復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南課件

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治專家共識(shí)

博愛至誠(chéng)創(chuàng)新卓越甘肅省婦幼保健院馬斌王藝璇發(fā)布日期：2016-01-30出處:中華婦產(chǎn)科雜志，2016，51（1）：3-9

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南定義復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrentspontaneouabortion,RSA）：美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì)：2次或2次以上的妊娠失敗英國(guó)皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)（RCOG）：同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次或3次以上并于妊娠24周前的胎兒丟失。我國(guó)：3次或3次以上在妊娠28周前的胎兒丟失，但是大多數(shù)專家認(rèn)為連續(xù)發(fā)生2次流產(chǎn)即應(yīng)重視并予評(píng)估，因其再次出現(xiàn)流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)與3次者相近。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南病因及篩查RSA病因復(fù)雜，主要包括遺遺因素、解剖因素、內(nèi)分泌因素、感染因素免疫功能異常、血栓前狀態(tài)、孕婦全身性疾病及環(huán)境因素等。妊娠不同時(shí)期發(fā)生的RSA，病因有所不同。妊娠12周之前的早期流產(chǎn)多由遺傳因素，內(nèi)分泌異常、生殖免疫功能紊亂及血栓前狀態(tài)等所致；妊娠12周—28周之間的晚期流產(chǎn)且出現(xiàn)胚胎停止發(fā)育者，多見于血栓前狀態(tài)、感染、妊娠附屬物異常（包括羊水、胎盤異常等）、嚴(yán)重的先天性異常（如巴氏水腫胎、致死性畸形等）。晚期流產(chǎn)但胚胎組織新鮮、甚至胎兒娩出后仍有生機(jī)者，多數(shù)是由于子宮解剖結(jié)構(gòu)異常所致，根據(jù)具體情況分為兩種：一種是宮口開大之前或胎膜破裂前沒有明顯宮縮，其病因主要為子宮頸機(jī)能不全；二是先有宮縮、其后出現(xiàn)宮口開大或胎膜破裂，其病因多為生殖道感染、胎盤后血腫或胎盤剝離等。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南病因及篩查-流行病學(xué)因素流行病學(xué)因素：臨床上自然流產(chǎn)發(fā)生率為15%-25%，而其中80%以上為發(fā)生在妊娠12周前的早期流產(chǎn)。RSA的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加而上升，研究表明既往自然流產(chǎn)史是導(dǎo)致后續(xù)妊娠失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，曾有3次以上連續(xù)自然流產(chǎn)史的患者再次妊娠后胚胎丟失率接近40%，此外，孕婦的年齡及肥胖也是導(dǎo)致自然流產(chǎn)的高危因素。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南病因及篩查-解剖結(jié)構(gòu)因素子宮解剖結(jié)構(gòu)異常包括子宮先天性畸形、子宮頸機(jī)能不全、宮腔粘連、子宮肌瘤、子宮腺肌病等。有研究數(shù)據(jù)顯示：RSA患者中子宮異常發(fā)生率可達(dá)1.8-37.6%。此外，解剖因素所致的RSA多為晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)?！緦＜彝扑]】：建議多所有早期發(fā)生RSA的患者，或有1次或1次以上晚期自然流產(chǎn)史進(jìn)行盆腔超聲檢查，明確子宮有無發(fā)育畸形，有無子宮肌瘤子宮腺肌癥等，是否存在盆腔病變等，對(duì)懷疑存在子宮解剖結(jié)構(gòu)異常者需通過宮腔鏡、腹腔鏡或三維超聲進(jìn)一步檢查明確診斷。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南病因及篩查-血栓前狀態(tài)(三)患者的血栓前狀態(tài)：臨床上的血栓前狀態(tài)包括先天性和獲得性兩種類型。(1)先天性血栓前狀態(tài)是由于與凝血和纖溶有關(guān)的基因突變所造成，如V因子和Ⅱ因子(凝血素)基因突變、蛋白S缺乏等。