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臨床醫(yī)生如何開(kāi)展科學(xué)研究---轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與表型研究轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與表型研究有效的臨床資源臨床研究要素如何從臨床工作中發(fā)現(xiàn)科學(xué)問(wèn)題轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的理念病人需求驅(qū)動(dòng)的科研科研結(jié)果驅(qū)動(dòng)的臨床醫(yī)療科研成為提高醫(yī)療水平的手段連接基礎(chǔ)研究與臨床實(shí)驗(yàn)臺(tái)與床旁BedsideBench主角:

臨床醫(yī)生→轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究?jī)?nèi)容實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)(experimentalmedicine)闡明人類(lèi)疾病的發(fā)病機(jī)理研發(fā)有效治療方法臨床試驗(yàn)(clinicaltrial)---RCT驗(yàn)證藥物的療效和安全性臨床表型研究臨床病理分析疾病進(jìn)展因素發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物表型差異由病生理機(jī)制決定?基礎(chǔ)研究的起點(diǎn)?在腎臟病中開(kāi)展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的優(yōu)勢(shì)腎活檢可提供相對(duì)明確的診斷透析病人:易于開(kāi)展臨床觀察CKD隊(duì)列臨床資源豐富轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與表型研究有效的臨床資源臨床研究要素如何從臨床工作中發(fā)現(xiàn)科學(xué)問(wèn)題轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)臨床研究的理念就診、腎活檢進(jìn)入透析、隊(duì)列臨床病歷組織、體液、核酸臨床病理分析表型差異研究長(zhǎng)期預(yù)后硬終點(diǎn)制定治療方案、長(zhǎng)期隨訪臨床資料體液標(biāo)本預(yù)后的危險(xiǎn)因素治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物……相關(guān)機(jī)制研究標(biāo)本和數(shù)據(jù)的生命力在于與臨床病人情況的結(jié)合有效的臨床資源庫(kù)疾病防治制定指南影響政策轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與表型研究有效的臨床資源臨床研究要素如何從臨床工作中發(fā)現(xiàn)科學(xué)問(wèn)題轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)開(kāi)展臨床研究的要素1、培養(yǎng)臨床科學(xué)家2、建立有效的臨床資源庫(kù)3、尋找適合的研究切入點(diǎn)1、培養(yǎng)臨床科學(xué)家臨床醫(yī)生自己希望成為臨床科學(xué)家,敏銳的觀察力踏實(shí)的臨床實(shí)踐必要的科研訓(xùn)練:流行病學(xué)、實(shí)驗(yàn)研究等轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的理念從臨床上發(fā)現(xiàn)科學(xué)問(wèn)題分析總結(jié),或?qū)嶒?yàn)室研究再次回到臨床創(chuàng)新性為研究的靈魂讀文獻(xiàn)!??!臨床資源庫(kù)起點(diǎn):就診(腎活檢、進(jìn)入透析)時(shí)的臨床資料隨訪:長(zhǎng)期追蹤、終點(diǎn)事件臨床標(biāo)本庫(kù)組織、體液、核酸?有計(jì)劃、有選擇、使用中完善在優(yōu)勢(shì)單位建立資源共享的信息網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)2、建立有效的臨床資源庫(kù)臨床研究臨床流行病學(xué),隊(duì)列研究表型差異研究:臨床病理分析有無(wú)長(zhǎng)期隨訪資源臨床與實(shí)驗(yàn)相結(jié)合:回答臨床發(fā)現(xiàn)的科學(xué)問(wèn)題表型差異的機(jī)制建立疾病的診斷手段尋找生物標(biāo)志物3、尋找臨床科研的切入點(diǎn)本科室2005-2010年間SCI論文分析作為責(zé)任作者發(fā)表SCI論文152篇利用臨床資源庫(kù)的達(dá)70%以上JASN和KI:20篇利用臨床資源庫(kù):15利用自己的優(yōu)勢(shì):病人資源發(fā)達(dá)國(guó)家:資源有限,研究深入,制定指南轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)有效的臨床資源臨床研究要素如何從臨床工作中發(fā)現(xiàn)科學(xué)問(wèn)題轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)例一、ANCA相關(guān)小血管炎M/74,血尿、蛋白尿多年,近期體重下降,確診AASV貧血、ESR升高,CRP陽(yáng)性、Scr175umol/LPred

