分子靶向治療在淋巴瘤中的應(yīng)用

分子靶向治療在淋巴瘤中的應(yīng)用治療淋巴瘤的主要靶向藥物單克隆抗體治療

抗CD20單抗抗CD22單抗

抗CD52單抗

抗CD30單抗

放射免疫治療

I131－抗CD20抗體釔90－抗CD20抗體其他新型靶向藥物組蛋白乙?；敢种苿┑鞍酌阁w抑制劑m-TOR抑制劑地尼白介素IL-2R維甲酸類抗血管生成治療

分子靶向藥物的關(guān)鍵問(wèn)題1234特異性，僅在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)

表達(dá)穩(wěn)定均一、不產(chǎn)生分泌型抗原

參與細(xì)胞凋亡/細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)的調(diào)整結(jié)合后不會(huì)消失明顯的脫落靶抗原的選擇抗CD20單抗Rituximab：首個(gè)用于臨床爭(zhēng)論最廣泛、最深入作用機(jī)制ADCCCDC促凋亡與化療藥物協(xié)同作用淋巴瘤治療新抗體靶向藥物的不斷涌現(xiàn)推動(dòng)靶向治療時(shí)代的到來(lái)惰性淋巴瘤分子靶向新藥治療進(jìn)展

濾泡性淋巴瘤治療中存在的問(wèn)題FL自然病程8～10年，III/IV期多見(jiàn)晚期患者仍舊無(wú)法治愈復(fù)發(fā)/緩解交替對(duì)治療的緩解持續(xù)時(shí)間隨著疾病進(jìn)展而縮短可發(fā)生轉(zhuǎn)化100-80-60-40-20-0-------- 0 2 4 6 8 10 12時(shí)間(年)緩解率%1sttreatment3rd2nd4thGallagherC,etal.JClinOncol1986;4:1470–1480.

患者

(%)1987–19961976–19861960–1975

年100806040200

0 5 10 15 20 25 302023–2023利妥昔單抗改善濾泡性淋巴瘤患者的生存利妥昔單抗聯(lián)合化療治療初治/復(fù)發(fā)難治性FL

三個(gè)治療方案長(zhǎng)期隨訪結(jié)果研究方案隨訪時(shí)間中位TTFOSR-CVPvsCVP42月27月:6.6月(p0.0001)(預(yù)估3年)89%:81%(p=0.055)1R-CHOPvsCHOP18月未達(dá)到:29月(p0.0001)(預(yù)估2年)95%:90%(p=0.016)2R-MCPvsMCP37月54月：25月(PFS)(p0.0001)(3年)88%:74%(p=0.014)31.Solal-Celigny,etal.Blood2023;106:Abs.3502.HiddemannW,etal.Blood2023;106:Abs.3725-323.HiddemannW,etal.Blood2023;106:Abs.3725-321GhielminiM,etal.Blood2023;103:4416–23

2HochsterHS,etal.Blood2023;106:106a(Abstract349)

3vanOersMHJ,etal.Blood2023研究組試驗(yàn)患者誘導(dǎo)治療維持vs觀察無(wú)病生存時(shí)間SAKK35/98PhaseIII初治/復(fù)發(fā)美羅華EFS↑1223月

ECOG1496PhaseIII初治CVPPFS↑1561月EORTC20981PhaseIII復(fù)發(fā)CHOP±RPFS↑1552月利妥昔單抗維持治療FL顯示生存優(yōu)勢(shì)GhielminiM,etal.Blood2023;103:4416–23PD退出