薈萃分析顯示，晚期自然流產(chǎn)與V因子和Ⅱ因子(凝血素)基因突變、蛋白S缺乏所致的先天性血栓形成密切相關(guān)。V因子和Ⅱ因子(凝血素)基因突變?cè)跐h族人群中罕見。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南(2)獲得性血栓前狀態(tài)：主要包括抗磷脂綜合征(antiphospholipidsyndrome，APS)、獲得性高半胱氨酸血癥以及其他各種引起血液高凝狀態(tài)的疾病。目前，血栓前狀態(tài)引起自然流產(chǎn)的具體機(jī)制尚未完全明確，普遍認(rèn)為，妊娠期高凝狀態(tài)使子宮胎盤部位血流狀態(tài)改變，易形成局部微血栓甚至引起胎盤梗死，使胎盤組織的血液供應(yīng)下降，胚胎或胎兒缺血缺氧，最終導(dǎo)致胚胎或胎兒的發(fā)育不良而流產(chǎn)。遺憾的是，存在血栓前狀態(tài)的婦女并沒有明顯的臨床表現(xiàn)，其血液學(xué)檢查也沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)病因及篩查-血栓前狀態(tài)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南病因及篩查-血栓前狀態(tài)[專家觀點(diǎn)或推薦]：目前，常用于檢測(cè)血栓前狀態(tài)的指標(biāo)包括凝血相關(guān)檢查[凝血酶時(shí)間(TT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、纖維蛋白原及D-二聚體]，相關(guān)自身抗體[抗心磷脂抗體(ACA)、抗β2糖蛋白1(B2GP1)抗體及狼瘡抗凝物(工A)]及同型半胱氨酸(Hcy)。此外，有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)還可以進(jìn)行蛋白C、蛋白S、XII因子、抗凝血酶III等血栓前狀態(tài)標(biāo)志物的檢測(cè)。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南抗磷脂抗體和狼瘡抗凝物是抗磷脂抗體的一種，是一種帶陰電荷磷脂的自身抗體，常見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡等結(jié)締組織性疾病患者。因其首先在紅斑狼瘡患者身上被研究，故命名為狼瘡抗凝物質(zhì)。狼瘡抗凝物質(zhì)可通過識(shí)別脂結(jié)合凝血酶原來影響凝血反應(yīng)，阻斷活化的凝血因子V與凝血酶原作用，從而抑制纖維蛋白的形成，致使凝血時(shí)間延長(zhǎng)?？沽字贵w是一組一元性抗體，能與多種含磷質(zhì)結(jié)構(gòu)的抗原物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)的抗體的總稱。目前臨床常規(guī)檢測(cè)抗磷脂抗體包括抗心磷脂抗體，狼瘡抗凝物，β2一GPIβ2一GPI。β2一GPI是一種抗磷脂抗體與抗原結(jié)合所必需的血漿蛋白。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南1.夫婦染色體異常有2％～5％的RSA夫婦中至少一方存在染色體結(jié)構(gòu)異常，包括染色體易位、嵌合體、缺失或倒位等，其中以染色體平衡易位和羅氏易位最為常見，臨床上染色體平衡移位者的表型正常，但研究發(fā)現(xiàn)，其妊娠后流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，且子代更易出現(xiàn)異常。同源染色體羅氏易位者理論上不能產(chǎn)生正常配子，而非同源染色體羅氏易位者的生殖細(xì)胞經(jīng)減數(shù)分裂后可產(chǎn)生6種配子，受精后有1/6是正常核型，1/6為平衡易位攜帶者。病因及篩查-遺傳因素復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南2.胚胎染色體異常

胚胎染色體異常是RSA最常見的原因。根據(jù)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，在偶發(fā)性早期自然流產(chǎn)中約有半數(shù)以上的胚胎存在染色體異常，但隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加，胚胎染色體異常的可能性則隨之降低。此外，有報(bào)道顯示，流產(chǎn)發(fā)生越早，其胚胎染色體異常的發(fā)生率越高?！緦＜矣^點(diǎn)或推薦】建議對(duì)有RSA史的夫婦進(jìn)行外周血的染色體核型分析，觀察染色體有無數(shù)目和結(jié)構(gòu)的畸變，以及畸變類型，以便推斷其RSA概率；同時(shí)進(jìn)行遺傳咨詢。如條件允許，建議對(duì)其流產(chǎn)物行染色體核型分析。病因及篩查-遺傳因素（四）復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南病因及篩查-內(nèi)分泌因素（五）