40mg/d,

CXT0.4g癥狀體征好轉(zhuǎn)2個(gè)月后乏力加重、自覺(jué)不適血RT、胸片無(wú)異常CTX

0.4g1周內(nèi)喘憋、肺大出血ESR升高,CRP陽(yáng)性,MPO-ANCA滴度升高M(jìn)P沖擊依賴(lài)機(jī)械通氣,肺實(shí)變,死亡例一、ANCA相關(guān)小血管炎死亡病例討論引出的問(wèn)題復(fù)發(fā)與繼發(fā)感染的鑒別觀點(diǎn):該病人可能是繼發(fā)感染而不是復(fù)發(fā)一般復(fù)發(fā)與首發(fā)癥狀一致?文獻(xiàn)檢索、查新未發(fā)現(xiàn)類(lèi)似理論總結(jié)分析長(zhǎng)期隨訪的AASV患者復(fù)發(fā)的資料39/55(70.9%)復(fù)發(fā)與首發(fā)癥狀一致撰寫(xiě)成文/發(fā)表JRheumatol.2008:35:448-450.例一、ANCA相關(guān)小血管炎死亡病例討論引出的問(wèn)題復(fù)發(fā)與繼發(fā)感染的鑒別39/55(70.9%)復(fù)發(fā)與首發(fā)癥狀一致判斷復(fù)發(fā)的新手段指導(dǎo)臨床要點(diǎn)源于臨床、創(chuàng)新性的科學(xué)問(wèn)題、回歸臨床臨床資源庫(kù),有隨訪資料善于查新檢索ChenM,etal.JRheumatol.2008:35:448-450.國(guó)際多中心RCT370例活動(dòng)性LN:24wMMF=185:~3g/dIVC=185:0.5-1.0g/m緩解率MMFvsIVC:56.2%vs53.0%不良反應(yīng):相仿種族、臨床病理表型? Appeletal.JAmSocNephrol2009;20-1103-12例二、臨床病理分析--LN例二、臨床病理分析--LNYuF,etal.Clinicopathologicalcharacteristicsandoutcomesofpatientswithcrescenticlupusnephritis.KidneyInt

2009;76:307-17YuF,Wu

LH,etal.Tubulointerstitiallesionsofpatientswithlupusnephritisclassifiedbythe2003InternationalSocietyofNephrologyandRenalPathologySocietysystem.KidneyInt

2010;77:820-9Wu

LH,YuF,etal.RenalVasculopathyinLupusNephritisClassifiedbythe2003InternationalSocietyofNephrologyandRenalPathologySocietyClassification:ALargeCohortStudyfromaSingleCenterinChina.KidneyInt

2013Jan9.[Epub]2003--ISN/RPS狼瘡腎炎病理分型新月體間質(zhì)病變血管病變血管病變?cè)诟鞣N病理類(lèi)型中的比例動(dòng)脈壁免疫復(fù)合物沉積:74%動(dòng)脈粥樣硬化:24%血栓性微血管病:17.6%非炎性壞死病變:3.8%真性血管炎:0.6%WuLH&YuF,etal.KidneyInt2013Jan9.[Epub]血管病變與腎臟預(yù)后合并TMA預(yù)后最差I(lǐng)CD其次原發(fā)性TMA

ADAMTS-13 CFH血漿治療抗B細(xì)胞治療?抗補(bǔ)體療法?WuLH&YuF,etal.KidneyInt2013Jan9.[Epub]根據(jù)病生理機(jī)制治療?YuF,etal.NephrolDialTransplant2010;25(1):145-52WangFM,etal.Rheumatology(Oxford).2012Dec;51(12):2269-77SongD,etal.ArthritisResTherAccepted例二、臨床病理分析--LN學(xué)術(shù)會(huì)議、文獻(xiàn)、查房和CPC中遇到的科學(xué)問(wèn)題2003--ISN/RPS狼瘡腎炎病理分型以腎小球病變?yōu)闇?zhǔn)腎小球以外的病變是否重要?對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后的影響決定其重要性是否加到新的分類(lèi)?要點(diǎn)臨床上提出的科學(xué)問(wèn)題:切入點(diǎn)---尚未解決的問(wèn)題查新、檢索、頂層設(shè)計(jì)臨床資源庫(kù)、有長(zhǎng)期隨訪的硬終點(diǎn)臨床流行病學(xué)知識(shí)例三、臨床與實(shí)驗(yàn)相結(jié)合的研究