隨機(jī)利妥昔單抗維持治療組

(375mg/m2

每2月1次，共4次)濾泡性淋巴瘤(n=202)利妥昔單抗(375mg/m2

/周x4)SD

PR

CR觀察組評(píng)估

(第12周)SAKK35/98爭(zhēng)論:利妥昔單抗誘導(dǎo)治療后

利妥昔單抗維持治療初治/復(fù)發(fā)FL方案SAKK35/98爭(zhēng)論的最新結(jié)果:利妥昔單抗誘導(dǎo)治療后利妥昔單抗維持治療初治/復(fù)發(fā)FLGhielminiM,etal.ASCO2023.Abstract85123456780.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0ProbabilityYrsSinceStartofTreatment00910中位隨訪時(shí)間:9.4年12ProlongedStandard25%inprolongedarmstillinremissionat8yrs(P=.0007)中位無(wú)大事生存時(shí)間延長(zhǎng)11月P=0.0007人源化CD20單抗Veltuzumab治療難治/復(fù)發(fā)性NHL的I/II期臨床爭(zhēng)論N=82〔FL55例，其他27例)中位從前治療療程：2含美羅華治療方案：1個(gè)方案49例，2個(gè)以上方案24例Veltuzumab耐受性良好，未見(jiàn)III-IV度毒性Veltuzumab對(duì)難治/復(fù)發(fā)FLORR44%，CR27%；對(duì)MZLORR83%，CR33%；對(duì)DLBCLPR43%Veltuzumab低劑量下也有肯定療效，值得進(jìn)一步爭(zhēng)論JClinOncol2023,27:3346-3353.苯達(dá)莫司丁-美羅華(B-R)vsCHOP-R苯達(dá)莫司汀-美羅華CHOP-美羅華濾泡性華氏巨球蛋白血癥邊緣區(qū)小淋巴細(xì)胞套細(xì)胞RStiLNHL1-2023苯達(dá)莫司汀90mg/m2d1,2+美羅華d1,每四周為一周期，最多進(jìn)展6周期.CHOP-R,每三周為一周期，最多進(jìn)展6周期.(RummeletalASH2023Abs#405)

各亞型的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)01224364860720.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.001224364860720.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.001224364860720.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.001224364860720.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0濾泡p=0,0281套細(xì)胞p=0,0146邊緣區(qū)p=0.6210華氏巨球蛋白血癥B-RB-RB-RB-RCHOP-RCHOP-RCHOP-RCHOP-Rp=0.0024(RummeletalASH2023Abs#405)抗CD22單抗VC2C2C2C2C2C2NC60%－80％的B-NHL細(xì)胞表達(dá)CD22濾泡性淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤和邊緣區(qū)B細(xì)胞性淋巴瘤高表達(dá)CD22Anti-CD22與CD22結(jié)合后快速內(nèi)在化Epratuzumab：人源性IgG1抗CD22單抗