RCOG指南認(rèn)為，多囊卵巢綜合征(PCOS)可增加自然流產(chǎn)的發(fā)生率，雖然PCOS導(dǎo)致RSA的機(jī)制尚不完全明確，但有研究認(rèn)為，此類患者出現(xiàn)RSA可能與胰島素抵抗、高胰島素血癥及高雄激素血癥有關(guān)。然而，美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)則認(rèn)為，PCOS是否導(dǎo)致RSA發(fā)生仍有爭(zhēng)議。美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)認(rèn)為，高催乳素血癥與RSA有關(guān)，通過影響卵母細(xì)胞的發(fā)育，引起黃體功能不全從而導(dǎo)致RSA的發(fā)生。此外，孕婦的內(nèi)分泌疾病如未控制的糖尿病、甲狀腺疾病等均與RSA的發(fā)生有關(guān)。[專家觀點(diǎn)或推薦]常用的檢查項(xiàng)目有生殖激素水平，包括月經(jīng)第3天監(jiān)測(cè)催乳素（PRL）、FSH、LH、雌激素、雄激素，排卵后第7～12天檢測(cè)孕激素水平。此外，還應(yīng)檢測(cè)甲狀腺功能及空腹血糖，必要時(shí)行糖耐量試驗(yàn)。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南病因及篩查-感染因素任何能夠造成菌血癥或病毒血癥的嚴(yán)重感染均可以導(dǎo)致偶發(fā)性流產(chǎn)，然而生殖道各種病原體感染以及TORCH感染與RSA的發(fā)生雖有一定相關(guān)性，但不一定存在因果關(guān)系。細(xì)菌性陰道病是晚期流產(chǎn)及早產(chǎn)的高危因素，但與早期流產(chǎn)的關(guān)系仍不明確?！緦＜矣^點(diǎn)或推薦】：不推薦對(duì)RSA患者常規(guī)進(jìn)行TORCH篩查，對(duì)于既往有晚期RSA病史的孕婦，則建議孕期定期檢測(cè)生殖道感染的相關(guān)指標(biāo)。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南病因及篩查-免疫因素

近年來，生殖免疫研究表明，RSA的病因約半數(shù)以上與免疫功能紊亂有關(guān)。不同因素導(dǎo)致的流產(chǎn)的免疫病理變化也不盡相同，可將免疫性流產(chǎn)分為自身免疫型RSA及同種免疫性RSA兩種。

1.自身免疫性RSA包括：（1）組織非特異性自身抗體產(chǎn)生：如抗磷脂抗體、抗核抗體、抗DNA抗體等。（2）組織特異性自身抗體產(chǎn)生：如抗精子抗體、抗甲狀腺抗體等。2.同種免疫型RSA包括：（1）固有免疫紊亂：包括殺傷（NK）細(xì)胞數(shù)量及活性升高、巨噬細(xì)胞功能異常、樹突狀細(xì)胞功能異常、補(bǔ)體系統(tǒng)功能異常等。（2）獲得性免疫紊亂：包括封閉抗體缺乏、T、B淋巴細(xì)胞異常，輔助性T淋巴細(xì)胞（Th1/Th2）細(xì)胞因子異常等。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南病因及篩查-免疫因素APS是一種非炎癥性自身免疫性疾病，以體內(nèi)產(chǎn)生大量的抗磷脂抗體(APL)，包括ACA（抗心磷脂抗體）、LA（狼瘡凝血因子）及抗β2GP1抗體為主要特征，臨床表現(xiàn)包括動(dòng)靜脈血栓形成、病理妊娠、血小板計(jì)數(shù)減少等，是RSA最為重要且可以治療的病因之一。臨床上有5％～20％的RSA患者可檢出抗磷脂抗體，。其中未經(jīng)治療者再次妊娠的活產(chǎn)率將降低至10％2。此外，臨床上還有1種繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)等的自身免疫性疾病，稱為繼發(fā)型APS。關(guān)于甲狀腺自身抗體陽性（甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體、促甲狀腺激素TSH受體抗體）與流產(chǎn)的關(guān)系，目前已有大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明兩者有顯著相關(guān)性，有研究發(fā)現(xiàn)，RSA患者的甲狀腺自身抗體陽性率顯著增高，其他研究也發(fā)現(xiàn)，甲狀腺自身抗體陽性婦女的RSA發(fā)生率增高。