué)類型的影響WCLC2009-TienHoang,etal.Abstract#

PD6.4.1.(m)(m)方案鱗癌(N=224)腺癌(N=647)大細(xì)胞癌(N=74)其他(N=194)P值紫杉醇/順鉑6.99.16.160.09吉西他濱/順鉑9.48.19.77.90.63mOS 多西紫杉醇/順鉑8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡鉑9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82紫杉醇/順鉑2.63.73.52.80.43吉西他濱/順鉑4.44.44.53.40.43PFS 多西紫杉醇/順鉑3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡鉑3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.6812Rodrigues-PereiraJ,etal..

JTO泰索帝75

mg/m2

+卡鉑

[AUC]

=

5

mg/mLx

min培美曲賽500

mg/m2

D1,卡鉑

[AUC]

=

5

mg/mLx

min既往未化療的IIIB/IV期非鱗NSCLC分層因素PS:0or1Vs2StageIIIbVs

IV(N=260)R主要終點：無毒性(3/4級)生存時間(SWT)激素預(yù)處理:

泰索帝組地塞米松8mg

PO

bid，6次(在泰索帝靜滴前12小時給予首劑)S380研究:培美曲賽/卡鉑與泰索帝/卡鉑一線治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的III期隨機臨床研究全球23個中心參與13S380

研究:培美曲賽/卡鉑與泰索帝/卡鉑一線治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的III期隨機臨床研究SWTUnadjusted:HR=1.01[95%CI,0.72to1.42],

P=0.933Adjusted:HR=0.93[95%CI,0.66to1.32],P=

0.698Log-rankP-value=

0.934Unadjusted:HR=0.96[95%CI,0.72to1.29],

P=0.801Adjusted:HR=0.91[95%CI,0.67to1.23],P=

0.534Log-rankP-value=

0.800Progression-free

survival Overall

survival0.6.8.Unadjusted:HR=0.45[95%CI,0.34to0.60],P<

0.001Adjusted: HR=0.45[95%CI,0.34to0.61],P<

0.001Log-rankP-value<

0.0013.2

months0.7

months藥物靶基因基礎(chǔ)上的個體化化療：霧里看花RRM1,ERCC1與DNA損傷修復(fù)JournalofClinicalOncology,2013,31(8):1050-1060.早期NSCLC預(yù)測標(biāo)志物研究TranslLungCancerRes

2013;2(3):208-221MCoboetal,JCO

2007MCoboetal,JCO

2007ASCO

2013：基于

ERCC1和RRM1表達(dá)的個體化化療選擇并不可靠BeplerG,etal.JClinOncol.

2013;31:2404-12根據(jù)預(yù)測標(biāo)志物選擇方案的試驗組療效劣于對照組或相當(dāng)肺癌化療的個體化聚焦于單一基因很難有突破從代謝組學(xué)或藥物代謝酶角度進(jìn)行研究可能為個體化化療研究提供空間維持治療：進(jìn)步與局限癥狀腫瘤負(fù)荷時間(月)誘導(dǎo)治療繼續(xù)治療二線治療一線化療后，為何要考慮繼續(xù)維持治療？MauricePerol,etal.Chest

2013ESMO.1.00.80.60.40.20.0

0 6 1236OS18 24 30時間

(月)培美曲塞

(n=359)：中位16.9個月安慰劑

(n-180)：

中位14.0個月HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.0191Paz-AresL,etal.2012ASCOAbstractLBA7507.CiuleanuT,etal.Lancet2009;374:

1432-1440.化療的優(yōu)化：維持治療可將化療療效最大化維持組不維持HR=0.7995%CI=0.65–0.95P=

0.0120.00.20.40.60.81.0OS06121824 30時間

(月)364248培美曲塞

(n=441):

13.4m安慰劑

(n=222):

10.6m維持組不維持培美曲賽維持：顯著延長患者總生存PARAMOUNT研究：OS

JMEN研究：OS繼續(xù)維持治療的獲益OS獲益研究名稱分組患者數(shù)OS(m)P值BrodowiczGEM

vs.BSC66vs.33(KPS>80)25.3

vs.12.2HR=2.1ParamountPem

vs.observation359

vs.18016.9

vs.14.00.00006BrodowiczTetal,LungCancer2006;

52:155-163.Paz-AresLG,etal.LancetOncol.2012;13(3):247-55.PérolM,etal.JClinOncol.2012;30(28):

3516-24.ZhangL,etal.2013ASCOAbstract

8015.研究名稱分組患者數(shù)PFS/TTP(m)P值BrodowiczGEM

vs.BSC138

vs.686.6

vs.5.0<0.001PerolGEM

vs.observation154

vs.1553.8

vs.1.9*<0.0001ParamountPemvs.

observation359vs.

1806.9vs.

5.590.00006TFINEDocvs.BSC118

vs.616.1

vs.2.80.002PFS獲益毒性反應(yīng)培美曲賽維持治療患者耐受性良好?