抗CD22單抗

復(fù)發(fā)濾泡性淋巴瘤劑量組總有效率（CR＋PR）中位TTP360mg/m243％23.7月480mg/m227％彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤240mg/m233％8.1月360mg/m215％480mg/m220％EpratuzumabI/II期臨床試驗(yàn)結(jié)果抗CD52單抗CD52表達(dá)于不同分化階段的淋巴細(xì)胞，以及單核、巨噬和嗜酸性粒細(xì)胞表達(dá)CD52水平：T-PLL＞B-CLL＞正常B細(xì)胞Alemtuzumab(Campath-1H，阿侖單抗)為人源性IgG1型單抗抗CD52單抗抗瘤作用機(jī)制：ADCC及CDC作用FDA已批準(zhǔn)Alemtuzumab作為氟達(dá)拉濱耐藥的CLL的一線治療，可單獨(dú)使用Alemtuzumab單獨(dú)用于CLL療效優(yōu)于瘤可寧等化療藥德國(guó)CLL2H爭(zhēng)論德國(guó)慢性淋巴細(xì)胞性白血病爭(zhēng)論組多中心前瞻性II期臨床爭(zhēng)論靜脈用抗CD52單抗Alemtuzumab(Campath)對(duì)氟達(dá)拉濱耐藥CLL患者ORR33%，中位OS16m；但注射相關(guān)副作用明顯Alemtuzumab皮下注射可降低注射相關(guān)副作用，且藥動(dòng)學(xué)顯示皮下注射血藥濃度與靜脈注射相當(dāng)氟達(dá)拉濱對(duì)17p-和TP53突變CLL患者療效不佳109例患者入組，103例承受Alemtuzumab治療，第一階段〔46例〕劑量爬升，其次階段〔57例〕修訂劑量JClinOncol2023,27:3994-4001ORR34%,CR4%,PR30%,SD38%,PD24%中位隨訪時(shí)間37.9個(gè)月，中位OS19.1個(gè)月，PFS7.7個(gè)月，TTTF5.6個(gè)月35例有效患者的中位緩解時(shí)間是13.7個(gè)月Alemtuzumab皮下注射與靜脈注射等效且安全與化療不同的是，Alemtuzumab可抑制VH突變狀態(tài)、TP53突變、17p-和11q-對(duì)CLL患者預(yù)后的不良影響JClinOncol2023,27:3994-4001放射免疫治療用于淋巴瘤I131-抗CD20抗體〔Bexxar〕用于治療低度惡性淋巴瘤，ORR97％，CR63％〔48/68〕，3年P(guān)FS68％，血液學(xué)毒性輕Y90-抗CD20抗體〔Zevalin〕對(duì)侵襲性NHLORR67％，對(duì)低度惡性NHLORR82％。亦試用低度惡性淋巴瘤的維持治療以及在自體造血干細(xì)胞移植中代替TBI.與美羅華比較，主要不良反響為4度血小板削減〔10％〕和中性粒細(xì)胞削減〔28％〕。放射免疫治療用于淋巴瘤蛋白酶體抑制劑蛋白酶體在細(xì)胞周期調(diào)控中起重要作用，因而成為抗腫瘤治療的靶點(diǎn)之一Bortezomib(Velcade)是已上市的第一個(gè)蛋白酶體抑制劑臨床前爭(zhēng)論顯示Velcade抑制多種B細(xì)胞性惡性腫瘤〔如多發(fā)性骨髓瘤、布滿大B細(xì)胞性NHL、套細(xì)胞性NHL、HD等〕的蛋白酶體活性，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療和放療的敏感性VERTICAL爭(zhēng)論：VBR治療復(fù)發(fā)/難治性FL背景：苯達(dá)莫司汀的劑量遞增：50、70、90mg/m2/d；MTD未到達(dá)推舉與VR聯(lián)合的苯達(dá)莫司汀劑量為90mg/m2主要終點(diǎn)：評(píng)價(jià)硼替佐米、苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗〔VBR〕治療復(fù)發(fā)或難治性FL的CR率次要終點(diǎn)：ORR(CR+局部緩解[PR])、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)、以及緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)評(píng)價(jià)VBR的安全性和耐受性Fowleretal.ASH2023;Abs933–datafromoralpresentation爭(zhēng)論者評(píng)價(jià)的VBR最正確療效最佳療效末次既往治療(N=63)VBR

(N=59)ORR,n(%)37(59)51(86)CR20(32)31(53)PR17(27)20(34)SD,n(%)18(29)5(8)PD,n(%)7(11)3(5)與末次既往治療相比較，VBR提高了緩解率以及緩解程度中位隨診時(shí)間為177天；11例(17%)患者仍在治療中Fowleretal.ASH2023;Abs933–datafromoralpresentation不良大事n,(%)N=63所有AE63(100)

3級(jí)AE44(70)藥物相關(guān)性AE63(100)

3級(jí)38(60)嚴(yán)重AE20(32)造成停藥的AE12(19)治療期間死亡1例(2%)8(13%)例患者由于疾病進(jìn)展而退出爭(zhēng)論VBR對(duì)于包括既往屢次治療過(guò)的患者〔46%≥3種既往治療〕以及高?；颊叩幕颊呤怯行У牡枇粢饣颊吣褪苄缘膯?wèn)題Fowleretal.ASH2023;Abs933–datafromoralpresentation硼替佐米聯(lián)合CVP-R治療初治FL患者方案：III/IVFL患者承受最多8個(gè)療程的硼替佐米、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿〔最大2mg〕、潑尼松和利妥昔單抗在醫(yī)生慎重的推斷過(guò)最終療效之后，容許進(jìn)展利妥昔單抗維持治療終點(diǎn)：CR/CRu3-4級(jí)神經(jīng)毒性的發(fā)生率結(jié)果：入選了95例患者，中位年齡56.6歲CVP-R的耐受性好：無(wú)1例患者消失4級(jí)神經(jīng)毒性，只有6例患者消失3級(jí)神經(jīng)毒性5例患者消失3-4級(jí)貧血；3例患者消失3-4級(jí)血小板削減Sehnetal.ASH2023;Abs407中期分析：CVP-R的療效結(jié)論：CVP-R中參加硼替佐米是可行的，耐受性好和毒性小目前正在打算進(jìn)展硼替佐米聯(lián)合CVP-R的III期爭(zhēng)論結(jié)果HRCR/Cru47%95%CI36.4%-58.5%PR37%—ORR84.6%76.6%-96.6%SD5/78—PD7/78—Sehnetal.ASH2023;Abs40778/95例患者可以評(píng)價(jià)治療療效，58.6%患者承受了利妥昔單抗的維持治療布滿大B細(xì)胞淋巴瘤分子靶向治療進(jìn)展布滿大B細(xì)胞淋巴瘤治療中存在問(wèn)題Fisheretal.NEnglJMed.1993;328:1002.年患者死亡3年生存猜測(cè)CHOP-212268854%m-BACOD2239352％ProMACE-CytaBOM2339750%MACOP-B2189350%1008060402000123456CHOPm-BACODProMACE-CytaBOMMACOP-B生存率