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南病因及篩查-免疫因素【專家觀點(diǎn)或推薦】（1）對(duì)所有早期RSA患者及曾有一次或以上不明原因的妊娠10周以上胎兒丟失者均行抗磷脂抗體篩查，包括ACA（抗心磷脂抗體）、LA（狼瘡抗凝無）及抗β2GP1抗體。陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)：間隔12周或以上出現(xiàn)2次及以上的LA陽性或ACA、抗β2GP1抗體滴度＞第99百分位數(shù)。對(duì)于診斷APS患者還應(yīng)檢查抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、干燥綜合征（SS）A抗體、抗SSB抗體等，以排除SLE、RA等自身免疫性疾病。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南病因及篩查-免疫因素(2)建議有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)原因不明確的RSA患者進(jìn)行自身抗體篩查，如抗甲狀腺抗體，包括抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAB)和抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)的檢查。但是，抗精子抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗卵巢抗體與RSA的關(guān)系，目前仍缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，不建議常規(guī)篩查。(3)排除上述各種非免疫因素及自身免疫紊亂后的不明原因RSA，應(yīng)當(dāng)考慮是否與同種免疫紊亂有關(guān)。有條件者可行封閉抗體檢查及外周血中NK細(xì)胞的數(shù)量和(或)活性檢查。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南病因及篩查-免疫因素（封閉抗體）

在正常孕婦的血清中，存在一種抗配偶淋巴細(xì)胞的特異性IgG抗體，它可抑制淋巴細(xì)胞反應(yīng)(MLR)，封閉母體淋巴細(xì)胞對(duì)胚胎滋養(yǎng)層的細(xì)胞毒作用，防止輔助T細(xì)胞識(shí)別胎兒抗原的抑制物，并可阻止母親免疫系統(tǒng)對(duì)胚胎的攻擊。封閉同種抗原刺激的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(MIF)，故稱其為封閉抗體(blockingantibodies,BA)。國(guó)內(nèi)外學(xué)者一致認(rèn)為RSA是由于母體不能識(shí)別父方抗原而產(chǎn)生保護(hù)性反應(yīng)所致，臨床采用配偶淋巴細(xì)胞免疫治療誘導(dǎo)母體產(chǎn)生同種免疫反應(yīng)，從而出現(xiàn)APLA及微淋巴細(xì)胞毒抗體，使母體免疫系統(tǒng)不易對(duì)胎兒產(chǎn)生免疫攻擊，使妊娠繼續(xù)。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南病因及篩查-其他因素(八)其他不良因素RSA還與許多其他不良因素相關(guān)，包括不良環(huán)境因素，例如有害化學(xué)物質(zhì)的過多接觸、放射線的過量暴露等；不良心理因素，例如婦女精神緊張、刺激都可以影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，使得機(jī)體內(nèi)環(huán)境攻變，從而影響胚胎的正常發(fā)育；過重的體力勞動(dòng)吸煙、酗酒、飲用過量咖啡、濫用藥物及吸毒等不良嗜好?！緦＜矣^點(diǎn)或推薦】臨床醫(yī)師不應(yīng)忽視上述其他不良因素對(duì)妊娠的影響，在流產(chǎn)病因篩查應(yīng)注意詢問患者是否有上述其他不良因素暴露，指導(dǎo)患者在下次妊娠時(shí)盡量避免。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南治療-解剖結(jié)構(gòu)異常1.子宮頸機(jī)能不全：子宮頸環(huán)扎術(shù)是治療宮頸機(jī)能不全的主要手段，可以有效預(yù)防妊娠34周前的早產(chǎn)。有報(bào)道顯示，對(duì)有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的單胎孕婦進(jìn)行子宮頸環(huán)扎術(shù)或許可以降低其妊娠丟失率及新生兒死亡率。ACOG發(fā)布的子宮頸環(huán)扎術(shù)診治指南指出：1次以上無痛性子宮頸擴(kuò)張、沒有進(jìn)入產(chǎn)程和無胎盤早剝的孕中期流聲史，前次妊娠因無痛性子宮頸擴(kuò)張行環(huán)扎術(shù)的單胎孕婦，即可在孕13～14周實(shí)施子宮頸環(huán)扎術(shù)，也就是預(yù)防性子宮頸環(huán)扎術(shù)。