--抗GBM病CuiZ,etal.NaturalautoantibodiesagainstGBMexistinnormalhumansera.KidneyInt

2006;69:894-9CuiZ,etal.Anti-GBMdiseasewithnormalrenalfunction.KidneyInt

2007;72:1403-8.YangR,etal.AntigenandepitopespecificityofGBMantibodiesinpatientswithgoodpasturediseasewithorwithoutANCA.JAmSocNephrol

2007;18:1338-43ZhaoJ&CuiZ,etal.Anti-GBMautoantibodiesagainstdifferenttargetantigensareassociatedwithdiseaseseverity.KidneyInt

2009;76:1108-15CuiZ,etal.NaturalautoantibodiestoMPO,PR3,andGBMarepresentinnormalindividuals.KidneyInt

2010;78:590-7臨床上存在不同的臨床表型合并ANCA:1/3腎損害程度不等:腎功能正常、輕度受累、嚴(yán)重受累病因?感染親和層析:中國(guó)和瑞典的獻(xiàn)血員正常人血清(-)IgG成分CuiZ,etal.KidneyInt2006:69:894-9Cui

Z,

et

al.

KidneyInt2010;78(590-7.偶聯(lián)(IV)NC1正常人IgG成分天然抗GBM抗體(0.5%)空柱子Naturalanti-GBMab23/M間斷咯血4個(gè)月,加重1個(gè)月HGB:71g/l;PO258mmHg;Scr94.0umol/l尿常規(guī):protein(+),RBC5-8/HPF血清抗GBM抗體(+),ANCA(-)腎活檢:IgG沿GBM線樣沉積,腎小球輕微病變治療:Pred1mg/kg/dx8w,無(wú)PE和CTX隨訪7年腎功能正常CuiZ,etal.KidneyInt

2007;72:1403-826臨床表型背后的病生理機(jī)制?天然抗體依賴(lài)透析腎功能正常不依賴(lài)透析正常人抗GBM病患者抗GBM抗體的免疫學(xué)特性抗體的亞型和滴度抗體的親和力抗原決定簇27抗GBM抗體演變成致病性抗體的規(guī)律?天然抗GBM抗體Anti-GBM(+)嚴(yán)重腎受累Anti-GBM(+)正常腎功能正常人病人A病人C抗原決定簇?cái)U(kuò)散3,41、2、3、4和5亞型轉(zhuǎn)換IgG2、IgG4IgG1、IgG2、IgG3和IgG4親和力提升低親和力高親和力治療個(gè)體化T細(xì)胞調(diào)控的機(jī)理?3Ea、

Eb3內(nèi)其他位點(diǎn)28Anti-GBM(+)輕度腎受累病人BCuiZ,etal.KidneyInt2006;69:894-9.YangR,etal.JAmSocNephrol2007;18(4):1338-43.CuiZ,etal.KidneyInt2007;72(11):1403-8.ZhaoJ&CuiZ,etal.KidneyInt.2009;76:1108-15.CuiZ,etal.KidneyInt2010;78(6):590-7.

NATUREREVIEWS|NEPHROLOGYCuiZ,ZhaoMH.NatRevNephrol.2011Dec;7:697-706.例三、臨床與實(shí)驗(yàn)相結(jié)合的研究

--抗GBM病從臨床發(fā)現(xiàn)科學(xué)問(wèn)題臨床上存在不同的臨床表型表性差異的背后:機(jī)制?臨床的科學(xué)問(wèn)題是基礎(chǔ)研究的起點(diǎn)要點(diǎn)臨床表型與病生理機(jī)制臨床資源庫(kù),有隨訪資料查新檢索----創(chuàng)新性熟悉的知識(shí)與技術(shù)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和表型研究的理念有

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