3/4級毒性fish檢驗p<0.05Paz-AresL,etal.2012ASCOAbstract

LBA7507.安慰劑(n=180)1/2級

(%) 3級

(%)培美(n=359)1/2級

(%) 3級

(%)17.5 4.710.6乏力

(%)?惡心

(%)2.21.1037%的患1者3.4接受了

06.6周期的治療，≥貧血(%)

?11.76.4 4.40.6嘔吐(%) 平均治療7.5周期數(shù)為0.37.9個周期1.1，0粘膜炎/口腔炎

(%最) 長接受維5持.8

治療的周0.6期數(shù)為424.2個周期 0感覺神經(jīng)毒性

(%)5.30.36.10.6中性粒細(xì)胞減少

(%)

?5.05.80.60白細(xì)胞減少(%)2.82.200ALT(SGPT)

(%)2.50.30.6030%—50%安慰劑組患者獲疾病控制。以病理類型或EGFR突變狀態(tài)去篩選維持患者是否最為合適?未來能否探尋預(yù)測一線化療獲益后疾病快速進(jìn)展的分子標(biāo)志，以此篩選患者進(jìn)行維持治療或從腫瘤干細(xì)胞層面研究使維持治療更加精準(zhǔn)維持治療局限與未來方向能否從基因?qū)用婧Y選適合維持治療的患者？培美曲賽：Rechallenge研究Zuo,etal，molecularandclinical

oncol.,201431例一線或二線接受培美曲賽治療且達(dá)DCR肺腺癌患者，疾病進(jìn)展后再次使用培美曲賽的回顧性分析化療與新型藥物的結(jié)合：日久彌堅吉西他濱

1,250mg/m2

(d1,8)；順鉑

75mg/m2或卡鉑

5×AUC

(d1)；厄洛替尼

150mg/天

(d15–28)安慰劑厄洛替尼150mg/天既往未治IIIB/IV期NSCLC(n=450)R11PD吉西他濱(d

1,8)

+

順鉑或卡鉑(d1)+

安慰劑(d15-28)q4wks

x6個療程吉西他濱(d

1,8)

+

順鉑或卡鉑(d1)+

特羅凱(d15-28)q4wks

x6個療程PD按分期、組織學(xué)、吸煙狀態(tài)和化療

方案分層治療治療后篩選研究后(可選)主要終點：無進(jìn)展生存期(PFS)2009年4月~2010年9月共入組451例患者，其中特羅凱組226例，安慰劑組225例化療與EGFR-TKI聯(lián)合：FASTACT

IIWuYL,etal.LancetOncol.2013;14:777-86.FASTACT

II突變亞組分析：PFS顯著延長，OS也顯著延長PFS

probabilityOS

probability31.4GC-Tarceva(n=49)GC-placebo

(n=48)HR=0.48(0.27–0.84)p=0.0092GC-Tarceva(n=49)GC-placebo

(n=48)HR=0.25(0.16–0.39)p<0.00011.00.80.60.40.21.00.80.60.40.26.9 16.80

0 4 8 12 16 20 24 28 32Time

(months)20.60

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36Time

(months)PFSOSWuYL,etal.LancetOncol.2013;14:777-86.CombinedOSanalysis:mutation

categories1.00.80.60.40.20EstimatedOS

probability0 3

6 9

12

15

18

21

24

27

30

33

36

39

42

45

48

51Time

(months)1.00.80.60.40.20EstimatedOS

probabilityTime

(months)0 3

6 9

12

15

18

21

24

27

30

33

36

39

42

45

48

51236

230

223

217

202

192

173

160

145

131

117

90

50

38

22

6 1 0119

113

103

95

87

72

63

55

51

43

38

27

14

9 1 1 0 0AfatinibChemoNoof

patients183

181

167

154

141

128

111

91

80

70

64

51

27

20

11

3 0 093

86

82

78

75

69

61

55

50

40

32

25

20

14

9 4 1 0AfatinibChemoNoof

patients

Del19 Afatinibn=236Chemon=119Median,monthsHR

(95%CI),p-value31.7 20.70.59

(0.45–0.77),p=0.0001

L858R Afatinibn=183Chemon=93Median,monthsHR

(95%CI),p-value22.1 26.91.25

(0.92–1.71),p=0.1600該研究意義首次提出Del19和L858R突變是兩種不同的肺癌，19突變總生存超過30個月，21突變較一線先化療未有提高。如何治療21突變成為新的課題。一線治療先TKI還是先化療的爭論初現(xiàn)端倪：--

19突變患者一線優(yōu)先EGFR-TKI治療確立地位。--

21突變患者一線先化療后TKI治療可能更有優(yōu)勢。與TKI有不同的親和力？伴隨不同比例的EGFR擴(kuò)增？具有不同程度的異質(zhì)性？19和21外顯子突變不同臨床意義的

可能機制

異質(zhì)性：21外顯子突變更易與耐藥突變并存?3例19外顯子突變合并T790M,

12例21外顯子突變合并T790M或其他的uncommon突變EGFR突變克隆T790M突變克隆CP貝伐珠單抗15mg/kg+

CPOS估計值

%0 103040ITT人群2個月(n=444)(n=434)HR(95%

CI)0.79(0.67–0.92)p值0.003中位OS

(月)10.312.350貝伐珠單抗持續(xù)給藥直至疾病進(jìn)展

(PD)100020生存

(月)8060402010.3 12.3Sandler,etal.NEJM

2006化療與抗血管靶向藥物聯(lián)合：E4599AVAPERL：順鉑/培美曲塞/貝伐珠單抗一線治療后貝伐珠單抗/培美曲塞維持治療晚期非鱗NSCLC的隨機III期研究的OS*PBBHR95%CIP中位PFS

(月)自誘導(dǎo)階段起10.26.60.580.45-0.76<0.0001自隨機起7.43.70.570.44-0.75<0.0001中位OS

(月)自誘導(dǎo)階段起19.815.90.880.64-1.220.32自隨機起17.113.20.870.63-1.210.29不同