[專家觀點(diǎn)或推薦]建議對(duì)存在子宮頸機(jī)能不全的RSA患者，在孕13～14周行預(yù)防性子宮頸環(huán)扎術(shù)。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南治療-解剖結(jié)構(gòu)異常2.先天性子宮發(fā)育異常：目前，尚無手術(shù)治療子宮畸形對(duì)改善妊娠結(jié)局的相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究；同時(shí)，RCOG指南中認(rèn)為，尚無充分證據(jù)支持子宮縱隔切除術(shù)可以有效預(yù)防RSA患者再次流產(chǎn)。[專家觀點(diǎn)或推薦]建議對(duì)于雙角子宮或鞍狀子宮的RSA患者，可行子宮矯形術(shù)；子宮縱隔明顯者可采用宮腔鏡切除縱隔；單角子宮患者無有效的手術(shù)糾正措施，應(yīng)加強(qiáng)孕期監(jiān)護(hù)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥并予以處理。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南治療-解剖結(jié)構(gòu)異常3.其他的子宮病變：宮腔粘連、子宮黏膜下肌瘤等疾病，由于宮腔形態(tài)發(fā)生改變而不利于受精卵的著床和生長(zhǎng)發(fā)育；也是導(dǎo)致RSA的因素。[專家觀點(diǎn)或推薦]建議對(duì)于宮腔粘連的RSA患者行宮腔鏡粘連分離術(shù)，術(shù)后放置宮內(nèi)節(jié)育器，防止再次粘連，或周期性使用雌激素及人工周期，以促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)。子宮黏膜下肌瘤患者宜在妊娠前行宮腔鏡肌瘤切除術(shù)，體積較大的肌壁間肌瘤應(yīng)行肌瘤剔除術(shù)。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南治療-血栓前狀態(tài)

Cris等(2004年)針對(duì)孕10周后不明原因流產(chǎn)婦女的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究表明，低分子肝素的抗凝效果明顯優(yōu)于阿司匹林。Mantha等對(duì)5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)性回顧分析發(fā)現(xiàn)，使用低分子肝素的RSA患者，其胎兒活產(chǎn)率較對(duì)照組的風(fēng)險(xiǎn)比為0.95～3.00。盡管使用低分子肝素防治RSA后活產(chǎn)率有上升趨勢(shì)，但是，目前尚無足夠的證據(jù)表明有血栓前狀態(tài)的早期RSA婦女常規(guī)應(yīng)用低分子肝素可以改善其妊娠結(jié)局。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南治療-血栓前狀態(tài)[專家觀點(diǎn)或推薦](1)治療血栓前狀態(tài)的方法是低分子肝素單獨(dú)或聯(lián)合阿司匹林用藥。低分子肝素一般用法是5000U皮下注射，每天1-2次。用藥時(shí)間可從孕早期開始，一般在檢測(cè)血β-hCG診斷妊娠即開始用藥，在治療過程中如監(jiān)測(cè)胎兒發(fā)育良好，血栓前狀態(tài)相關(guān)的異常指標(biāo)恢復(fù)正常即可停藥，停藥后定期復(fù)查血栓前狀態(tài)的相關(guān)指標(biāo)，同時(shí)監(jiān)測(cè)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育情況，如有異常需考慮重新開始用藥，必要時(shí)治療可持續(xù)至整個(gè)孕期，在終止妊娠前24h停止使用。妊娠期使用低分子肝素對(duì)母胎均有較高的安全性，但有時(shí)也可引起孕婦的不良反應(yīng)，例如過敏反應(yīng)、出血、血小板計(jì)數(shù)減少及發(fā)生骨質(zhì)疏松等，因此，在使用低分子肝素的過程中，對(duì)藥物不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南治療-血栓前狀態(tài)(2)阿司匹林對(duì)胎兒的安全性目前尚處于研究之中，建議小劑量阿司匹林于孕前使用，推薦劑量為50～75mg/d，在治療過程中要注意監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)、凝血功能及纖溶指標(biāo).