(%)利妥昔單抗聯(lián)合化療改善DLBCL患者生存

R-CHOPCHOPP值GELA研究

n=399CR76%63%0.00057年OS53%36%0.0004aaIPI2-37年OS42%28%0.02MInT研究n=824CR81%67%0.033年OS93%84%0.00013年EFS79%59%＜0.0001CoiffierB,etal.JCO,2023,25(18S):8009PfreundschuhM,etal.LancetOncol,2023,7:379-91利妥昔單抗聯(lián)合化療一線治療DLBCL優(yōu)于單用化療GELALNH-98.5爭(zhēng)論的7年隨訪結(jié)果利妥昔單抗聯(lián)合化療一線治療DLBCL優(yōu)于單用化療抗CD30單抗CD30在霍奇金淋巴瘤的RS細(xì)胞和間變大細(xì)胞淋巴瘤高度表達(dá)，是治療上述淋巴瘤的抱負(fù)靶點(diǎn)嵌合性CD30單抗SGN-30及人源化CD30單抗MDX-60治療耐藥性HD、ALCL和其他CD30+淋巴瘤的I/II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)展中VEGF抗體貝伐單抗

Bevacizumab聯(lián)合R-CHOP方案治療初治DLBCL的Ⅱ期臨床爭(zhēng)論：N=13，CR38％，ORR85％，1年P(guān)FS77％血清VEGF上升主要見(jiàn)于年輕及伴大包塊患者Bevacizumab和Rituximab的血藥濃度不受聯(lián)合治療的影響，聯(lián)合治療的毒性反響可耐受前瞻性Ⅲ期RCTMAIN爭(zhēng)論結(jié)果令人期盼LeukLymphoma,2023,47:998-1005多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)方案提示美羅華聯(lián)合CHOP、CHOP-14、CHOEP或ACVBP均優(yōu)于CHOP方案DA-EPOCH-R方案正在NIH進(jìn)展隨機(jī)臨床試驗(yàn)R-CHOP21和R-CHOP14等效因50%NF-KB調(diào)整子的突變，活化B細(xì)胞型的-DLBCL類型加上硼替佐米可能有效

[K.Dunleavy,Blood113:6069-76;2023]布滿大B細(xì)胞淋巴瘤:什么才是最正確化療方案?CHOP不再是標(biāo)準(zhǔn)治療方案套細(xì)胞淋巴瘤〔MCLMostChallengingLymphoma〕分子靶向治療進(jìn)展套細(xì)胞淋巴瘤治療現(xiàn)狀兼有侵襲性和惰性淋巴瘤的缺點(diǎn)目前仍舊無(wú)法治愈，中位生存時(shí)間3年，5年P(guān)FS11%，5年OS27%缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療方案,前沿爭(zhēng)論提示猛烈化療有可能延長(zhǎng)生存〔ASCT、HyperCVAD〕復(fù)發(fā)/難治性MCL仍需要新的藥物來(lái)提高療效、改善生存DFSP=0.31osP=0.93LenzG,etal.JClinOncol,2023,23:1984-1992R-CHOP未明顯提高M(jìn)CL的總生存

PINNACLE:爭(zhēng)論設(shè)計(jì)II期前瞻、開(kāi)放、單組臨床試驗(yàn)美國(guó)、英國(guó)、德國(guó)35個(gè)中心硼替佐米

