潰瘍性結(jié)腸炎病因和發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

潰瘍性結(jié)腸炎病因和發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

潰瘍性胃炎（iuc）是一種腸球菌病，病因不明，主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、粘膜便和血液便。過去認(rèn)為該病歐美多見,亞非少見,但據(jù)江學(xué)良等對1978年以來幾次重要的全國性消化會議的資料統(tǒng)計,我國UC的發(fā)病率和患病率呈明顯增加趨勢。UC被世界衛(wèi)生組織列為現(xiàn)代難治病之一,其病因和治療藥物一直是研究熱點。本文結(jié)合目前對UC的認(rèn)識,就其病因和發(fā)病機(jī)制作一綜述。一、慢性免疫反應(yīng)免疫因素在UC的病因中發(fā)揮重要作用。對免疫易感人群而言,這些因素可能觸發(fā)一個連續(xù)的慢性免疫過程,中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T和B淋巴細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞等參與了此過程,這些效應(yīng)細(xì)胞釋放的抗體、細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)引起組織破壞和炎性病變。1.抗il-17單抗共培養(yǎng)細(xì)胞因子作用于炎癥介質(zhì),介導(dǎo)結(jié)腸黏膜的病理性損傷,在UC的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)UC腸道病變部位的固有層單個核細(xì)胞(LPMC)分泌的白細(xì)胞介素(IL)-6和IL-8濃度均顯著高于非病變部位,且IL-6濃度與該部位黏膜固有層分泌的IL-17濃度呈正比;在病變部位LPMC培養(yǎng)液中加入抗IL-17單抗共培養(yǎng),結(jié)果顯示抗IL-17抗體能顯著抑制IL-6和IL-8的分泌,其作用與抗體劑量有關(guān)。提示IL-17在腸道炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生過程中起重要作用,阻斷IL-17的產(chǎn)生可能是治療UC的一種新的有效方法。腫瘤壞死因子(TNF)-α是由激活的單核細(xì)胞和T細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子,具有明顯的免疫活性,與UC發(fā)病關(guān)系密切。TNF-α作為一種重要的免疫介質(zhì),與巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和其他因子構(gòu)成一個相互調(diào)節(jié)、相互介導(dǎo)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)而發(fā)揮作用。據(jù)報道,TNF-α可促使腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞增殖、分化和移行,這一過程釋放大量特異性或非特異性炎性分子,起局部免疫破壞作用,反映到UC,則是腸局限性潰瘍的出現(xiàn)和延續(xù)。2.黏附因子cd54細(xì)胞黏附分子是一類位于細(xì)胞膜表面的受體型跨膜糖蛋白,具有通過介導(dǎo)細(xì)胞間、細(xì)胞與基質(zhì)間的黏附傳遞信息以及促進(jìn)淋巴細(xì)胞歸巢等作用,參與炎癥和免疫反應(yīng),發(fā)揮各種生理和病理作用。黏附因子與UC發(fā)病的關(guān)系已引起人們的重視。黏附因子CD44是一種在淋巴細(xì)胞成熟和歸巢過程中起重要作用的細(xì)胞黏附分子,參與淋巴細(xì)胞激活,調(diào)節(jié)淋巴組織再循環(huán),介導(dǎo)調(diào)節(jié)T細(xì)胞與單核細(xì)胞的黏附,誘發(fā)T細(xì)胞釋放IL-2,參與免疫調(diào)節(jié)作用。黏附因子CD54是存在于T、B淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞表面的細(xì)胞黏附分子,在炎癥、免疫反應(yīng)過程中參與淋巴細(xì)胞對相應(yīng)抗原的識別和結(jié)合,促進(jìn)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附以及白細(xì)胞向炎癥部位游走,介導(dǎo)免疫細(xì)胞與各種細(xì)胞以及免疫細(xì)胞之間的相互作用,促進(jìn)和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,促進(jìn)炎性細(xì)胞吸收,減輕腸組織損傷。江學(xué)良等應(yīng)用流式細(xì)胞免疫學(xué)方法檢測UC患者循環(huán)中可溶性CD54的水平,結(jié)果顯示與正常人相比,UC患者CD54水平顯著升高,尤其是活動期,緩解期則有所下降,提示CD54與UC活動和轉(zhuǎn)歸有一定關(guān)系。3.