(3)除以上抗凝治療之外，對(duì)于獲得性高同型半胱氨酸血癥者，通過補(bǔ)充葉酸、維生素B12可取得一定療效。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南血栓前狀態(tài)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南治療-染色體異常(三)染色體異常夫婦染色體核型分析發(fā)現(xiàn)有染色體重排者(如染色體易位)應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢，為夫婦提供再次妊娠發(fā)生染色體異常的發(fā)生率情況以及臨床上的虛選擇。[專家觀點(diǎn)或推薦]因同源染色體羅氏易位患者理論上不能產(chǎn)生正常配子，建議同源染色體羅氏易位攜帶者避孕，以免反復(fù)流產(chǎn)或分娩畸形兒抑或接受供卵或供精通過輔助生殖技術(shù)解決生育問題。常染色體平衡易位及非同源染色體羅氏易位攜帶者，有可能分娩染色體核型正常及攜帶者的子代，妊娠后，應(yīng)行產(chǎn)前診斷，如發(fā)現(xiàn)胎兒存在嚴(yán)重染色體異?；蚧?，應(yīng)考慮終止妊娠。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南治療-內(nèi)分泌異常(四)內(nèi)分泌異常美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)認(rèn)為，有內(nèi)分泌異常的患者如甲狀腺功能亢進(jìn)(甲元)、臨床甲狀腺功能減退癥(甲減)及亞臨床甲狀腺功能減退癥(亞甲減)糖尿病等，應(yīng)該在孕前及孕期積極監(jiān)測(cè)及治療?！緦＜矣^點(diǎn)或推薦】(1)甲亢：一般建議有甲亢病史的RSA患者在控制病情后方可受孕，但輕度甲亢患者在孕期應(yīng)用抗甲狀腺藥物，如丙基硫氧嘧啶(PTU)比較安全，不會(huì)增加胎兒畸形的發(fā)生率(2)甲減:凡是已經(jīng)確診為甲減的RSA患者均需接受甲狀腺激素治療，建議當(dāng)甲狀腺功能恢復(fù)正常3個(gè)月后再考慮妊娠，孕期堅(jiān)持服用甲狀腺(3)亞甲減:應(yīng)酌情補(bǔ)充左甲狀腺素鈉，使促甲狀腺激素(TSH)控制在正常水平，并可適當(dāng)補(bǔ)充碘劑。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南治療-內(nèi)分泌異常(4)糖尿病:建議已經(jīng)確診的糖尿病患者在血糖未控制之前采取避孕措施，于計(jì)劃妊娠前3個(gè)月盡可能將血糖控制在正常范圍，并于計(jì)劃妊娠前3個(gè)月停用降糖藥，改為胰島素治療。(5)PCOS:PCOS是否導(dǎo)致RSA發(fā)生目前仍有爭(zhēng)議。目前，仍沒有足夠證據(jù)支持二甲雙胍治療可降低RSA患者的流產(chǎn)率。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南治療-感染(五)感染生殖道感染與晩期RSA及早產(chǎn)關(guān)系密切，因此，對(duì)有生殖道感染病史的患者，應(yīng)在孕前常規(guī)對(duì)生殖道分泌物進(jìn)行細(xì)菌性陰道病、支原體、衣原體等的篩查。[專家觀點(diǎn)或推薦]：建議存在生殖道感染的RSA患者應(yīng)在孕前根據(jù)病原體的類型給予針對(duì)性治療，感染控制后方可受孕，盡量避免在妊娠早期使用全身性抗生素。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南治療-免疫功能紊亂(六)免疫功能紊亂需要根據(jù)患者的免疫功能紊亂類型進(jìn)行有針對(duì)性的治療。1.自身免疫功能紊亂：典型APS的診斷必須至少有1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)包括：3次或3次以上小于妊娠10周的RSA；1次或1次以上大于妊娠10周的流產(chǎn)；1次或1次以上妊娠34周前的胎盤功能不全性疾病；以及至少1項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括：連續(xù)2次及以上間隔12周或以上LA陽性，或者ACA或抗β2GPI抗體滴度＞第99百分位數(shù)。1項(xiàng)針對(duì)典型APS的RSA患者妊娠結(jié)局的薈萃分析結(jié)果顯示，經(jīng)阿司匹林和肝素治療后，APS婦女再次妊娠的胎兒活產(chǎn)率顯著升高，并將流聲率降至54％。