1.3mg/m2ivday1,4,8,11/21復(fù)發(fā)難治MCLCRorCru最初評(píng)估后，連續(xù)治療4個(gè)療程PRorSD連續(xù)治療最長(zhǎng)17個(gè)療程PD停頓本方案治療評(píng)

估Goyetal.JCO2023;24:24:4867-4874PINNACLE結(jié)論P(yáng)INNACLE證明白硼替佐米對(duì)復(fù)發(fā)/難治性MCL的有效性起效快緩解時(shí)間長(zhǎng)〔CR/CRu:13.5月〕亞組分析：對(duì)難治MCL和既往2次化療無(wú)效的患者也有活性毒性：可猜測(cè)、可掌握，與MM近似Goyetal.JCO2023;24:24:4867-48742023年12月8日FDA硼替佐米二線治療MCL2023年1月9日SFDA硼替佐米二線治療MCLN=16,中位年齡67(48to75)歲之前治療中位數(shù)為3(1-6)Bortezomib+Rituximab+Dexamethason(BORID)治療復(fù)發(fā)難治套細(xì)胞淋巴瘤患者Drachet,al.,ASH2023(Abstract2578)ORR=69%(11例/16例);CR=38%(6例,其中5例PET陰性);PR5例緩解程度與無(wú)進(jìn)展生存(PFS)相關(guān)：

CR患者有更長(zhǎng)的PFS結(jié)果結(jié)論Drachet,al.,ASH2023(Abstract2578)BORID方案對(duì)復(fù)發(fā)難治套細(xì)胞淋巴瘤有較好療效副作用可以預(yù)見(jiàn)處理獲得CR是使疾病得到長(zhǎng)久掌握的重要因素需要進(jìn)一步評(píng)價(jià)該方案Bortezomib+Rituximab+Dexamethasone(BORID方案)治療復(fù)發(fā)難治套細(xì)胞淋巴瘤Bortezomib+ModifiedR-hyperCVAD治療初治MCLWisconsinOncologyNetwork背景/理論依據(jù)強(qiáng)化聯(lián)合化療方案R-hyperCVAD/R-MA緩解率較高,但是毒性顯著，不推舉給老年患者；一半以上新診斷患者不能承受高強(qiáng)度化療ModifiedR-hyperCVAD誘導(dǎo)后Rituximab維持：CR64%，mPFS37mo目的在ModifiedR-hyperCVAD誘導(dǎo)方案中參加Bortezomib會(huì)提高CR率嗎？評(píng)價(jià)VcRCVAD方案的安全性和有效性Kahlet,al.,ASH2023(Abstract265)結(jié)果30例患者可評(píng)價(jià)：90%ORR及77%CR;18-m隨訪:18-mPFS及OS分別是73%和97%3級(jí)四周神經(jīng)病變:第一組5/7,其次組3/7，第三組1/16VcR-CVAD方案總緩解率和完全緩解率高與之前的R-CVAD爭(zhēng)論方案相比，參加Bortezomib提高了完全緩解率是否提高的完全緩解率能延長(zhǎng)PFS及OS需要更長(zhǎng)期的隨訪

結(jié)論Kahlet,al.,ASH2023(Abstract265)Bortezomib+ModifiedR-hyperCVAD治療初治MCLWisconsinOncologyNetworkBortezomib+R-AD+Chlorambucil

(RiPAD+C方案)治療初治老年MCL老年的套細(xì)胞淋巴瘤患者不能從高強(qiáng)度化療(如R-hyperCVAD/R-MA)中獲益;之前的爭(zhēng)論方案VAD+Chlorambucil±Rituximab在一線套細(xì)胞淋巴瘤患者中有較好的療效/毒性比(efficacy/toxicityratio)在此方案中用Bortezomib代替Vincristine能提高療效嗎?背景/理論依據(jù)目的Gressinet,al.,ASH2023(Abstract1575)結(jié)果中位年齡71(66-80歲);14例患者可評(píng)價(jià)僅4個(gè)療程后，77%ORR(3例CRPET陰性,7例PR包括3例PET陰性)RiPAD+C方案有療效較好的療效/毒性比RiPAD+C是老年套細(xì)胞淋巴瘤患者的一個(gè)有前景的可供