基因型anca的臨床應(yīng)用和病理組織學(xué)檢測ANCA是一組針對中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞顆粒蛋白的特異性抗體,近幾年來,ANCA與UC的關(guān)系日益受到國外學(xué)者的重視。間接免疫熒光染色可將ANCA分為胞質(zhì)型、核周型和非典型三類,與UC有關(guān)的是核周型ANCA。對核周型ANCA的研究發(fā)現(xiàn),UC患者中其血清陽性率可達(dá)50%~85%,提示病變過程中機(jī)體存在免疫功能紊亂。由于ANCA在UC患者中有家族聚集現(xiàn)象,故有望成為UC較特異的血清學(xué)標(biāo)志物。目前和今后有關(guān)ANCA與UC發(fā)病關(guān)系的研究主要集中于在分子水平揭示自身抗體、靶抗原和ANCA與疾病活動期的關(guān)系及其在發(fā)病機(jī)制中的作用。4.腸道疾病的影響存在于循環(huán)中的微量免疫復(fù)合物是機(jī)體正常免疫反應(yīng)的結(jié)果,是機(jī)體處理抗原的生理現(xiàn)象之一。但在某些胃腸疾病中,免疫復(fù)合物大量增加或沉淀于有病損的器官,則給機(jī)體帶來不良影響。某些腸道疾病與補體反應(yīng)缺陷或過度有關(guān),尤其是免疫復(fù)合物沉積時,補體是局部組織損傷機(jī)制的重要參與者。研究發(fā)現(xiàn)免疫復(fù)合物和補體在小血管壁、黏膜上皮基底層和部分間質(zhì)呈線狀或顆粒狀沉積,且IgG與補體的表達(dá)明顯一致,即C3C的表達(dá)隨IgG表達(dá)的增強(qiáng)而增強(qiáng),以活動期為著,非活動期減弱。提示UC患者免疫復(fù)合物的出現(xiàn)與UC的發(fā)病和活動性顯著相關(guān),并已成為UC免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中的組成部分,揭示了UC免疫學(xué)發(fā)病的新觀點。5.血小板活性成分近年人們發(fā)現(xiàn)血小板增多是炎癥性腸病活動期的標(biāo)志之一,而且是發(fā)生全身性血栓栓塞的一種可能的誘發(fā)因素?；罨难“蹇舍尫哦喾N炎癥介質(zhì),如血小板活化因子(PAF)、12-羥基廿碳四烯酸(HETE)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β、氧自由基等,促使其他炎性細(xì)胞聚集、趨化,或通過調(diào)節(jié)其他炎性細(xì)胞的活性,參與腸黏膜的炎癥反應(yīng)。血漿內(nèi)血小板α顆粒膜蛋白(GMP-140)位于正常血小板內(nèi)α顆粒膜上,只有血小板活化釋放顆粒內(nèi)容物時,血小板表面才表達(dá)GMP-140并釋放入血漿,成為血小板活化的特異性標(biāo)志。有研究顯示UC患者血漿GMP-140水平顯著高于正常對照組,提示UC活動期時,血小板處于活化狀態(tài),并通過釋放炎癥介質(zhì)引起和加重腸壁炎癥反應(yīng),并可導(dǎo)致血液循環(huán)障礙。6.inos活性的變化近10年的研究發(fā)現(xiàn),NO是一種在宿主防御和炎癥反應(yīng)中起重要作用的氣體分子,參與食管、胃、腸、肝、膽等多種消化道疾病的病理生理過程,其與UC的關(guān)系也引起關(guān)注。檢測結(jié)腸黏膜中誘生型一氧化氮合酶(iNOS)活性的變化,對了解UC的病理學(xué)機(jī)制具有重要意義。研究表明,炎癥黏膜NO增多是由于急性炎癥反應(yīng)時,細(xì)胞免疫系統(tǒng)中大量中性粒細(xì)胞和少量巨噬細(xì)胞在細(xì)胞因子和內(nèi)毒素的誘導(dǎo)下激活iNOS,產(chǎn)生NO。大量NO釋放,一方面可通過伴隨產(chǎn)生的自由基損傷組織,另一方面則啟動機(jī)體免疫防御系統(tǒng),如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞,抑制靶細(xì)胞內(nèi)DNA復(fù)制,或介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)傳遞,降低靶細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸(cAMP)/環(huán)鳥苷酸(cGMP)比例,激活NK細(xì)胞、淋巴因子激活殺傷(LAK)細(xì)胞,直接增強(qiáng)其細(xì)胞毒性。因此可以認(rèn)為,NO的細(xì)胞毒性作用及其對免疫功能的影響參與了UC的發(fā)病過程。7.cox-2在mrna和蛋白表達(dá)COX為花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素代謝過程中的關(guān)鍵酶,是一種與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)的誘導(dǎo)型COX。炎性細(xì)胞因子、脂多糖、TNF、表皮生長因子(EGF)、活性氧和幽門螺桿菌(H.pylori)感染等多種因素均可誘導(dǎo)COX-2表達(dá),提高COX-2mRNA水平,促進(jìn)炎癥反應(yīng)。楊玉龍等對UC患者腸組織中COX-2mRNA和蛋白表達(dá)的研究發(fā)現(xiàn),正常結(jié)腸黏膜中COX-2較少表達(dá),UC組病變腸黏膜中COX-2在mRNA和蛋白水平上的表達(dá)率均為100%,腸上皮表面與炎性細(xì)胞中COX-2表達(dá)呈強(qiáng)陽性。