與之相比，使用糖皮質(zhì)激素及靜脈用丙種球蛋白對(duì)抗磷脂抗體陽性的RSA患者并不能顯著降低流產(chǎn)的再次發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南治療-免疫功能紊亂(六)免疫功能紊亂2011年由中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)制定的”抗磷脂綜合征診斷和治療指南＂22出中指出，對(duì)于原發(fā)性APS的RSA患者應(yīng)給予抗凝治療，且不建議給予激素或免疫抑制劑治療?！緦＜矣^點(diǎn)或推薦】對(duì)于既往無流產(chǎn)史或單次流產(chǎn)發(fā)生在妊娠10周以前者，可不予特殊治療，或予小劑量阿司匹林(75mg/d)；對(duì)于有RSA病史的患者及有1次或1次以上妊娠10周后流產(chǎn)者，在確診妊娠后可給予肝素抗凝治療，5000U皮下注射，2次/日，直至分娩前停藥；對(duì)于有血栓病史的RSA患者，應(yīng)在妊娠前就開始抗凝治療。此外，由于孕婦產(chǎn)后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)較高，因此，抗凝治療應(yīng)持續(xù)至產(chǎn)后6至12周，既往有血栓者產(chǎn)后可改用華法林。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南治療-免疫功能紊亂

目前，有專家提出非典型產(chǎn)科APS（抗磷脂綜合征）的概念①APL（抗磷脂抗體）陽性，但臨床表現(xiàn)不典型(如2次小于妊娠10周的不明原因流產(chǎn)；3次或3次以上非連續(xù)不明原因的流產(chǎn))；②有典型APS臨床表現(xiàn)，但APL間歇性陽性者；③APL實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)不滿足中高滴度陽性(＞第99百分位數(shù))，僅是低滴度陽性(第95～99百分位數(shù))。這些患者是否需要抗凝治療?對(duì)此研究表明，對(duì)于非典型產(chǎn)科APS用低分子肝素治療具有良好的妊娠結(jié)局。因此，建議對(duì)非典型產(chǎn)科APS患者進(jìn)行抗凝治療，但應(yīng)按個(gè)體化處理，即治療過程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)胚胎發(fā)育情況，定期復(fù)查APL情況，胚胎發(fā)育良好且APL連續(xù)3次陰性時(shí)方可考慮停藥。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南治療-免疫功能紊亂(2)抗核抗體陽性:對(duì)于合并SLE等自身免疫性疾病的患者需要在風(fēng)濕免疫科及產(chǎn)科醫(yī)師的共同指導(dǎo)下，在病情緩解后方可選擇適當(dāng)時(shí)機(jī)受孕，孕期密切監(jiān)測(cè)SLE病情活動(dòng)及胎兒發(fā)育情況，合理用藥，適時(shí)終止妊娠?！緦＜矣^點(diǎn)或推薦】建議對(duì)抗核抗體陽性的RSA患者采用腎上腺皮質(zhì)激素治療，潑尼松10～20mg/d。(3)抗甲狀腺抗體陽性甲狀腺自身抗體滴度升高，可能與流產(chǎn)、早產(chǎn)等妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)，但是對(duì)其進(jìn)行干預(yù)治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)甚少，因此，目前國(guó)內(nèi)對(duì)甲狀腺自身抗體陽性的孕婦僅定期監(jiān)測(cè)血清TSH水平當(dāng)TSH水平升高并且超過孕期參考值范圍時(shí)，方給予甲狀腺素治療，然而對(duì)于有RSA病史者可酌情采取較為積極的處理方案?！緦＜矣^點(diǎn)或推薦】對(duì)甲狀腺自身抗體陽性的RSA患者可考慮使用小劑量甲狀腺素治療。含硒制劑是否有助于降低流產(chǎn)率，目前，尚無足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，可酌情選用。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南治療-免疫功能紊亂2.同種免疫功能紊亂同種免疫紊亂目前研究較多的是保護(hù)性抗體即封閉抗體缺乏以及NK細(xì)胞數(shù)量及活性升高。以往多個(gè)研究認(rèn)為，淋巴細(xì)胞免疫治療(lymphocyteimmunotherapy，LIT)及靜脈注射丙種球蛋白可明顯改善同種免疫功能紊亂導(dǎo)致的流產(chǎn)患者的妊娠結(jié)局。然而，目前對(duì)LIT及靜脈注射丙種球蛋白這兩種免疫治療的有效性尚存在較大爭(zhēng)議。一項(xiàng)對(duì)5個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(246例)的薈萃分