進(jìn)一步研究COX-2在UC病變中的作用機(jī)制,并對其作用加以調(diào)控,可能為最終治愈UC提供切入點。二、小鼠結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞凋亡的調(diào)控細(xì)胞凋亡指細(xì)胞接受某種信號或受到某些因素刺激后,由凋亡相關(guān)基因調(diào)控的主動自殺過程。由于UC在組織學(xué)上主要表現(xiàn)為結(jié)腸黏膜損傷,因此UC是否與結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞凋亡異常有關(guān)值得關(guān)注。大量研究的結(jié)論是肯定的。Iwamoto等的研究顯示正常結(jié)腸細(xì)胞凋亡主要發(fā)生于腸腔上皮,活動期UC除腸腔上皮細(xì)胞凋亡外,病變處和鄰近非病變處隱窩上皮細(xì)胞凋亡也增加,從而破壞由上皮細(xì)胞構(gòu)成的黏膜屏礙,導(dǎo)致結(jié)腸黏膜損傷和潰瘍。江學(xué)良等研究了導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的調(diào)控基因的變化,發(fā)現(xiàn)活動期UC患者調(diào)控蛋白APO-1和線粒體膜蛋白APO-2.7的表達(dá)較正常人顯著增加,相關(guān)分析表明APO-1與APO-2.7的表達(dá)呈正相關(guān),提示結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞凋亡增多與誘導(dǎo)凋亡基因APO-1的高表達(dá)有關(guān)。研究同時表明活動期UC患者自身免疫基因(bcl-2)的表達(dá)顯著增高,提示bcl-2表達(dá)上調(diào)是對結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞損傷的一種反應(yīng)性增生。三、腸道消化酶系統(tǒng)SCFA代謝,尤其是丁酸的代謝與UC的病因聯(lián)系緊密。Roediger于1980年首先提出UC的發(fā)病可能是“結(jié)腸上皮代謝饑餓”所致。結(jié)腸上皮SCFA的氧化損傷程度與UC嚴(yán)重程度呈平行關(guān)系?，F(xiàn)已證實UC時腸道內(nèi)碳酸氫鹽產(chǎn)生減少,使腸腔內(nèi)pH值降低,低pH值不利于SCFA菌株生長,而使乳酸大量產(chǎn)生,從而通過直接途徑損傷結(jié)腸。Roediger等認(rèn)為,結(jié)腸上皮細(xì)胞屏障靠SCFA,主要是n-丁酸維持。n-丁酸主要來自厭氧菌的酵解,導(dǎo)致n-丁酸氧化下降的因素可能為綜合因素,包括氮衍生物和硫化物。Clausen等從代謝動力學(xué)的角度闡述了丁酸為結(jié)腸黏膜上皮的最佳能量來源。若存在細(xì)胞內(nèi)丁酸異常轉(zhuǎn)運等,即使丁酸吸收無異常,也會發(fā)生SCFA代謝障礙?？傊?SCFA與UC發(fā)病機(jī)制的關(guān)系主要涉及酶的異常、硫化物和乳酸對SCFA的影響以及代謝動力學(xué)等因素。四、uc與大腸桿菌的相關(guān)性盡管迄今尚未分離出一種與UC發(fā)病相關(guān)的感染因子,但多數(shù)學(xué)者還是認(rèn)為感染在UC發(fā)病中起某種作用。(1)細(xì)菌感染:主要集中于對大腸桿菌的研究。日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)UC發(fā)作期的糞便與健康者相比,大腸桿菌呈有意義的增加;與健康人群不同,UC患者腸道中的大腸桿菌能產(chǎn)生較多的溶血毒素和壞死毒素,可能為UC的發(fā)病機(jī)制之一。(2)病毒感染:據(jù)報道,部分UC患者血中檢出了巨細(xì)胞病毒、輪狀病毒和衣原體抗體,但要確定其與UC病因的關(guān)系,尚有很多問題有待解決。五、兄弟姐姐同患uc歐美文獻(xiàn)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)UC患者10%~20%的直系血緣親屬可發(fā)病,提示本病可能與遺傳因素有關(guān)。早在1934年,Spriggs就報道了同一家族中兄弟兩人和他們的妹妹同患UC。Yang等對186例炎癥性腸病患者的研究發(fā)現(xiàn),UC患者中有陽性家族史者占19.8%,其家庭成員的發(fā)病情況分別為后代8.9%、姐妹8.8%、父母3.5%。劉桂敏等對300例UC患者的研究發(fā)現(xiàn),兩戶家庭中分別有母子2人和同胞姐妹3人同患UC。提示UC頗具遺傳傾向。六、uc與病理生理發(fā)展臨床上可見UC可因緊張、勞累而誘發(fā),患者常有精神抑郁和焦慮的表現(xiàn)。有研究表明,UC患者男女均具有內(nèi)向、內(nèi)省、離群、保守、嚴(yán)謹(jǐn)、悲觀、抑郁、焦慮緊張、情緒不穩(wěn)定、易怒、對各種刺激情緒反應(yīng)強(qiáng)烈、激動后難以平復(fù)的個性特點;同時存在人際關(guān)系敏感、抑郁悲觀失望、焦慮心神不安、敵對而爭論以及陽性癥狀痛苦水平較高等心理健康問題,上述個性和心理問題在一定程度上促發(fā)了UC并使其惡化。身心因素交織并相互影響,